慢性血栓栓塞性肺动脉高压诊疗指南(2025年版)

慢性血栓栓塞性肺动脉高压诊疗指南(2025年版)慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronicthromboembolicpulmonaryhypertension,CTEPH）是由未完全溶解的血栓机化、纤维化，导致肺血管床进行性狭窄或闭塞，最终引发肺动脉高压（pulmonaryhypertension,PH）及右心功能衰竭的慢性疾病。其核心特征为肺循环血流动力学异常（平均肺动脉压mPAP≥25mmHg，肺小动脉楔压PAWP≤15mmHg，肺血管阻力PVR≥3Wood单位），且存在可识别的血栓栓塞性病变证据。随着对疾病认知的深入及诊疗技术的进步，2025年版指南在流行病学特征、病理机制、诊断流程及多模态治疗策略上进行了关键更新，旨在优化早期识别、精准干预及长期管理。一、流行病学与高危人群特征CTEPH的全球发病率约为0.1%-9.1%，但实际临床检出率可能因漏诊而被低估。约30%-50%的患者无明确急性肺栓塞（acutepulmonaryembolism,APE）病史，可能与亚临床肺栓塞或血栓缓慢机化相关。高危人群主要包括：①APE后未规范抗凝或抗凝失败患者（约20%的CTEPH由未充分治疗的APE进展而来）；②反复发生静脉血栓栓塞（venousthromboembolism,VTE）者；③存在易栓因素（如抗磷脂抗体综合征、遗传性凝血因子异常）或慢性炎症状态（如系统性红斑狼疮）的患者；④APE后持续存在呼吸困难（>3个月）或运动耐量下降者（约50%的CTEPH患者以渐进性呼吸困难为首发症状）。需特别关注APE后6个月内仍有活动后气促、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）持续升高（>300pg/mL）或超声心动图提示右心负荷持续异常（右心室收缩压>40mmHg）的患者，此类人群CTEPH风险显著增加。二、病理生理机制与疾病进展CTEPH的病理进程可分为三个阶段：①血栓机化期（急性肺栓塞后1-3个月）：未溶解的血栓内中性粒细胞、巨噬细胞浸润，释放转化生长因子-β（TGF-β）、血小板衍生生长因子（PDGF）等促纤维化因子，激活成纤维细胞和肌成纤维细胞，形成富含胶原的机化血栓；②血管重构期（3-12个月）：机化血栓向血管壁延伸，导致血管内膜增厚、中膜平滑肌增生，同时远端小肺动脉（直径<500μm）出现丛状病变和纤维素样坏死，类似特发性肺动脉高压（IPAH）的病理改变；③右心衰竭期（>12个月）：肺血管床进行性减少（>50%）导致PVR持续升高，右心室后负荷增加，最终出现右心室扩大、收缩功能下降及体循环淤血。近年研究发现，炎症微环境（如IL-6、TNF-α升高）和内皮功能紊乱（一氧化氮/内皮素-1失衡）在疾病进展中起关键作用，为靶向治疗提供了新靶点。三、规范化诊断流程CTEPH的诊断需遵循“筛查-确认-分型”三步法，强调多模态影像学与血流动力学评估的结合。（一）临床筛查：识别潜在患者对高危人群需常规进行症状评估（采用WHO功能分级，Ⅱ级及以上提示病情活动）、6分钟步行试验（6MWD<350m提示预后不良）及生物标志物检测（NT-proBNP>500pg/mL或肌钙蛋白I升高提示右心损伤）。D-二聚体持续升高（>500ng/mL）虽无特异性，但结合临床症状可作为提示慢性血栓活动的线索。（二）影像学确认：定位血栓病变1.肺通气/血流灌注显像（V/Q扫描）：作为CTEPH的一线筛查工具，其诊断灵敏度>90%，特异性>95%。典型表现为一个或多个肺段/亚段血流灌注缺损（≥2个肺段或≥4个亚段）而通气正常（“不匹配”缺损）。需注意，COPD或间质性肺疾病可能导致“匹配”缺损，需结合其他检查鉴别。2.CT肺动脉造影（CCTPA）：用于明确血栓的解剖位置及血管重构程度。多排螺旋CT（128排及以上）结合三维重建可清晰显示主肺动脉、叶/段动脉内的机化血栓（表现为偏心性充盈缺损、血管狭窄或闭塞），并评估远端小血管受累情况（如马赛克灌注征）。3.磁共振肺动脉成像（MRPA）：适用于对比剂过敏或肾功能不全患者，可评估血流动力学参数（如肺动脉血流速度）及右心功能，但空间分辨率低于CCTPA，不推荐作为首选。（三）血流动力学与病理分型右心导管检查（RHC）是确诊CTEPH的金标准，需同步测量：①mPAP≥25mmHg；②PAWP≤15mmHg；③PVR≥3WU（计算公式：PVR=(mPAP-PAWP)/心输出量CO，单位WU）。同时，需通过选择性肺动脉造影（SPA）明确血栓病变的可手术性：近端型：血栓位于主肺动脉、叶动脉或段动脉开口（直径≥2mm），占CTEPH的60%-70%，是肺动脉内膜剥脱术（pulmonaryendarterectomy,PEA）的最佳适应症；远端型：血栓位于亚段及以下动脉（直径<2mm），约30%患者为此类型，PEA难以完全清除，需考虑球囊肺血管成形术（balloonpulmonaryangioplasty,BPA）或药物治疗；混合型：同时存在近端和远端病变，需多学科团队（MDT）综合评估。四、多模态治疗策略CTEPH的治疗目标是降低PVR、改善右心功能、提高生活质量并延长生存期。治疗选择需基于病变类型、手术可行性及患者整体状态，强调MDT（包括胸外科、呼吸科、心血管科、影像科）协作决策。（一）手术治疗：肺动脉内膜剥脱术（PEA）PEA是近端型CTEPH的首选治疗，早期手术（确诊后6个月内）可显著改善预后（术后5年生存率>80%）。适应症：①mPAP≥30mmHg或PVR≥4WU；②血栓位于主/叶/段动脉（SPA可清晰显示）；③心功能WHOⅡ级及以上；④无严重合并症（如终末期肾病、恶性肿瘤）。手术要点：采用深低温停循环技术，经肺动脉切口逐层剥离机化血栓（从内膜与中膜间隙分离），需彻底清除所有可见血栓，避免残留。术后需监测右心功能（目标：中心静脉压<12mmHg，CO≥2.5L/min·m²），并预防肺再灌注损伤（表现为术后低氧血症、肺泡出血，可通过限制液体入量、短期使用激素治疗）。（二）介入治疗：球囊肺血管成形术（BPA）BPA是远端型或PEA术后残余PH患者的核心治疗手段，通过逐步扩张狭窄/闭塞的肺小动脉，改善血流灌注。适应症：①远端型CTEPH（亚段及以下病变）；②PEA禁忌或术后mPAP仍>30mmHg；③药物治疗反应不佳（6MWD<350m或NT-proBNP持续升高）。操作规范：采用分阶段、分叶治疗（每次处理1-2个肺叶），球囊直径从2.0mm起始（根据血管直径调整，避免破裂），扩张压力≤8atm，直至残余狭窄<30%。术中需监测肺动脉压力（目标：单次操作后mPAP下降≥5mmHg），术后常规抗凝（华法林INR2.0-3.0）及抗血小板治疗（阿司匹林100mg/d）。（三）药物治疗：靶向干预与支持治疗药物治疗适用于无法手术/介入或术后残余PH的患者，需结合血流动力学参数调整方案。1.特异性肺动脉高压靶向药物：鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂：利奥西呱（Riociguat）是唯一被指南推荐的CTEPH靶向药物，可通过激活sGC增加环磷酸鸟苷（cGMP）水平，扩张肺血管并抑制重构。起始剂量1mgtid，根据血压（收缩压≥90mmHg）和耐受性逐步滴定至2.5mgtid。治疗3个月后评估疗效（6MWD增加≥30m或mPAP下降≥10%），无效者需联合其他药物。内皮素受体拮抗剂（ERA）：马昔腾坦（Macitentan）可阻断内皮素-1的缩血管及促增殖作用，适用于合并右心衰竭的患者（起始剂量10mgqd）。需监测肝功能（每月1次），转氨酶升高>3倍正常上限时停药。联合治疗：利奥西呱+马昔腾坦的联合方案在2024年INCREASE研究中显示，可使6MWD较单药组增加54m（P<0.01），但需警惕低血压风险（收缩压<90mmHg时需调整剂量）。2.支持治疗：抗凝治疗：所有CTEPH患者需终身抗凝（除非有禁忌），首选华法林（INR2.0-3.0）或新型口服抗凝药（如利伐沙班20mgqd）。需定期评估出血风险（HAS-BLED评分≥3分时需谨慎）。右心衰竭管理：利尿剂（呋塞米20-40mgqd起始，根据尿量调整）用于控制体循环淤血；地高辛（0.125mgqd）适用于合并房颤或射血分数降低的患者；氧疗（维持SpO₂≥92%）可缓解低氧诱导的肺血管收缩。五、长期管理与预后评估CTEPH患者需每3-6个月进行随访，评估内容包括：临床状态：WHO功能分级、6MWD（目标≥400m）、NYHA心功能分级（目标Ⅰ-Ⅱ级）；生物标志物：NT-proBNP（目标<300pg/mL）、肌钙蛋白（持续正常）；影像学：超声心动图（评估右心室大小[右心室舒张末面积<35cm²]、三尖瓣反流速度[<3.4m/s]）；血流动力学：每12-24个月复查RHC（目标：mPAP<30mmHg，PVR<3WU）。预后不良的危险因素包括：年龄>65岁、WHO功能分级Ⅲ-Ⅳ级、6MWD<300m、NT-proBNP>1000pg/mL、右心室射血分数<35%。早期诊断（症状出现至确诊时间<1年）、接受PEA或BPA治疗及规范药物管理可显著改善预后，5年生存率从不足50%提升至70%以上。六、特殊人群管理要点老年患者：需权衡手术风险（年龄>75岁者PEA死亡率增加2-3倍），优先考虑BPA或药物治疗；妊娠女性：CTEPH患者妊娠风险极高（死亡率>30%），需严格避孕；已妊娠者需MDT全程管理，避免使用ERA（致畸风险），优先选择利奥西呱（妊娠分