特发性肺纤维化诊断和治疗中国指南2024

特发性肺纤维化诊断和治疗中国指南2024一、指南制定背景与目的特发性肺纤维化（IdiopathicPulmonaryFibrosis，IPF）是一种病因不明、慢性进行性、纤维化性间质性肺疾病，病变局限于肺脏，好发于中老年人群，其组织病理学和/或影像学表现为普通型间质性肺炎（UsualInterstitialPneumonia，UIP）。近年我国流行病学数据显示，IPF年发病率为（2.0～4.5）/10万，且随年龄增长发病率显著升高，65岁以上人群发病率高达18.2/10万，确诊后中位生存时间仅2～3年，较2018版指南数据相比，发病率呈逐年上升趋势，疾病负担持续加重。为进一步规范我国IPF的早期识别、精准诊断与个体化治疗，减少误诊漏诊，改善患者生存质量与预后，中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组联合中国医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病工作委员会，在2018版《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》基础上，系统检索2018年1月至2023年12月期间发表的国内外高质量临床研究、Meta分析及各国指南更新内容，结合我国临床实践特点，经过多轮专家论证与共识投票，制定本指南。本指南推荐意见的证据等级分为3级：1级为高等级证据（随机对照试验、高质量队列研究），2级为中等级证据（设计良好的观察性研究、病例对照研究），3级为低等级证据（专家共识、病例系列报告）；推荐强度分为强推荐、弱推荐两级。二、诊断（一）高危人群识别对于符合以下特征的人群需警惕IPF可能，推荐每6～12个月进行肺功能及胸部高分辨率CT（HRCT）筛查：1.年龄≥50岁，男性居多；2.长期吸烟史（吸烟指数≥20包年，或戒烟时间<10年）；3.有IPF家族史；4.长期暴露于粉尘、金属粉末、木材烟雾、畜牧养殖环境等职业/环境危险因素；5.合并胃食管反流病、2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等基础疾病；6.不明原因的活动后呼吸困难持续超过3个月，或伴慢性干咳。（二）临床表现1.症状：最常见的首发症状为活动后气短，初始仅在剧烈活动时出现，随病情进展逐渐加重，静息状态下也可出现呼吸困难；85%以上患者伴有持续性干咳，多无咳痰，合并感染时可出现咳脓痰、发热；部分患者伴随乏力、体重下降、肌肉酸痛等非特异性全身症状，晚期可出现发绀、下肢水肿等右心衰竭表现。2.体征：80%以上患者双肺基底部可闻及吸气末Velcro啰音，是IPF最具特征性的体征；50%～80%的患者可见杵状指（趾）；晚期患者可出现肺动脉高压、肺源性心脏病相关体征，如P2亢进、颈静脉怒张、肝大、双下肢水肿等。（三）辅助检查1.胸部HRCT：是IPF诊断的核心检查，诊断UIP型的敏感度达90%～95%，特异度达85%以上。UIP型的HRCT典型表现为：分布特征：病变以胸膜下、基底部为主，呈不对称分布；形态特征：网格影伴蜂窝影，伴或不伴牵拉性支气管扩张/细支气管扩张；不支持UIP型的表现：上叶为主病变、弥漫性磨玻璃影（范围超过网格影）、大量微结节、纵隔淋巴结肿大（短径>1.5cm）、胸腔积液、胸膜增厚等。本指南将HRCT表现分为3类：（1）UIP型（符合所有典型表现）；（2）可能UIP型（网格影伴牵拉性支气管扩张，以胸膜下基底部分布为主，无蜂窝影）；（3）不符合UIP型（存在上述任意一项不支持表现）。2.肺功能检查：典型表现为限制性通气功能障碍，即用力肺活量（FVC）占预计值百分比降低、第1秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）正常或升高；弥散功能显著降低，一氧化碳弥散量（DLCO）占预计值百分比<80%是IPF的早期敏感指标，部分患者HRCT尚未出现典型蜂窝影时即可出现DLCO下降；静息及活动后低氧血症，6分钟步行试验（6MWT）中血氧饱和度下降≥4%或最低值<88%提示预后不良。3.实验室检查：无特异性诊断指标，检查目的为排除其他间质性肺疾病：常规检查：血常规、肝肾功能、红细胞沉降率、C反应蛋白等，多无明显异常，合并感染时可出现炎症指标升高；自身抗体筛查：抗核抗体（ANA）、类风湿因子（RF）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗双链DNA抗体、抗ENA抗体谱等，若自身抗体滴度超过正常上限2倍以上，且合并风湿免疫相关症状（如关节痛、皮疹、口干眼干等），需考虑结缔组织病相关间质性肺疾病可能；生物标志物：血清涎液化糖链抗原-6（KL-6）、表面活性蛋白D（SP-D）对IPF诊断具有辅助价值，KL-6>500U/ml联合DLCO<80%预计值，诊断IPF的特异度达82%；连续监测KL-6水平可评估疾病进展，若6个月内KL-6升高≥30%，提示FVC下降风险增加2.6倍。4.支气管镜检查：对于HRCT表现不典型、怀疑其他疾病（如感染、肿瘤、结节病、过敏性肺炎等）的患者，推荐行支气管肺泡灌洗（BAL）及经支气管肺活检（TBLB）。BAL液细胞分类计数以中性粒细胞和/或嗜酸粒细胞升高为主，若淋巴细胞占比>15%、嗜酸粒细胞占比>10%、浆细胞升高，需优先排除过敏性肺炎、结缔组织病相关间质性肺疾病、药物性肺损伤等。5.外科肺活检：对于HRCT表现为可能UIP型或不符合UIP型、经上述检查仍无法明确诊断的患者，若无手术禁忌，推荐行胸腔镜下外科肺活检（SLB），是诊断UIP的金标准。UIP的组织病理学特征为：病变呈斑片状分布，胸膜下和肺间隔旁受累明显，正常肺组织、间质炎症、纤维化和蜂窝样改变交替存在，可见成纤维细胞灶；若出现大量肉芽肿、透明膜、机化性肺炎、显著的淋巴细胞浸润等表现，可排除IPF。以下人群不建议行外科肺活检：年龄>75岁、FVC占预计值百分比<50%、DLCO占预计值百分比<30%、合并严重肺动脉高压、存在其他外科手术禁忌证的患者。（四）诊断标准与流程IPF的诊断需符合以下所有条件：1.排除其他已知原因导致的间质性肺疾病，包括职业/环境暴露、药物毒性、结缔组织病、过敏性肺炎、结节病等；2.胸部HRCT表现为典型UIP型；或HRCT表现为可能UIP型，且外科肺活检病理符合UIP型。诊断流程如下：第一步：对存在不明原因活动后呼吸困难、干咳的患者，行胸部HRCT检查，判断是否符合UIP相关影像学表现；第二步：完善病史采集（职业暴露史、用药史、家族史、基础疾病史）、自身抗体筛查、肺功能检查，排除其他已知病因的间质性肺疾病；第三步：若HRCT为典型UIP型，且排除其他病因，可确诊IPF；若HRCT为可能UIP型，建议行多学科讨论（MDD），由呼吸科医师、放射科医师、病理科医师共同评估，仍无法明确者可行外科肺活检；若HRCT不符合UIP型，需进一步排查其他间质性肺疾病。本指南强推荐所有疑似IPF病例均进行MDD讨论，数据显示MDD可将IPF诊断准确率从70%提升至90%以上，显著降低误诊率。（五）鉴别诊断1.结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）：多伴有关节痛、皮疹、口干眼干、雷诺现象等风湿免疫症状，自身抗体阳性，肺部影像学可表现为UIP型，但多合并磨玻璃影、结节影等其他表现，部分患者肺活检可见淋巴滤泡增生、浆细胞浸润等特征。2.慢性过敏性肺炎（CHP）：有明确的过敏原接触史（如饲养鸽子、发霉干草、潮湿家居环境等），HRCT病变多以中上肺为主，可见小叶中心性微结节、马赛克灌注、空气潴留等表现，BAL液淋巴细胞占比常>30%，脱离过敏原及激素治疗有效。3.进行性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD）：除IPF外，其他间质性肺疾病（如CTD-ILD、CHP、不可分类ILD等）也可出现进行性纤维化表现在过去12个月内符合以下2项及以上即可诊断：①FVC占预计值百分比下降≥10%；②FVC占预计值百分比下降≥5%且DLCO占预计值百分比下降≥15%；③FVC占预计值百分比下降≥5%且HRCT纤维化进展。该类疾病治疗原则与IPF存在差异，需注意区分。4.药物性肺损伤：有明确的致肺纤维化药物使用史，如胺碘酮、博来霉素、甲氨蝶呤、酪氨酸激酶抑制剂等，停药后部分患者病情可缓解或停止进展。三、疾病评估与分期确诊IPF后，需对患者进行全面评估，明确疾病严重程度与进展风险，指导治疗方案选择。（一）常规评估指标1.症状评估：采用圣乔治呼吸问卷（SGRQ）、咳嗽视觉模拟评分（VAS）评估患者生活质量与症状严重程度，SGRQ评分≥25分提示生活质量显著受损。2.生理学评估：每3～6个月复查肺功能（FVC、DLCO）、6MWT，若6个月内FVC绝对下降≥10%预计值，提示1年死亡风险升高3倍；若FVC下降5%～9%预计值，也提示疾病进展，死亡风险升高2倍。3.影像学评估：每6～12个月复查胸部HRCT，采用半定量评分法评估纤维化程度，若网格影、蜂窝影范围较前增加≥10%，提示疾病进展。4.合并症评估：常规筛查肺动脉高压、肺癌、肺栓塞、胃食管反流病、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）等，IPF患者合并肺癌的发生率达10%～20%，显著高于普通人群，确诊IPF后建议每年行胸部低剂量CT筛查肺癌。（二）分期本指南结合我国临床实践，将IPF分为3期：1.早期：FVC≥80%预计值，DLCO≥50%预计值，HRCT蜂窝影范围<10%，无明显活动后气短，6MWT血氧饱和度>90%。2.中期：FVC50%～79%预计值，DLCO35%～49%预计值，HRCT蜂窝影范围10%～30%，日常活动即可出现气短，6MWT血氧饱和度88%～90%。3.晚期：FVC<50%预计值，DLCO<35%预计值，HRCT蜂窝影范围>30%，静息状态下即有呼吸困难，或合并右心衰竭、肺动脉高压。（三）进展风险分层符合以下任意2项及以上者定义为高进展风险IPF：①6个月内FVC下降≥5%预计值；②KL-6≥1000U/ml或6个月内升高≥20%；③HRCT蜂窝影范围≥20%；④合并肺动脉高压；⑤复合生理指数（CPI）≥45。高进展风险患者疾病恶化速度快，预后差，需更积极的治疗与密切监测。四、治疗（一）非药物治疗1.戒烟：吸烟是IPF发生发展的独立危险因素，可加快FVC下降速度，升高死亡风险，强推荐所有吸烟的IPF患者立即戒烟，必要时可联合尼古丁替代治疗、戒烟药物辅助戒烟。2.氧疗：对于静息状态下动脉血氧分压（PaO2）≤55mmHg或脉搏血氧饱和度（SpO2）≤88%的患者，推荐长期家庭氧疗，每日氧疗时间≥15小时，维持SpO2在90%～96%之间；对于活动后低氧的患者，推荐运动时佩戴便携式氧疗装置，避免血氧饱和度过度下降。3.肺康复：包括呼吸训练（腹式呼吸、缩唇呼吸）、耐力训练（步行、功率车）、营养支持、心理干预等，每周3～5次，每次40～60分钟，持续8～12周。循证医学证据显示，肺康复可显著提高IPF患者的6MWT距离，降低SGRQ评分，改善活动耐力与生活质量，推荐所有稳定期IPF患者均接受个体化肺康复治疗。4.疫苗接种：IPF患者呼吸道感染风险是普通人群的3倍，感染是导致IPF急性加重的首要诱因。推荐每年接种流感疫苗，每5年接种肺炎球菌疫苗，无禁忌者可接种新冠疫苗，疫苗接种不会加重IPF病情。5.姑息治疗：对于晚期IPF患者，需加强姑息治疗，包括呼吸困难管理（阿片类药物可缓解顽固性气短，起始剂量为吗啡即释片2.5～5mg每4小时口服）、咳嗽控制（右美沙芬、加巴喷丁可缓解难治性干咳）、心理支持、终末期关怀等，改善患者生存质量。（二）药物治疗1.抗纤维化药物（强推荐）（1）吡非尼酮：是一种多靶点抗纤维化药物，可抑制成纤维细胞增殖、转化生长因子-β（TGF-β）介导的纤维化过程。用法：初始剂量200mg/次，每日3次，2周内逐渐递增至每次600mg，每日3次（总剂量1800mg/d），餐后服用以减少胃肠道不良反应。常见不良反应包括胃肠道反应（恶心、腹泻）、皮疹、光敏反应、肝功能异常等，用药期间需定期监测肝功能，若谷丙转氨酶（ALT）/谷草转氨酶（AST）升高超过3倍正常值上限，需减量或停药。临床研究显示，吡非尼酮可降低IPF患者年FVC下降率50%左右，降低1年死亡率30%，对早期、中期患者均有效，高进展风险患者可获益更显著。（2）尼达尼布：是一种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR），阻断纤维化信号通路。用法：每次150mg，每日2次，间隔12小时，与食物同服。常见不良反应包括腹泻、恶心、肝酶升高、出血风险升高等，腹泻发生率约为60%，多为轻中度，可通过止泻药物、减量缓解，若无法耐受可降至100mg/次，每日2次。研究证实尼达尼布可使IPF患者年FVC下降率降低57%，同时降低急性加重风险38%，无论患者分期、是否合并肺气肿，均能显著获益。本指南强推荐所有确诊IPF且无药物禁忌的患者，无论疾病分期，均应尽早启动抗纤维化药物治疗，两种药物疗效无显著差异，需根据患者耐受性、合并疾病、经济状况选择。联合使用两种抗纤维化药物虽可进一步降低FVC下降率，但不良反应发生率显著升高，目前仅弱推荐高进展风险患者在严密监测下谨慎联合使用。2.对症治疗药物（1）止咳药物：干咳严重影响生活质量者，可使用右美沙芬、那可丁，效果不佳者可使用加巴喷丁（起始剂量300mg/晚，逐渐递增至300mg/次，每日3次）或普瑞巴林，不推荐常规使用可待因等中枢性强效镇咳药，以免抑制呼吸、导致痰液潴留。（2）抑酸治疗：IPF患者合并胃食管反流的比例达70%以上，微吸入是疾病进展的重要诱因。对于合并胃食管反流症状、或HRCT显示双下肺背侧纤维化显著的患者，推荐使用质子泵抑制剂（PPI）或H2受体拮抗剂抑酸治疗，可降低急性加重风险。（3）祛痰药物：合并咳痰黏稠者，可使用乙酰半胱氨酸、氨溴索等祛痰药物。现有证据显示大剂量N-乙酰半胱氨酸（1800mg/d）仅对部分携带TOLLIP基因位点多态性的IPF患者有益，不推荐常规单独用于IPF治疗，可与抗纤维化药物联合使用。3.不推荐使用的药物基于现有循证医学证据，本指南明确不推荐以下药物用于IPF治疗：糖皮质激素单独使用、糖皮质激素联合免疫抑制剂（如泼尼松+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸方案）、秋水仙碱、环孢素、干扰素-γ、波生坦、马西替坦、依那西普等，上述药物不仅无法改善IPF预后，反而会增加不良反应与死亡风险。（三）急性加重的治疗IPF急性加重是指30天内出现不明原因的呼吸困难加重，HRCT显示原有UIP基础上新增弥漫性磨玻璃影/实变影，排除心力衰竭、肺栓塞、感染等明确诱因，年发生率为5%～10%，住院死亡率达50%以上。治疗原则：1.支持治疗：立即给予氧疗，维持SpO2≥90%，必要时给予高流量湿化氧疗、无创机械通气，对于病情危重、有肺移植意向的患者可考虑有创机械通气，不推荐晚期无肺移植计划的患者行有创机械通气。2.激素治疗：无禁忌者可给予甲泼尼龙80～160mg/d静脉滴注，连续3～5天，根据病情逐渐减量，总疗程4～8周，需同时预防激素相关不良反应，如感染、消化道出血、血糖升高等。3.抗感染治疗：初始经验性覆盖细菌、病毒等常见病原体，根据病原学检查结果调整用药。4.维持抗纤维化治疗：急性加重期无需停用抗纤维化药物，避免停药导致病情进一步恶化。5.体外膜肺氧合（ECMO）：可作为肺移植的桥接治疗，为等待供肺的患者争取时间。（四）肺移植肺移植是目前唯一可治愈IPF的治疗手段，可显著延长患者生存时间，5年生存率达50%～60%。推荐以下患者尽早转诊至肺移植中心评估：1.FVC<80%