脓毒症和感染性休克的管理总结2026

脓毒症和感染性休克的管理总结2026脓毒症是一种危及生命的综合征，快速诊断和治疗至关重要。应尽快使用抗菌药物，因为延迟服用会增加死亡率。复苏目标包括平均动脉压≥65mmHg、精神状态、毛细血管再充盈时间、乳酸和尿量。静脉液体复苏在那些对输液有反应的人中起着不可或缺的作用。平衡晶体液和生理盐水都是复苏的合理选择。对于那些对输液没有反应的人，应尽早开始使用升压药。去甲肾上腺素是推荐的一线升压药，如果低血压持续存在，应考虑加压素，然后是肾上腺素。通过外周20号或更大的静脉注射导管给药是安全有效的。对于难治性感染性休克患者，应考虑使用氢化可的松和氟氢松等类固醇。结论：了解脓毒症和感染性休克文献的最新进展可以帮助急诊临床医生改善对这些患者的治疗。1、引言脓毒症是一种临床综合征，其特征是宿主对感染的反应失调，这可能导致多器官功能障碍和死亡。2017年，全球有超过4900万例脓毒症病例和1100万例与脓毒症相关的死亡，而在美国，每年有170多万例脓毒症病例，25万人死亡。脓毒症占所有急诊科就诊人数的1.1%，并且随着时间的推移一直在增加。死亡率在10%至52%之间，年龄较大、免疫抑制（如癌症、肾或肝功能衰竭、脾功能不全、自身免疫性疾病）、糖尿病、肥胖和既往住院与更高的发病率和死亡率相关。本叙述性综述旨在为急诊临床医生提供脓毒症和感染性休克管理的循证更新，是关于这些疾病的综述系列的第二部分。脓毒症和感染性休克与显著的发病率和死亡率有关，最近发表了大量关于这些情况下管理的研究。重要的是，本文并不打算对脓毒症和感染性休克进行全面综述，本综述侧重于循证更新。2、讨论2.1.应该使用哪些抗菌药物？明确的治疗基于感染部位，包括源头控制（如果可以的话）、抗菌药物的使用和复苏。2021年拯救脓毒症运动（SSC）指南建议立即对脓毒症和感染性休克患者进行治疗和复苏。重要的是，文献表明，通过诊断测试进行ED评估后，85%的肺部来源、80%的泌尿生殖来源和68%的腹腔来源的源头识别是准确的。这迫使在确定源头的同时，在ED中开始使用广谱抗生素进行治疗。脓毒症或感染性休克患者的几种感染需要紧急源头控制，最特别的是坏死性感染、腹膜炎、尿路感染伴尿路梗阻和肠缺血。这些患者的源头控制时间与结果相关。文献中源控制的具体时间范围各不相同，根据有限的小型研究，建议在6-12h内进行源控制，12h后死亡率会增加。一项针对4962名患者的队列研究发现，在6小时内进行源头控制，90天死亡率的风险调整后几率降低了29%。一般来说，建议在诊断后尽快进行源头控制。重要的是，感染影响留置血管装置有几个考虑因素。导管相关性血流感染（CRBSI）的死亡率在6%至26%之间，尽管研究表明，在确诊的CRBSI患者中拔除导管可能与生存率的提高无关。2021年SSC指南规定，如果血管装置是疑似感染源，则应在获得另一个进入部位并使患者复苏后将其移除。如果患者病情稳定且不存在真菌血症，可以对感染的隧道导管进行长期抗菌治疗，而不是拔除。抗菌治疗时间是脓毒症和感染性休克治疗不可或缺的组成部分。更快的抗生素给药时间与改善的结果相关，因为数据表明，给药每延迟一小时，死亡率就会增加1.7%至7.6%。2024年一项对29项研究的荟萃分析发现，抗生素给药每延迟一小时，住院死亡率就会增加（比值比[OR]1.041，95%置信区间[CI]1.021-1.062），另一项2024年对42项研究的荟萃分析发现，在3小时内使用抗生素可以降低脓毒症患者的死亡率（OR0.80，95%CI0.68至0.94），在6小时内也可以降低死亡率（OR0.57，95%CI0.39至0.82）。SSC的现行指南建议立即使用抗生素，最好在感染性休克或脓毒症高危患者出现后1小时内使用。然而，如果患者血流动力学稳定，给药可能会延迟3小时，以评估和诊断来源并避免不当给药。抗生素的选择也是改善患者预后的重要因素，因为文献表明，不适当的抗生素选择会降低脓毒症的生存率。头孢吡肟和哌拉西林-他唑巴坦是治疗脓毒症常用的两种广谱药物，尽管万古霉素也常用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。ACORN试验包括2511名随机分配到头孢吡肟或哌拉西林-他唑巴坦组的患者，发现14天时急性肾损伤（AKI）或死亡率相似，尽管接受头孢吡肟治疗的患者存活天数较少，没有谵妄和昏迷（11.9对12.2天；or0.79；95%CI0.65-0.95）。然而，这种差异很小，哌拉西林-他唑巴坦的剂量低于平时，存在显著的交叉，并且是开放标签的。在一项回顾性研究中，评估了7569名脓毒症、器官功能障碍、不需要进行厌氧菌治疗和感染源不明的患者，与头孢吡肟加万古霉素相比，哌拉西林-他唑巴坦和万古霉素与更高的90天死亡率（22.5%对17.5%；绝对增加5%；95%CI1.9-8.1%）、更少的2.1天无器官衰竭天数（95%CI；1.4-2.7）、更少的1.1天无呼吸机天数（95%CI；0.57-1.62）和更少的1.5天无升压药天数（95%CI；1.01-2.01）相关。最终，经验性抗生素的选择应基于可疑来源、病史（以前有过微生物感染和接受过抗生素）、合并症（如糖尿病、免疫抑制）和当地耐药情况（如有）（表1）。对于感染性休克患者，建议使用广谱覆盖，初始负荷剂量与肾功能或肝功能无关。这包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，因为与脓毒症相关的最常见微生物包括大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和肺炎克雷伯氏菌。以前，患者通常会接受来自不同抗生素类别的两种药物对革兰氏阴性菌的覆盖。然而，一些试验和荟萃分析未能证明联合治疗优于第三代头孢菌素或碳青霉烯的单一治疗，包括在革兰氏阴性菌血症的患者中。然而，如果患者因疑似革兰氏阴性菌而出现感染性休克，可以使用两种针对革兰氏阴性菌的不同类别的抗菌药物。假单胞菌感染可能性低的患者可能无法从双重覆盖中受益，可以使用β-内酰胺/β-内酶抑制剂、第三代或第四代头孢菌素或单独使用碳青霉烯治疗。如果患者是高危感染性休克患者，可以使用双重覆盖，这通常需要添加氟喹诺酮或氨基糖苷类药物。急诊和重症监护环境中另一种值得关注的微生物是MRSA，它导致重症患者2-10%的培养阳性感染。与MRSA风险相关的患者因素如表1所示，但主要包括皮肤感染、MRSA感染或定植史、1年内住院和反复使用的血管通路（如血液透析、注射药物使用）。在有记录的MRSA感染患者中，几项研究表明，在MRSA覆盖范围内延迟使用抗生素>24小时可能会增加死亡率，但其他研究没有发现差异。对未分型脓毒症或来源不明的患者进行的其他研究发现，使用覆盖MRSA的药物的广谱方案可能与死亡风险增加有关。基于这些数据，2021年SSC指南建议对感染MRSA高风险的脓毒症或感染性休克的成年人使用覆盖MRSA的经验性抗菌药物。他们建议不要对感染MRSA低风险的成年人经验性使用涵盖MRSA的抗生素。我们建议临床医生遵循他们在感染性休克中使用抗生素的机构方案，这通常是抗生素可用性和当地耐药情况的原因。如果需要厌氧覆盖，建议使用哌拉西林-他唑巴坦，但如果限制使用哌拉克林-他唑巴坦，可以联合使用头孢吡肟和甲硝唑。如果存在MRSA的风险因素或患者患有皮肤/软组织感染（蜂窝织炎、脓肿、坏死性感染），则建议覆盖MRSA。这通常包括在ED环境中患有脓毒症的患者使用万古霉素或利奈唑胺。在急诊环境中，某些患者可能需要经验性的抗真菌和抗病毒治疗。与真菌种类相关的感染性休克与不良预后有关。几项研究表明，经验性抗真菌治疗可能会降低死亡率，而其他研究则没有。一项对危重患者的荟萃分析评估了经验性抗真菌治疗与不治疗的疗效，发现短期死亡率没有差异，EMPIRICUS随机对照试验（RCT）也发现经验性抗真菌疗法与安慰剂相比没有差异。虽然死亡率没有降低，但文献表明，使用抗真菌药物可以减少真菌定植。对于有真菌感染风险的特定患者，包括近期手术、长期抗菌治疗或住院、血管内装置、移植、接受肠外营养或慢性肾功能衰竭或肝功能衰竭的患者，可能会有益处。我们建议与入院重症监护专家和传染病专家（如有）讨论抗真菌治疗，因为决策必须考虑宿主因素、合并症、既往定植/感染、既往使用抗真菌治疗、毒性以及与潜在抗真菌治疗的任何药物相互作用。2021SSC指南建议对真菌感染高危人群进行经验性抗真菌治疗，但建议对低风险人群不采用经验性治疗（表1）。棘白菌素，如卡泊芬净（每天静脉注射50-150mg[IV]），将覆盖念珠菌和曲霉菌。病毒感染很少是流行病或流行病以外脓毒症的直接原因。流感可能是脓毒症最常见的病毒原因，与细菌合并感染的风险增加有关，严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型也是如此。神经氨酸酶抑制剂（口服奥司他韦、吸入扎那米韦、静脉注射帕拉米韦）在症状发作的前48小时最有效，美国传染病学会建议对任何因流感住院的患者、任何年龄段患有严重或进展性疾病的门诊患者、≥65岁的成年人、<2岁的儿童、孕妇和产后2周内的患者以及有并发症风险的门诊患者（如慢性疾病、免疫功能低下患者）使用其中一种药物。免疫功能低下的患者，特别是中性粒细胞减少症、人类免疫缺陷病毒（HIV）和实体器官或造血干细胞移植的患者，有患其他病毒（如单纯疱疹病毒（HSV）、巨细胞病毒（CMV）、爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）和呼吸道病毒（如SARS-CoV-2、腺病毒、呼吸道合胞病毒[RSV]）严重疾病的风险。人畜共患病毒，如登革热、埃博拉病毒、基孔肯雅热、拉沙病毒、马尔堡病毒和汉坦病毒，是几种可能致命的病毒，可能会出现脓毒症的非特异性体征和症状。病史（如既往病史、用药、旅行）和体检对于考虑这些诊断至关重要。如果临床医生担心病毒是脓毒症的主要原因，可能需要对特定病毒进行抗病毒治疗（例如，对HSV进行阿昔洛韦治疗）。值得注意的是，2021年SSC指南没有对抗病毒药物提出建议。表2总结了关于源头控制和抗菌剂的考虑因素。2.2.脓毒症和感染性休克的复苏液选择是什么？静脉输液复苏是脓毒症治疗的基石。脓毒症与容量减少、血管麻痹和内皮损伤有关。液体复苏可能会增加血管内容量，改善心室前负荷和心输出量，并减少组织低灌注，但脓毒症复苏的推荐液体类型和输液量已经有了很大进展。复苏液主要有两种类型：晶体和胶体。理想的复苏液可以改善组织灌注，与血浆具有相似的渗透压，同时不会导致水肿或加重终末器官损伤。等渗晶体液是最常用的一线复苏液，包括不平衡的富氯溶液（如生理盐水[NS]）和平衡晶体（如乳酸林格氏[LR]、复方电解质液）。最常见的晶体溶液是0.9%NS，尽管LR的使用有所增加，一个大型数据集显示从2016年的15.7%增加到2023年的45.7%。0.9%NS含有154mmol/L的钠和氯化物，不含有机阴离子，导致强离子差为0。氯化物浓度比血浆高40%，当大量输液时，可能会导致高氯代谢性酸中毒。假设NS也可能与肾灌注减少、AKI、凝血病和炎症反应改变有关。平衡液体包括导致电中性的其他离子和缓冲剂，强离子差约为24mEq/L，氯化物浓度约为血浆中的浓度。使用这些液体进行复苏是指南的主要组成部分，因为2021年SSC指南建议将晶体作为一线复苏液，基于低质量的证据，他们建议使用平衡液而不是NS。多项研究评估了平衡液体和NS。SPLIT试验是一项在4个重症监护室（ICU）进行的双盲、整群随机化、双交叉试验，比较了平衡液体与NS，发现AKI或死亡率没有差异。SALT-ED试验是一项单中心、多交叉、非盲试验，评估了急诊中使用的NS和平衡晶体液，发现无住院天数没有差异，尽管平衡液组的住院死亡率、肾替代治疗（RRT）和持续性肾功能不全的次要综合结局有所降低（OR0.82；95%CI0.70-0.95）。SMART试验是一项在5个ICU中进行的实用、整群随机、多交叉、非盲试验，发现平衡液体可降低死亡率和肾功能不全的综合结局（OR0.90；95%CI0.82-0.99），最大的益处出现在脓毒症患者身上，他们降低了30天死亡率（OR0.90；95%CI0.67-0.97）和MAKE30（OR0.80；95%CI0.67-0.4）。然而，评估复方电解质液和NS的BaSICS试验发现，90天生存率没有降低，尽管一项二次事后分析发现，在脓毒症患者中，平衡的液体提高了90天的生存率（OR0.70；89%CrI0.50-0.97）。评估复方电解质液和NS的PLUS试验发现，90天时死亡率或肾脏并发症没有差异。虽然最近的一项荟萃分析表明，平衡液体在死亡率和急性肾损伤方面存在差异，但基于随机数据的亚组分析并没有显示出益处。其他液体选择包括白蛋白，一种已被评估用于脓毒症的胶体，其假设的益处是维持渗透压。2019年一项包括55项随机对照试验的荟萃分析发现，与白蛋白相比，晶体的平均动脉压（MAP）较低（平均差[MD]-3.5mmHg；p=0.03），心脏指数（MD-0.6L/min/m2）也是如此。虽然几项试验、2018年Cochrane综述和2019年荟萃分析没有发现白蛋白输注在脓毒症或感染性休克中改善了短期或长期死亡率，但2023年对8项研究的荟萃分析发现，白蛋白使感染性休克患者的90天死亡率降低了20%（OR0.81；95%CI0.67-0.98），尽管4%或5%的白蛋白没有统计学意义的降低。2023年对6项研究的另一项荟萃分析发现，20%的白蛋白降低了感染性休克患者28天的死亡率（OR0.82；95%CI0.68-0.98），但没有降低脓毒症患者的死亡率（OR0.95；95%CI0.8-1.12）。2021年SSC指南建议在接受大量晶体治疗的患者中使用白蛋白，而不是单独使用晶体液。他们的建议是基于有证据表明，使用白蛋白可以获得更高的血压、更高的充盈压力和更低的净液体平衡。根据现有证据，我们建议第一升使用平衡液或NS（表3）。如果患者在第一升后需要大量复苏，应考虑平衡液体。2.3.应该给予多少液体？复苏的第二个考虑因素是液体的输注量，通常分为开放（≥30mL/kg）性和限制（<30mL/kg）性液体输注。几项研究试图确定液体输注的量、时间和目标。液体复苏的目标是改善终末器官灌注，同时降低过度复苏和全身水肿的风险。液体超负荷与死亡风险增加、机械通气和住院时间延长以及急性肾损伤风险增加有关。2021年SSC指南建议，根据低质量的证据，在感染性休克或脓毒症诱导的低灌注的前3小时内至少静脉注射30mL/kg的晶体，尽管他们表示没有足够的证据建议在复苏的前24小时使用限制性或开放性输液策略。这是基于最初的研究，如Rivers等人发表的早期目标导向疗法（EGDT），该疗法彻底改变了脓毒症的治疗。自EGDT研究以来，脓毒症治疗发生了显著变化。2014年后发表的三项试验，包括澳大利亚脓毒症复苏评估（ARISE）、早期感染性休克的方案化治疗（ProCESS）和脓毒症方案化管理（ProMISe）试验，发现与标准治疗相比，EGDT治疗并没有提高死亡率。然而，这些试验仍然使用了接近30mL/kg的液体复苏量。随后的试验发现，开放和限制液体复苏量的结果没有差异。CLASSIC试验将ICU中感染性休克的患者随机分为限制性液体（至少1L，以250-500mL的剂量给药）和没有液体给药上限的标准静脉注射治疗。限制性液体组的患者接受的液体量中位数为1.8升，而标准组为3.8升。90天内的死亡没有差异（42.3%对42.1%；调整后的绝对差异为0.1%；95%CI为-4.7%至4.9%；P=0.96），严重不良事件、无生命支持的存活天数以及存活和出院天数没有差异。值得注意的是，CLASSIC试验中的患者正在使用升压药。CLOVERS试验是一项多中心、非盲、优效性试验，该试验将患者纳入限制性输液策略，优先考虑血管加压剂和较低的静脉输液量，而开放性输液则优先考虑在血管加压剂之前增加静脉输液量。两组在随机化前均接受了2050mL的中位数液体治疗。与接受额外2300mL的开放组相比，限制性输液组的患者在随机分组后的前6小时内接受了额外的中位数500mL的输液。在随机化后的最初24小时内，限制性组接受了1267mL，而开放组接受了3400mL。在限制性组中，59%的人在前24小时内接受了升压药治疗，而开放组的这一比例为37%。90天全因死亡率没有差异（14%对14.9%；估计差异-0.9%；95%置信区间-4.4%-2.6%；P=0.61）。在收缩压低于90mmHg、慢性心力衰竭、终末期肾病或肺炎等脓毒症病因的亚组中没有差异。几项观察性研究表明，高容量液体复苏可能与死亡率增加有关，但这些研究可能有一些混杂因素。SSC2021指南还建议使用动态措施来指导液体复苏，而不是仅根据非常低质量的证据进行体格检查或监测静态参数。静态测量包括收缩压、心率和中心静脉压，这些单独测量在预测液体状态方面是不可靠的。动态测量包括被动抬腿或液体推注，结合每搏输出量（SV）、每搏输出量变化（SVV）、脉压变化（PPV）或超声心动图测量心输出量。已经提出了几个参数，用于在评估输液反应性时使用即时床旁超声。SV可以通过计算左心室流出道速度时间积分（LVOT-VTI）来评估。为了获得这一点，临床医生将在胸骨旁长轴视图中测量左心室流出道直径。然后，他们将脉冲多普勒波束置于心尖5腔视图中的左心室流出道中。另一种评估容量状态的方法是使用超声来评估输液的储备，如肺水肿（肺超声上≥3B线）或血管内扩张（例如，扩张的下腔静脉[IVC]或VExUS评分升高）。VexUS评分包括下腔静脉直径、肝静脉多普勒、门静脉多普勒和肾静脉多普勒的评估。一项荟萃分析发现，指导液体治疗的动态评估与死亡率降低（RR0.59；95%CI0.42-0.83）、ICU住院时间（MD-1.16天；95%CI-1.97至-0.36）和机械通气持续时间（-2.98小时；95%CI-5.08至-0.89）相关，尽管另一项荟萃研究发现容量反应性方法与标准方法在死亡率方面没有差异。根据证据，我们认为液体量应针对患者进行个体化设置，并根据他们的液体反应性进行定制。建议对有容量减少病史（如腹泻）或检查时有脱水迹象或使用动态措施对液体有反应的患者进行液体复苏。2.4.复苏的目标是什么，还有什么其他方法可以指导复苏？除了指导液体复苏的动态措施（见上一节）外，还有几个推荐的复苏目标，感染性休克患者需要不断重新评估以改善或下降。其中一个目标是MAP，它是器官灌注的重要组成部分。MAP变化可能导致在设定的生理自动调节范围内器官灌注没有变化。然而，低于一定的MAP阈值，自动调节无效，灌注降至临界水平，导致缺血和器官损伤。大多数专家建议复苏期间MAP目标至少为65mmHg。较高的MAP水平会导致严重的血管收缩，损害微循环，也会导致器官损伤，尽管对MAP的上限没有明确的共识。SEPSISPAM试验评估了776名感染性休克患者的65-70mmHg和80-85mmHg的MAP目标，发现28天死亡率或严重不良事件没有差异，尽管高目标MAP组的新发房颤发生率更高（7%对3%）。另一项随机对照试验发现，随机分配到60-65mmHg和75-80mmHg的118名血管舒张性休克患者的死亡率或心律失常没有差异。第三项随机对照试验评估了65岁以上感染性休克患者的允许性低血压（MAP60-65mmHg）与常规治疗的比较。干预组（允许性低血压）的平均MAP为66.7mmHg，而对照组为72.6mmHg。干预组的血管升压药暴露量较低，死亡率没有差异。2017年发表的一项荟萃分析发现，较高的MAP目标与感染性休克患者死亡率的提高无关（RR1.05；95%CI0.90-1.23），2022年的一项荟萃分析发现，MAP目标>70mmHg与60-70mmHg相比，全因死亡率没有差异（RR1.06；95%CI0.98-1.16），但心律失常风险更高（RR1.73；95%CI1.15-2.60）。2024年发表的一项荟萃分析对三项针对血管扩张性休克患者的试验进行了比较，比较了较低的MAP目标（65-70mmHg、60-65mmHg和60-65mmmHg）与较高的MAP目标值（80-85mmHg、75-80mmHg，每位治疗临床医生的常规治疗）。作者发现，降低MAP目标对90天全因死亡率没有统计学上的显著益处（RR0.93；95%可信区间[CrI]0.76-1.07），但使用较低MAP目标的后验获益概率为87%。根据现有数据，2021年SSC指南建议将MAP目标定为65mmHg，而不是更高的MAP目标。尽管如此，部分患者可能会从更高的目标MAP中受益。在SEPSISPAM试验中，慢性高血压患者对RRT的需求绝对减少了10.5%（需要治疗10例），MAP目标更高，在这个亚组中，房颤的风险没有更高。这种益处可能是因为这一亚组患者具有更高的自动调节范围。另一组患者中，较高的MAP目标可能有益于那些中心静脉压较高的患者（如心力衰竭）和腹内压升高以确保终末器官灌注的患者。血清乳酸是一种常用的复苏效果指标，之前曾建议在脓毒症和感染性休克的初始阶段指导复苏。显然，乳酸升高的病因多种多样，包括血液灌流和缺血、肾上腺素能刺激和细胞死亡。在感染性休克的情况下，乳酸清除率可能与预后改善有关；然而，患者再评估是必不可少的组成部分，而不是孤立的实验室标志物。2021年SSC指南建议，基于低质量证据，指导复苏以降低乳酸升高患者的血清乳酸，而不是不使用血清乳酸。如果乳酸没有改善，临床医生应该质疑是否存在其他休克原因，是否已经获得了源头控制，或者是否存在导致乳酸继发性升高的过程。评估器官灌注的另一种方法包括肢体温度、皮肤花斑和毛细血管再充盈时间（CRT）。ANDROMEDA-SHOCK试验比较了在感染性休克复苏的最初8小时内，使用CRT正常化与乳酸正常化或每2小时减少20%进行比较。到第3天，CRT组的患者器官功能障碍较少（SOFA评分5.6对6.6），28天死亡率为34.9%，而乳酸组为43.4%（风险比0.75；95%CI0.55-1.02）。基于这些数据，SSC指南建议使用CRT作为其他灌注手段的辅助手段来指导复苏。最终，我们建议将MAP定为65mmHg，尽管在患有基线高血压的特定患者组（例如，终末期肾病或患有慢性不受控制的高血压的老年患者）中可以考虑更高的目标（表5）。我们还建议在指导复苏和评估治疗反应时结合使用多种因素，包括精神状态（如果可能的话）、MAP、CRT、尿量和乳酸清除率。2.5.感染性休克时推荐使用哪些升压药？血管加压药是改善全身血管舒张和低血压患者血管舒缩张力和终末器官灌注的重要管理组成部分。常用的升压药包括去甲肾上腺素、加压素和肾上腺素。2024年发表的一项研究发现，在脓毒症患者中，去甲肾上腺素是最常用的升压药（15.9%），其次是加压素（4.2%）、苯肾上腺素（3.1%）和肾上腺素（2.8%）。重要的是，SSC建议不要使用多巴胺，因为数据表明与其他血管升压药相比，多巴胺的效果更差。荟萃分析数据表明，与多巴胺相比，去甲肾上腺素与较低的死亡率（RR0.89；95%CI0.81-0.98）和心律失常（RR0.48；95%CI0.40-0.58）相关。去甲肾上腺素是一种α-1/β-1肾上腺素能激动剂，主要导致血管收缩和MAP增加，尽管它也可以改善心肌收缩性和心输出量。2021年SSC指南建议将去甲肾上腺素作为优于其他升压药的一线药物，目标MAP为65mmHg。去甲肾上腺素通常以0.1-0.2μg/kg/min静脉注射并滴定，尽管没有明确的上限。加压素由下丘脑产生，由垂体后叶释放。它是一种内源性肽激素，与血管平滑肌上的V1受体结合，导致血管收缩。文献表明，内源性加压素水平可能在感染性休克早期升高，但在持续休克的24-48小时内降低，称为相对加压素缺乏。与其他升压药不同，加压素以0.03-0.04单位/分钟的固定剂量静脉注射。较高剂量（0.06单位/分）可能与心脏、手指和内脏缺血有关。VANISH试验比较了去甲肾上腺素和加压素，发现28天死亡率（30.9%对27.5%；RR1.13，95%CI0.85-1.51）或肾损伤（RR0.89；95%CI0.72-1.11）没有显著差异，尽管加压素与RRT风险降低有关（RR0.71；95%CI0.53-0.97）。VASST试验比较了感染性休克患者中去甲肾上腺素与去甲肾上腺素+加压素（0.01-0.03单位/分钟）的疗效。作者发现28天或90天的死亡率没有差异，但与单独使用去甲肾上腺素相比，使用加压素的去甲肾上腺素<15μg/min的患者死亡率存在差异（26.5%对35.7%，P=0.05）。对10项试验的SSC荟萃分析发现，与单独使用肾上腺素相比，加压素联合去甲肾上腺素与降低死亡率相关（RR0.91；95%CI0.83-0.99），但与RRT的需要无关（RR0.79；95%CI0.57-1.10）。一项针对脓毒症患者的网络荟萃分析未发现肾上腺素和加压素在死亡率上存在差异（RR0.94；95%CI0.47-1.88）。另一项荟萃分析发现，与单独使用去甲肾上腺素相比，加压素与去甲肾上腺素联合使用可能与较低的房颤风险有关，而一项个体患者数据荟萃分析发现与单独使用降甲肾上腺素相比联合使用可能降低心律失常的风险（风险差异[RD]-2.8%；95%CI-0.2至-5.3），但末梢缺血的风险更高（RD1.7%；95%CI0.3-3.2）。SSC指南指出，目前没有明确的阈值来确定何时开始使用去甲肾上腺素的加压素，但他们指出，当去甲肾上腺素剂量达到0.25-0.5μg/kg/min时，开始使用加压素是可行的。根据现有数据，加压素可能具有儿茶酚胺节俭作用，但死亡率没有差异。肾上腺素是一种强效的β-1肾上腺素能激动剂和中度的β-2肾上腺素能和α-1肾上腺素能兴奋剂，具有剂量依赖性作用。在低剂量下，肾上腺素主要影响β-1肾上腺素受体，增加心输出量，降低血管阻力，并产生可变的MAP效应。在较高剂量下，肾上腺素会产生更多的α-1肾上腺素能活性，增加系统血管阻力和心输出量。值得注意的是，肾上腺素具有更大的心律失常风险，并且在较高剂量下可以增加需氧乳酸的产生。一项评估去甲肾上腺素和肾上腺素在休克患者中的随机试验发现，90天死亡率或无升压药天数没有差异。一项评估去甲肾上腺素和肾上腺素在休克患者中的随机试验发现，90天死亡率或无升压药天数没有差异。尽管如此，2021年SSC指南建议对感染性休克和MAP不足的患者增加肾上腺素输注，尽管输注了去甲肾上腺素和加压素。心肌功能障碍通常与脓毒症和不良预后有关。对于持续低血压和心肌功能障碍的患者，尽管静脉输液和加压药，但可能需要正性肌力药物支持。脓毒症中最常用的正性肌力药物包括肾上腺素和多巴酚丁胺。多巴酚丁胺可改善心输出量、氧气输送、组织氧合和内脏循环。重要的是，多巴酚丁胺可能导致血管舒张和MAP降低，因此应与血管收缩剂联合使用。一项网络荟萃分析发现，与不使用正性肌力药物相比，多巴酚丁胺联合去甲肾上腺素的死亡率没有明显变化（OR0.69；95%CI0.32-1.47）。在该网络荟萃分析中，对多巴酚丁胺和肾上腺素的间接比较发现，多巴酚丁胺与肾上腺素对死亡率没有明显影响（OR1.18；95%CI0.47-3.97）。然而，与单独使用去甲肾上腺素相比，没有一项纳入的试验评估了多巴酚丁胺与去甲肾上腺素的联合应用。因此，目前缺乏高质量的证据表明多巴酚丁胺在感染性休克中优于肾上腺素。SSC指南指出，肾上腺素或多巴酚丁胺可用于感染性休克和心脏功能障碍伴低血压的情况。根据现有数据和2021年SSC指南，我们建议将去甲肾上腺素作为一线升压药（表6）。如果去甲肾上腺素的MAP不足，我们建议以每分钟0.04单位的速度静脉注射加压素。对于尽管有去甲肾上腺素和加压素但MAP不足的患者，我们建议添加肾上腺素。尽管容量状态和MAP适当，但建议对低灌注和心功能障碍患者使用肾上腺素或多巴酚丁胺等正性肌力药物。2.6.什么时候应该使用血管升压药，外周给药安全吗？快速启动升压药是治疗的重要组成部分，以确保足够的终末器官灌注。延迟达到足够的灌注和MAP与较差的结果有关，包括死亡率。以前，患者接受静脉输液，如果灌注没有改善，则使用升压药。然而，最近的文献表明，早期使用升压药可能会改善前负荷和全身灌注，部分原因是通过将血液从无张力状态转移到张力状态，以及改善终末器官灌注。去甲肾上腺素还可以通过其β肾上腺素性正性肌力作用改善心输出量。CENSER试验是一项单中心、双盲试验，将310名感染性休克患者随机分为早期去甲肾上腺素组和标准治疗组。早期去甲肾上腺素与更快的休克控制时间（93对192分钟；P<0.001）和6小时时休克控制的改善（76.1%对48.4%；P<0.001）有关。28天死亡率没有统计学上的显著差异（15.5%对21.9%；P=0.15），尽管早期去甲肾上腺素与新发心律失常（11%对20%；P=0.03）和心源性肺水肿（14.4%对27.7%；P=0.004）的发生率降低有关。然而，CLOVERS试验发现，与开放性液体策略相比，包括优先使用升压药在内的限制性液体策略与降低死亡率无关。值得注意的是，限制性液体组59%的患者和开放性治疗组37%的患者在最初24小时内接受了升压药治疗。其他对感染性休克患者的研究发现，输注非肾上腺素与更快的休克逆转时间和降低液体超负荷风险有关，而不是仅在晶体输注没有改善血流动力学的情况下才启动升压药。2020年对5项研究（包括929名感染性休克患者）的荟萃分析发现，与延迟开始相比，早期开始服用去甲肾上腺素与短期死亡率降低相关（OR0.45；95%CI0.34-0.61）。他们还发现，在早期去甲肾上腺素组中，达到目标MAP的时间缩短（MD-1.39；95%CI-1.81至-0.96），静脉输液量减少（MD-0.50L；95%CI-0.68至-0.32）。舒张压（DBP）是衡量交感神经张力和心率的指标，被认为是预测哪些患者应早期使用升压药的潜在手段。舒张压降低与血管张力降低有关，如果舒张压低于60mmHg，这可能是由于血管麻痹。舒张性休克指数（DSI）是心率除以舒张压的比值。DSI>2.2与死亡率增加有关。因此，较低的DBP和较高的DSI提示需要血管升压药治疗。由于通过外周给药有外渗和组织缺血的风险，传统上通过中心静脉通路给药。然而，文献表明，外周给药血管加压素是安全的，许多患者不需要中心静脉通路来输注血管加压素。一项评估血管加压素外周输注的系统综述发现，外渗率为3.4%（95%CI2.5-4.7%），无肢体缺血或组织坏死。另一项对9项研究（1项随机对照试验和8项观察性研究）的系统综述发现，7%的患者出现了并发症，尽管96%是轻微的（如外渗、浸润、蜂窝组织炎、血栓性静脉炎）。合并患病率为8.6%（95%CI3.1%至21%），在有输液安全指南的研究中，患病率为2.9%（95%CI1.8%至4.5%）。这项荟萃分析的作者发现，20号或更大的导管尺寸与较低的并发症发生率相关，尽管导管位置和输注长度没有。2021年一项评估外周血管升压药的荟萃分析发现，成年人的不良事件发生率（定义为外渗、肢体缺血、坏死）为1.8%（95%CI0.1-4.8%）。如果向肘前窝远端注入血管加压剂，则似乎会发生更频繁的血管外扩张，一项荟萃分析发现，85%的事件发生在肘前窝的远端。2021年SSC指南建议，当液体输注不足以实现复苏目标时，应在第一小时内开始使用升压药。这些指南还建议从外周开始使用升压药以恢复MAP，而不是等待中心静脉通路（表7）。根据现有证据，如果5-10mL/kg液体推注后MAP没有改善，或者出现血容量正常或高血容量，我们建议感染性休克患者早期使用去甲肾上腺素。文献还表明，通过外周静脉注射输注升压药可能是安全的。重要的是，必须密切监测外周静脉注射部位是否有任何并发症。我们建议纳入观察方案或安全方案，并通过20号或更大的外周线在近端静脉中以稀释的升压药浓度输注。如果发生外渗，应停止输注，但将导管留在原位。应通过原始导管抽吸药物，然后可以取出导管。酚妥拉明或特布他林也可能有所帮助。2.7.有哪些辅助疗法可供选择？几种辅助疗法已被评估用于脓毒症和感染性休克。关于皮质类固醇在脓毒症中的应用存在大量争议。在感染性休克的情况下，皮质类固醇的推荐益处是管理绝对或相对肾上腺功能不全，减少全身炎症。经医生证实的肾上腺功能不全在危重患者中总体上很少见，估计发病率低于3%。尽管如此，与危重病相关的皮质类固醇功能不全可能更为常见。这可能是由于多种机制造成的，包括皮质醇代谢和功能的改变、下丘脑-垂体轴的损伤和糖皮质激素抵抗。2021年SSC指南建议不要在感染性休克患者中常规使用皮质类固醇作为初始治疗的一部分，但他们建议在中等质量的评估基础上，对那些持续需要升压药治疗的患者使用静脉注射皮质类固醇。这些指南基于文献，表明休克逆转时间更快，可能对死亡率有益。2005年之前评估皮质类固醇治疗脓毒症的初步试验显示了相互矛盾的证据。大多数研究评估了单独使用氢化可的松治疗感染性休克，文献表明休克的缓解时间更快，但对死亡率没有益处，包括2008年的CORTICUS试验、2016年的VANISH试验和2018年的ADRENAL试验。然而，一项荟萃分析确实报告了使用皮质类固醇的无血管升压药天数增加（MD1.5天；95%CI0.8-3.11天）。相比之下，氢化可的松加氟氢松可能与降低死亡率有关。一项对17项试验的网络荟萃分析比较了氢化可的松加氟氢松与氢化可的松的疗效，发现氟氢松联合氢化可的松（RR0.85；95%CrI0.72-0.99）与单独使用氢化可的松（RR0.97；95%ClI0.87-1.07）相比，降低了全因死亡率。作者发现，与单独使用氢化可的松相比，氟氢松联合氢化可的松的全因死亡率绝对降低了3.8%（95%CrI-8.6%至+1.1%；RR0.88，95%CrI0.74-1.03）。2023年一项包含17项试验的荟萃分析发现，与安慰剂相比，氢化可的松的90天死亡率相似（RR0.93；95%CI0.82-1.04），尽管氢化可的松加氟氢松亚组分析发现，90天死亡率降低（RR0.88；95%CI0.81-0.97），但与氢化可的松相比，氢化可的松加氟氢松时死亡率降低（RR0.93；95%CI0.83-1.03）。与安慰剂相比，氢化可的松与更多的无血管升压药天数相关（MD1.24天；95%CI0.74-1.73）。氢化可的松会增加肌肉无力（RR1.73；95%CI1.49-1.99）和高钠血症（RR2.01；95%CI1.56-2.6）的风险。一项国际双盲随机对照试验评估了氢化可的松输注200mg/天与安慰剂在感染性休克中的疗效，发现接受氢化可的松治疗的患者在90天死亡率方面没有差异，但在休克逆转、无呼吸机天数、ICU住院时间和输血方面有所改善。第二项双盲随机对照试验比较了氢化可的松（每6小时静脉注射50毫克）加氟氢松与重组活化蛋白α与所有三种药物及安慰剂，发现只有氢化可的松加氟氢松与90天死亡率降低相关（RR0.88；95%CI0.78至0.99）。SSC2021指南建议，根据中等质量的证据，对感染性休克患者和持续需要血管升压药的患者施用类固醇，特别是静脉注射氢化可的松200mg/天（每6小时50mg）。根据目前的数据，氢化可的松与休克缓解时间缩短有关，氢化可的松联合氟氢松也可能降低死亡率。某些患者可能需要输血。2024年美国胸科医师学会（Chest）基于23项研究的指南指出，限制性输血更可取，因为它可以减少输血，但不会增加死亡率或并发症。2021年SSC指南建议采用限制性输血策略，而不是基于中等质量证据的开放策略，包括TRISS和TRICC试验。TRISS试验比较了1000名感染性休克患者中7g/dL和9g/dL