肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗

-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-CompanyOne1

肿瘤免疫治疗

正常状况下，免疫系统可以识别并消除肿瘤微环境中H勺肿瘤细胞，但为了生存和

生长，肿瘤细胞可以采用不一样方略，使人体的免疫系统受到克制，不能正常H勺杀伤

肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的I各阶段得以幸存，“团肿瘤细胞H勺上述特性被

称为免疫逃逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多环节的复杂性，陈和提出了肿

瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为如下七个环节：1、肿瘤抗原释放；2、肿瘤

抗原呈递：3、启动和激活效应性T细胞：4、T细胞向肿瘤组织迁移：5、肿瘤组织T

细胞浸润；6、T细胞识别肿瘤细胞：7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均

可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。不一样肿瘤可以通过不一样环节H勺异

常克制免疫系统对肿瘤细胞口勺有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至增进肿瘤口勺发

生、发展。

肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的I抗肿瘤免

疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗措施。包括单克隆抗体类免疫检查点克制

剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子克制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗日勺

好消息不停，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体

瘤的I治疗中展示出了强大日勺抗肿瘤活性，多种肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA

(FoodandDrugAdministration,FDA)同意临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越H勺

疗效和创新性，在2023年被《科学》杂志评为年度最重要H勺科学突破

中文名

肿瘤免疫治疗

外文名

Tumorimmunotherapy

目录

1分类

2肿瘤生物标识物

分类

(一)单克隆抗体类免疫检查点(immunecheckpointinhibitor)克制

剂

LPD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1克制剂

抗程序性死亡蛋白1(programmeddeath1,PD-1)抗体是目前研究最

多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其

体现于活化B勺T细胞，B细胞及髓系细胞，具有两个配体，即程序性死亡分子

配体-1(programmeddeathligand1,PD-L1)和PD-L2OPD-L1/L2在抗

原提呈细胞都体现，PD-L1在多种组织也有体现，PD-1与PD!1的结合介导

T细胞活化的共克制信号，克制T细胞B勺杀伤功能，对人体免疫应答起到负调

整作用。华裔科学家陈列平试验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高体现，并且调

整肿瘤浸润CD8+T细胞H勺功能。因此，以PD-1/PD-L1为靶点B勺免疫调整对

抗肿瘤有重要的意义。（4）

T细胞受体抗原

PD-llIPD-L1

PD-1/PD-L1克制剂可以特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来克制其体

现，从而可以使功能受克制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，从而实现通

过自身免疫系统到达抗癌作用。

T细胞受体抗原

PD-L1

PD-L1

抑制剂

近年来，已经有多种PD-1/PD-L1单克隆抗体在肿瘤免疫治疗B勺临床研究

迅速开展。目前PD-1克制剂Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA同意

用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和头颈鳞癌等，Nivolumab

还被FDA同意可用于治疗肾癌和尿路上皮癌等。此外，PD-L1克制剂

Atezolizumab和Durvalumab等单克隆抗体也已进入多种III期临床研究中，

覆盖非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多种瘤种。

2.CTLA-4克制剂

细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxicT-lymphocyteantigen4,CTLA-

4)是体现于活化B勺T细胞表面的一种跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反应的启

动阶段,其激活可以克制T细胞免疫应答B勺启动，从而导致活化的T细胞减少

并制止记忆性T细胞H勺生成。研究发现,肿瘤细胞可以激活CTLA-4,使活化

时T细胞失去活性,从而实现了肿瘤自身的免疫逃逸（immuneescape）,此⑹

数个临床前研究发现，阻断CTLA-4后可以恢复T细胞的活性并延长记忆

性T细胞的存活时间，从而恢复身体对肿瘤细胞的免疫功能，使得肿瘤的控制

率提高，据此研发了抗CTLA-4的特异性单克隆抗体。。向

目前两种CTLA-4克制剂Ipilimumab已被FDA同意用于III期黑色素瘤

的辅助治疗和晚期黑色素瘤的治疗，阴而Ipilimumab和Tremelimumab在

肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展。初期期临床研究成果显示两

种单抗无论是单药还是联合IL-2、PD-1/PD-L1克制剂或化疗均显示安全有

效。

3.其他类型单克隆抗体

其他如增强T细胞第二信号从而增进肿瘤特异性T细胞活化和增殖的单抗

类，如肿瘤坏死因子TNF受体家族的0X40和4-1BB单抗尚在研发中。

4.免疫检查点克制剂常见不良反应及管理

由于免疫检查点克制剂治疗是通过运用机体自身的免疫系统杀伤肿

瘤，物可以解除免疫系统的克制状态，因此免疫检查点克制剂的有关不良事件

包括几乎所有的器官。如皮肤（斑丘疹、白瘢风、银屑病、莱尔综合征、药物

有关多器官迟发超敏反应）、胃肠道（小肠结肠炎、胃炎、胰腺炎、乳糜

泻八内分泌器官（甲状腺功能亢进或减低、垂体炎、肾上腺功能不全、糖尿

病）、肺（免疫性肺炎、胸膜炎、肺肉瘤）、外周和中枢神经系统（外周神经

病变、无菌性脑膜炎、格林巴利综合症、脑神经病变、脊髓炎、脑膜脑炎、肌

无力）、肝脏（免疫性肝炎）、肾脏（间质性肾炎、狼疮性肾小球肾炎）血液

系统（溶血性贫血、血小板减少症、粒细胞减少症、三系减少症）、肌肉关节

系统（关节炎、肌肉病变）、心脏（心包炎、心肌炎）、眼睛（葡萄膜炎、结

膜炎、视网膜炎、脉络膜炎、眼睑炎、眶周肌炎）等。所引起的毒性事件严重

程度也不一样样，有的症状较轻，易于管理，也有的症状严重，可以危及生

命。in-到免疫有关不良反应的整体发生率低于化疗的不良反应，耐受性良好，

治疗出现时最常见不良反应为疲乏、食欲下降、恶心、无力和皮疹等，整体严

重不良反应（3/4级不良反应）发生率7-13%,力大部分不良反应均可逆且

可管理。免疫治疗过程中应做好免疫有关不良反应B勺防止、评估、检查、治疗

和监测，及时发现治疗有关不良反应，调整用药剂量并使用皮质类固醇激素进

行对应治疗。

（1）防止高危人群：个人或者家族的自身免疫疾病史；肿瘤弥漫性浸润，如

癌性淋巴管炎，肿瘤浸润合并周围炎症；机会性感染，慢性感染等，已引起T

细胞耗竭和凋亡；某些药物如抗心律失常药、降压药、抗生素、抗痉挛药、或

抗精神病药等自身就与自身免疫疾病有关。

（2）检查：免疫毒性常伴有的症状有皮肤症状、胃肠道症状、内分泌症状。

此外，还包括神经症状、呼吸系统症状、风湿症状、肝病症状、血液学症状、

肾病症状、心血管症状以及眼科症状。免疫异常毒性在任何时间均有也许发

生。根据发病时间中位数，免疫异常毒性可以分为初期（＜2个月）和晚期

（＞2个月）毒性。初期毒性包括皮肤（5周）、胃肠（7.3周）、以及肝脏

（7.7周），而晚期毒性包括肺部（8.9周）、内分泌（10.4周）以及肾脏

（15.1周）。有时免疫异常毒性会延迟发生,有B勺甚至在接受免疫治疗1年后

才会发生。

（3）治疗：增强T细胞免疫反应带来的副作用就是潜在的正常组织发生自身免疫

性炎症。大多数状况下,使用免疫调整的药物即可以控制这些副作用。对抗这

些炎症反应，尤其是发展到严重阶段时，最佳的药物便是激素。对于激素治疗

不满意B勺患者，其他免疫调整药物也可以选择,例如抗TNF・c（抗体英利昔单

抗、麦考酚酸酯、他利莫司、环抱素等。T细胞耗竭药物如抗人胸腺细胞球蛋

白也在罕见案例中报道有效。

若发生有关免疫检查点克制剂有关B勺不良反应，请及时与医护人员联络。

（二）治疗性抗体

治疗性抗体是试验室合成设计时可以摧毁肿瘤细胞的抗体，试图通过不一

样途径来杀伤肿瘤细胞，包括抗体依赖细胞介导H勺细胞毒作用（antibody-

dependentcell-mediatedcytotoxity,ADCC)、补体依赖B勺细胞毒作用

(complement-dependentcytotoxity,CDC)和抗体直接诱导细胞凋亡。。

目前多种治疗性抗体已经获批用于肿瘤临床治疗。1997年第一种抗CD20B勺

嵌合抗体——利妥昔单抗(Rituximab,美罗华)被美国FDA同意上市，用于

治疗非霍奇金淋巴瘤。1998年第一种人源化抗Her2单抗——曲妥珠单抗

(Trastuzumab，赫赛汀)上市，用于治疗乳腺癌。2023年第一种抗表皮生

长因子B勺人源抗体——帕尼莫单抗(Panitumumab)被同意治疗结直肠癌。

以及2023年FDA同意了新一代抗体药物偶联物(antibody-drug

conjugates,ADCs)药物----Adcetris,它由抗CD30嵌合抗体布妥昔单抗

(Brentuximab)与单甲基金抑素奥利斯他汀E(AuristainE),治疗淋巴

瘤。

(三)癌症疫苗

癌症疫苗是指将肿瘤抗原以多种形式，如肿瘤细胞、肿瘤有关蛋白或多

肽、体现肿瘤抗原B勺基因等，导入患者体内，克服肿瘤引起H勺免疫克制状态，

激活患者自身的免疫系统，从而到达控制或清除肿瘤时目时的治疗措施。癌症

疫苗可分为防止性疫苗和治疗性疫苗。防止性疫苗，如宫颈癌疫苗，可以有效

防止某些致癌型HPV有关的宫颈疾病。照首个肿瘤治疗性疫苗

Sipuleucel-T疫苗(Provenge)于2023年4月29日被美国FDA同意用于

治疗前列腺癌。

(四)细胞治疗

在没有外界干预的状况下，人体内可以识别肿瘤细胞的T细胞数目非常

少，占比局限性十万分之一。细胞治疗又称为细胞过继免疫治疗(adoptiveT

celltransfer,ACT),是试图通过外界修饰，让一般T细胞成为可以识别肿瘤

细胞的T细胞，从而引起对肿瘤细胞B勺免疫作用。

过继性细胞免疫治疗根据其发展历程依次为自体淋巴因子激活的杀伤细胞

(lymphokine-activatedKiller,LAK),自体肿瘤浸润性淋巴细胞(tumorinfil・

tratinglymphocytes,TIL)X自然杀伤细胞(naturalkillercell,NK)、细胞因子

诱导的杀伤细胞(cytokine-inducedkiller,CIK)、细胞毒性T细胞(cytotoxicT

lymphocyte,CTL)以及经基因修饰改造的T细胞(CAR-T、TCR-T)。

(1)肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)是从肿瘤部位分离出的淋巴细胞，在体

外经IL-2等细胞因子扩增后产生，其表型以CD4T细胞和CD8T细胞为主，具

有一定的肿瘤特异性和MHC限制性.尽管TIL治疗黑色素瘤体现出了强大的细

胞增殖能力和杀伤作用，但在其他肿瘤中并未出现类似疗效。

(2)NK细胞免疫治疗有关抗体已经用于黑色素瘤、肺癌和肾癌的治疗。

NK细胞属于先天免疫系统，与T细胞不一样，在发挥抗肿瘤效应前，不需要

肿瘤特异性识别或者克隆扩增。NK细胞抗肿瘤效益，受细胞表面上大量受体

的控制。

(3)CIK细胞是外周血单个核细胞经抗CD3单克隆抗体，以及IL-2.

IFN-y、和IL-la等细胞因子体外诱导分化获得的NK样T细胞，呈CD3.

CD56表型，既具有非MHC限制性特点,又有T淋巴细胞抗肿瘤活。

(4)CTL细胞是机体特异性抗肿瘤免疫的重要效应细胞，其制备过程

为：分离肿瘤细胞；调变肿瘤细胞：用直接导入措施或逆转录酶介导B勺转移措

施向肿瘤细胞导入B7基因，并检测肿瘤细胞体现B7分子状况；诱导CTL:用

调变修饰后B勺肿瘤细胞与效应细胞共培养,诱导高活性的CTL汾离CTL细胞用

于临床治疗。

(5)最新的CAR-T治疗措施：免疫学家从患者自身血液搜集T细胞，搜

集之后对T细胞进行基因工程处理，从而在其表面体现可以识别特异性肿瘤抗

原的特殊受体,这种受体被称为嵌合抗原受体(chimericantigenreceptor,

CAR)，同步在受体B勺胞内段加上引起T细胞活化的信号传递区域。CAR是一

种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质(抗原)，体现

CARH勺T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而袭击肿瘤细胞。这种体现CAR时

T细胞被称为CAR-T。通过设计的CAR-T细胞可在试验室培养生长，到达数

十亿之多将扩增后H勺CAR-T细胞注入到患者体内，注入之后的T细胞也会在患

者体内增殖，并杀死具有对应特异性抗原的肿瘤细胞。的CAR-T细胞治疗已

在临床试验中显示出良好的靶向性、杀伤性和持久性,为免疫细胞治疗提供了

新B勺处理方案，展示了巨大B勺发展潜力和应用前景。目前已经在美国FDA获批

的)CAR-T细胞药物有Kymriah(Tisagenlecleucel,CTL-019),用于治疗小

朋友和年轻成人(2〜25岁)B勺急性淋巴细胞白血病(ALL)o以及Yescarta

(AxicabtageneCiloleucel,KTE-C10),用于治疗其他疗法无效或既往至少

接受过2种方案治疗后复发的特定类型的成人大B细胞淋巴瘤患者。到目前为

止这种措施仅限于小规模临床试验，这些通过设计B勺免疫细胞治疗晚期血液肿

瘤患者已产生某些明显疗效，并且正在尝试用于实体瘤。虽然这些初步成果令

人鼓舞,不过CAR-T细胞疗法尚有许多方面有待研究,如独特B勺副作用,细胞

因子释放综合症等。

(6)而TCR-T细胞疗法同CAR-T疗法同样,也是通过基因改造的手段提

高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和攻打能力，TCR-T的原理是

将患者B勺肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor-infiltratinglymphocytes,TILs)中，

可通过限制性抗原识别杀伤肿瘤的T细胞提取，运用基因克隆技术获取其T细

胞受体(Tcellreceptor,TCR)序列，再运用载体将该段基因转染至更多B勺T

细胞上，使识别该抗原的T细胞上万倍的增长。TCR-T来自于TCR,因此可识

别来源于细胞核、胞浆、胞膜B勺多种抗原。目前多种有关研究正在开展，部分

研究成果前景很好。

（五）小分子克制剂

肿瘤微环境中有许多免疫克制分子存在,通过调整这些克制分子的功能进

而改善肿瘤免疫微环境H勺免疫治疗方略也受到了重视。口即朵胺-（2,3）-双加氧酶

（Indoleamine2,3-dioxygenase,IDO）,在肿瘤中体现的IIDO介导了肿瘤

的免疫逃逸。抗原提呈细胞如巨噬细胞、树突状细胞上的IDO均可通过克制T

细胞增殖来诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受。固因此，ID。克制剂能调整肿

瘤微环境的色氨酸含量，防止肿瘤微环境中T细胞增殖受克制，成为潜在的免

疫治疗靶点。多项I/H期临床研究证明IDO克制剂可以提高PD-1/PD-L1克制

剂的疗效。

（六）免疫系统调整剂

免疫系统调整剂（Immunesystemmodulators）是最早用于肿瘤免疫治

疗H勺一种手段，一般被称为积极非特异性免疫治疗（activenonspecific

immunotherapy）,最早可追索至WilliamColey在1892年使用链球菌培养

物来治疗肉瘤。免疫系统调整剂包括随即发展的细胞因子治疗（IL-2、INF）、

合成的分子、免疫佐剂（卡介苗）及短肽（胸腺法新）。近来有学者应用疟疾

来治疗肿瘤，其实也是运用了疟原虫激活的炎症反应、非特异性免疫作用。然

而，免疫系统调整剂单药的有效率只有10%,重要用于部分实体瘤，包括转移

性肾癌、恶性黑色素瘤。未来，联合非特异性和特异性免疫治疗，或将不一样

的免疫系统调整剂联合使用是值得探索H勺方向。

肿瘤生物标识物

1.肿瘤生物标识物的定义

目前，怎样定义肿瘤生物标识物尚存在争议，美国国家癌症研究所

(NQ)将生物标识物定义为"在血液、其他体液或组织中发现的生物分子，

该分子可以作为异常过程或疾病的征兆，生物标识物还可以用于判断机体对于

治疗的应答。生物标识物或被称为分子标志物或分子标识〃。⑷我们可以认

为，肿瘤生物标识物是可以作为肿瘤征兆或判断肿瘤治疗应答的生物分子，也

就是说我们可以使用肿瘤生物标识物实现协助诊断肿瘤、确定治疗方案的选择

并预测治疗疗效。

2.肿瘤生物标识物的作用

肿瘤生物标识物的作用贯串整个肿瘤诊断过程，从肿瘤风险预测、诊断到

治疗方案选择和疗效预测都离不开它。更重要的是，肿瘤生物标识物的发现和

应用，使得靶向治疗和免疫治疗成为也许并有效改善疗效。

(1)肿瘤风险预测

目前已经发现某些可用于预测肿瘤高危B勺生物标识物，例如BRCA1/2基

因突变阳性的患者乳腺癌和卵巢癌的发病风险更高。冈

(2)肿瘤诊断

虽然肿瘤诊断日勺金原则仍然是病理检查，肿瘤生物标识物辅助诊断由于其

便捷性和无创性也已经逐渐普及开来。

(3)预后和治疗预测

伴随靶向治疗和免疫治疗措施时逐渐成熟，肿瘤生物标识物在治疗和预后

预测中展现出了相称的潜力，例如对于某些癌种而言PD-L1B勺体现越高，疗效

越好，但对某些肿瘤，PD-L1的体现不可以预测疗效，仍需探索更好的生物标

识物。(23)附尽管如此，目前已经有H勺临床证据足以证明生物标识物在疗效预测

方面的潜力，在治疗前进行有关生物标识物的检测，有助于更好的实现精确治

疗从而选择最为适合的治疗方案。

(4)预测或监视肿瘤复发

生物标识物也可用于预测或监视肿瘤复发，目前在乳腺癌领域已经有较成

熟的应用，可用于预测乳腺癌23年内的复发风险。i2sj

3.免疫治疗中常见的肿瘤生物标识物

免疫治疗中常见或潜在的生物标识物重要与如下几种机制有关：1)肿瘤抗

原，可以提醒高频突变和新抗原的生物标识物，例如肿瘤突变负荷(TMB)、

高度微卫星不稳定（MSI-H）等；2）炎性肿瘤微环境,可以提醒炎性表型为

生物标识物，例如PD-L1、炎性特性等;3）肿瘤免疫克制，即除PD-

1/CTLA-4以外可以明确肿瘤免疫逃逸B勺生物标识物，例如Tregs、MDSCs、

IDO、LAG-3等；4）宿主环境；5）肠道微生物，可以提醒宿主环境特性的生

物标识物。

（1）PD-L1

程序性死亡分子配体-1（PD-L1）是一种细胞表面蛋白，通过与活化B勺

T、B细胞表面的PD-1受体互相作用，使T细胞失活，不再袭击肿瘤细胞。临

床试验发现PD-L1B勺高肿瘤体现与肿瘤侵袭性增长有关,并且死亡风险增长

4.5倍;126）在肺非鳞癌患者中,PD-L1高体现的患者使用PD-1/PD-L1克制剂

的疗效更优。固网

（2）肿瘤突变负荷（TMB）

肿瘤突变负荷（tumormutationburden,TMB）指的是一份肿瘤标本

中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。

高TMB肿瘤细胞也许具有更多日勺新抗原，从而导致肿瘤微环境和外周的抗肿

瘤T细胞对应增多，因而可