中国骨髓增生异常综合征诊疗指南（2025年版）

中国骨髓增生异常综合征诊疗指南（2025年版）骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性克隆性疾病，以髓系细胞发育异常、无效造血、外周血细胞减少及高风险向急性髓系白血病（AML）转化为特征。随着分子生物学、细胞遗传学及治疗手段的快速进展，结合我国患者特征与临床实践需求，本指南基于最新循证医学证据，系统阐述MDS的诊断、危险分层及个体化治疗策略。一、诊断标准与流程MDS的诊断需综合临床、形态学、细胞遗传学及分子生物学信息，遵循“多参数整合”原则。（一）形态学评估1.骨髓涂片：至少分析200个有核细胞，重点观察各系发育异常（病态造血）：红系（核出芽、多核、巨幼样变等）、粒系（颗粒减少/缺失、核分叶异常如Pelger-Huët样变）、巨核系（小巨核、单圆核/多圆核巨核）。病态造血细胞占比≥10%为诊断标准之一（红系除外5q-综合征）。2.骨髓活检：要求标本长度≥1.5cm，需行HE、网状纤维（MF）及CD34免疫组化染色。MF评分（0-3级）用于评估骨髓纤维化程度；CD34阳性细胞簇（≥5个）提示原始细胞定位异常（ALIP），为高危特征。（二）细胞遗传学检测1.常规核型分析：采用G显带技术，分析20-25个分裂相，推荐检测范围覆盖WHO定义的MDS相关异常（如-5/5q-、-7/7q-、+8、20q-、i(17q)、复杂核型等）。2.FISH检测：对常规核型失败或怀疑亚克隆异常者，需补充检测5q31、7q31、20q12、CEP7/8等位点，提高异常检出率。（三）分子生物学检测基于二代测序（NGS）的多基因panel检测（覆盖≥20个基因）为核心。推荐检测基因包括：-预后相关基因：TP53（高危）、SF3B1（低危，与环状铁粒幼细胞相关）、ASXL1（中高危）、SRSF2（高危）、RUNX1（高危）、EZH2（中高危）、NRAS/KRAS（提示进展风险）；-治疗靶点基因：IDH1/2（IDH抑制剂适用）、FLT3（罕见，需结合AML治疗策略）、BCL-2（维奈克拉协同靶点）。分子检测需注意：①变异等位基因频率（VAF）≥10%提示克隆性；②单个基因变异需结合形态学/细胞遗传学确认，避免意义未明克隆性造血（CHIP）误判。（四）诊断标准（2025版修订要点）1.外周血细胞减少：需满足至少一系减少（Hb<100g/L，PLT<100×10^9/L，ANC<1.8×10^9/L），持续≥6个月（若存在明确克隆证据可缩短至2个月）。2.原始细胞比例：骨髓原始细胞5%-19%（RAEB-1：5%-9%，RAEB-2：10%-19%），外周血原始细胞<5%（RAEB-2可至19%）。3.特殊类型纳入：-SF3B1突变相关MDS（MDS-RS）：环状铁粒幼细胞≥15%（或≥5%伴SF3B1突变），需排除其他原因（如酒精、铜缺乏）；-5q-综合征：单独5q-核型（无其他异常），伴巨核系病态造血，对来那度胺高度敏感；-儿童MDS：需排除遗传性骨髓衰竭（如范可尼贫血），以JMML（幼年型粒单核细胞白血病）及治疗相关MDS（t-MDS）为主。二、危险分层体系采用“分子增强型国际预后评分系统（IPSS-M）”为主，结合临床特征调整。IPSS-M整合5大维度：原始细胞比例、血细胞减少程度、核型异常、分子突变（TP53、SF3B1等7个核心基因）及患者年龄（≥60岁为高危因素），将患者分为5层（极低危、低危、中危、高危、极高危），5年总生存（OS）分别为12.9年、8.8年、5.3年、3.0年、1.6年。关键分层指标更新：-TP53突变（无论VAF）或复杂核型（≥3种异常）直接归为极高危；-SF3B1突变（伴环状铁粒幼细胞）下调1个风险等级；-年龄≥75岁且合并症评分（CIRS）≥6分，即使IPSS-M低危，也需谨慎选择强化治疗。三、治疗策略（基于风险分层的个体化方案）（一）低危/中危-1组（IPSS-M极低危、低危）目标：改善血细胞减少、提高生存质量、延缓向AML转化。1.支持治疗-输血管理：Hb<80g/L或有症状（乏力、心悸）时输注红细胞；PLT<20×10^9/L（或<50×10^9/L伴出血）时输注血小板。需监测铁过载（血清铁蛋白>1000μg/L启动去铁治疗，首选地拉罗司，目标<500μg/L）。-促造血治疗：-红细胞生成刺激剂（ESA）：适用于血清EPO≤500U/L、输血依赖≤2单位/月者，首选darbepoetin（达贝泊汀）150μg/周，有效率约40%-50%（SF3B1突变者更高）；-G-CSF/GM-CSF：用于中性粒细胞减少伴反复感染者（ANC<1.0×10^9/L），目标ANC≥1.5×10^9/L。2.去甲基化药物（HMA）适用于ESA无效、输血依赖或存在高危分子特征（如ASXL1突变）的低危患者。推荐阿扎胞苷（AZA）75mg/m²d1-7，每28天1周期（至少6周期评估疗效），或地西他滨（DEC）20mg/m²d1-5（每28天1周期）。HMA治疗3周期无反应（mIPSS-R标准）需调整方案。3.免疫调节治疗5q-综合征首选来那度胺（10mg/dd1-21，每28天1周期），有效率>80%（输血脱离率），需监测血小板减少（约30%出现3-4级减少）及深静脉血栓（建议预防性抗凝）。（二）中危-2/高危/极高危组（IPSS-M中危、高危、极高危）目标：延缓AML转化、延长OS，优先考虑治愈性方案（异基因造血干细胞移植，allo-HSCT）或高强度联合治疗。1.allo-HSCT-适应症：年龄≤70岁（体能状态良好者可放宽至75岁）、IPSS-M高危/极高危，或低危但存在TP53突变/复杂核型；-预处理方案：清髓性（如白消安+环磷酰胺）适用于年轻（≤55岁）、无合并症者；降低强度预处理（RIC，如氟达拉滨+马法兰）用于老年或合并症患者；-供者选择：首选HLA全相合同胞供者（MSD），次选HLA全相合无关供者（MUD），单倍体移植（HID）作为备选（需联合后环磷酰胺预防GVHD）；-移植后管理：监测微小残留病（MRD，通过流式或NGS检测克隆性突变），MRD阳性者可予DLI（供者淋巴细胞输注）或靶向药物（如维奈克拉）维持。2.HMA联合靶向治疗-HMA+维奈克拉：高危MDS（尤其TP53突变）首选方案，阿扎胞苷75mg/m²d1-7+维奈克拉100-200mg/dd1-14（逐渐递增至400mg/d），CR率可达40%-50%，中位OS18-24个月；-HMA+IDH抑制剂：IDH1/2突变患者推荐阿扎胞苷+艾伏尼布（IDH1，500mg/d）或恩西地平（IDH2，100mg/d），CR率约35%，需注意分化综合征（发生率15%-20%，予地塞米松预防）；-HMA+BCL-2抑制剂（其他）：维奈克拉耐药者可尝试新型BCL-2抑制剂（如navitoclax），但需警惕血小板减少毒性。3.挽救治疗对HMA耐药或移植后复发患者，可选择：-临床试验（如FLT3抑制剂、CD47抗体等新型靶向药）；-小剂量化疗（如阿糖胞苷20mg/m²d1-14）；-姑息治疗（以症状控制为主，改善终末期生存质量）。四、特殊人群管理（一）老年患者（≥75岁）需综合评估CIRS评分（共病指数）、ECOG体能状态（PS≥2分提示预后差）。治疗选择：-CIRS≤5分、PS0-1分：可耐受HMA联合靶向治疗（如维奈克拉低剂量200mg/d）；-CIRS≥6分、PS≥2分：以支持治疗为主（输血、去铁），避免强化治疗；-合并心血管疾病：慎用HMA（阿扎胞苷可能诱发心律失常），优先选择地西他滨。（二）儿童MDS儿童MDS占所有MDS<5%，以JMML（约50%）和t-MDS（放化疗后）为主。诊断需排除遗传性疾病（如Diamond-Blackfan贫血），治疗推荐：-JMML：存在RAS通路突变（NRAS/KRAS/PTPN11），首选allo-HSCT（诊断后6个月内移植OS50%-60%）；-t-MDS：多为高危，若原始细胞<5%可尝试HMA，≥5%直接allo-HSCT。（三）妊娠合并MDS妊娠期MDS罕见，治疗需平衡母体安全与胎儿健康：-孕早期（<12周）：建议终止妊娠（化疗致畸风险高）；-孕中晚期：以支持治疗为主（输血、血小板），避免HMA/化疗；-产后评估：若疾病进展，需及时启动标准治疗（暂停哺乳）。五、随访与监测1.治疗后前2年：每3个月复查血常规、骨髓形态（原始细胞比例）、分子突变（重点监测TP53等高危基因VAF）；每6个月评估铁蛋白（调整去铁方案）；2.稳定期（>2年）：每6个月复查上述指标，关注第二肿瘤（如AML、MDS复发）；3.移植后患者：每1-3个月监测免疫状态（CD4/CD8细胞计数）、GVHD（皮肤/肠道/肝脏）及MRD（持续阴性提示预后良好）；