国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南

国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南一、指南更新背景与总则本指南基于循证医学证据、兼顾诊疗可及性、结合我国临床实践制定，2024版更新纳入2023年1月至2024年3月期间发表的Ⅰ/Ⅱ期高等级临床研究数据，重点纳入中国人群主导的临床试验结果，所有推荐等级分为Ⅰ级（1A类证据支持、可及性好、效价比优）、Ⅱ级（2A类或部分1B类证据支持、效价比良好、特定人群适用）、Ⅲ级（2B类或3类证据支持、可及性有限、供临床决策参考），证据类别参照全球统一证据分级标准，1A类为高质量Meta分析或多中心Ⅲ期研究、获益明确、专家组一致同意，1B类为多中心Ⅲ期研究、获益明确、专家组小范围争议，2A类为单中心Ⅲ期或大样本Ⅱ期研究、获益趋势明确、专家组无广泛争议，2B类为小样本Ⅱ期或观察性研究、获益存在不确定性，3类为个案报道或专家共识、缺乏明确研究支持。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80%~85%，其中腺癌约占NSCLC的60%，鳞癌约占30%，其他类型包括大细胞癌、腺鳞癌等占比不足10%。本指南覆盖NSCLC的筛查、诊断、病理评估、分子分型、各分期治疗方案及随访全流程，适用于我国各级医疗机构肿瘤科、呼吸科、胸外科、放疗科等相关科室临床医师参考。二、筛查与诊断（一）高危人群筛查Ⅰ级推荐：年龄≥40岁且合并以下任一危险因素者，每年进行1次低剂量螺旋CT（LDCT）筛查：①吸烟≥20包年（或400支年），或曾经吸烟≥20包年且戒烟时间<15年；②有环境或高危职业暴露史（石棉、铍、铀、氡等接触者）；③合并慢性阻塞性肺疾病、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史；④既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史（一级亲属确诊肺癌）。LDCT筛查较胸部X线检查可降低20%的肺癌死亡率，假阳性率约为20%，对于筛查发现的肺结节，按照结节密度（实性、部分实性、纯磨玻璃）和直径分层管理：实性结节直径≥6mm、部分实性结节直径≥8mm、纯磨玻璃结节直径≥15mm需进入进一步诊断流程。Ⅱ级推荐：对于LDCT筛查发现的可疑高危结节，可联合血液肿瘤标志物（CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE、ProGRP）、外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）甲基化检测辅助判断良恶性，其中ctDNA甲基化检测对早期肺癌的诊断灵敏度可达85%、特异度可达90%，但不推荐作为常规筛查手段。Ⅲ级推荐：对于无法耐受有创活检的疑似早期肺癌患者，可考虑PET-CT检查辅助分期，PET-CT对纵隔淋巴结转移的诊断灵敏度为80%、特异度为90%，但对直径<1cm的结节灵敏度不足50%。（二）组织学与细胞学诊断Ⅰ级推荐：所有疑似NSCLC患者优先获取组织学标本诊断，中心型病灶采用支气管镜活检，外周型病灶采用CT引导下经皮肺穿刺活检，合并胸腔积液患者优先抽取胸腔积液行细胞学检查，若细胞学确诊NSCLC且标本量充足，可直接用于分子分型检测。活检标本需满足至少含100个肿瘤细胞的要求，免疫组化（IHC）是病理分型的核心手段：腺癌需常规检测TTF-1、NapsinA，鳞癌需常规检测p40、CK5/6，若以上标志物均阴性、且排除转移癌，诊断为NSCLC非特指型（NSCLC-NOS）。所有NSCLC患者均需常规检测PD-L1表达水平（22C3、28-8、SP263、SP142抗体检测结果均可作为免疫治疗参考，其中22C3抗体是帕博利珠单抗的伴随诊断试剂），PD-L1表达以肿瘤比例评分（TPS）或联合阳性评分（CPS）作为判定标准。Ⅱ级推荐：对于难以获取组织标本的晚期患者，可采用外周血ctDNA作为替代标本进行分子分型检测，其特异度可达95%以上，但灵敏度约为70%~80%，若血液检测阴性，仍建议尽可能获取组织标本复测。Ⅲ级推荐：对于常规免疫组化难以分型的NSCLC-NOS，可通过转录组测序辅助分型，其分型符合率可达90%以上。（三）分子分型检测Ⅰ级推荐：所有腺癌、含腺癌成分的NSCLC、NSCLC-NOS患者，无论分期，均需常规检测EGFR敏感突变（19外显子缺失、21外显子L858R点突变）、EGFR20外显子插入突变、ALK融合、ROS1融合、BRAFV600E突变、MET14外显子跳变、RET融合、KRASG12C突变、HER220外显子插入突变共9项核心驱动基因变异。其中EGFR敏感突变、ALK融合、ROS1融合的检测优先采用ARMS-PCR或FISH方法，其余变异可采用二代测序（NGS）方法同时检测，检测panel需覆盖全部核心驱动基因的全长编码区，测序深度组织标本不低于500×、血液标本不低于2000×。鳞癌患者推荐对不吸烟、经小标本活检诊断鳞癌、混合腺鳞癌的患者进行上述9项核心驱动基因检测。Ⅱ级推荐：对于已出现耐药的驱动基因阳性患者，优先采用NGS大panel检测耐药机制，EGFR-TKI耐药常见机制包括T790M突变（占一代/二代TKI耐药的50%~60%）、C797S突变（占三代TKI耐药的20%~30%）、MET扩增（占三代TKI耐药的15%~20%）、组织学转化（占三代TKI耐药的5%~10%），ALK-TKI耐药常见机制包括ALK激酶区二次突变、旁路激活、组织学转化。Ⅲ级推荐：对于无驱动基因变异的患者，可考虑检测TMB（肿瘤突变负荷），TMB≥10mut/Mb的患者免疫治疗获益更显著，但TMB不作为免疫治疗的必备伴随诊断指标。三、早期及局部晚期NSCLC治疗（一）Ⅰ期（T1a~2aN0M0）NSCLC治疗Ⅰ级推荐：①解剖性肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术是标准治疗方案，胸腔镜手术（VATS）、机器人辅助胸腔镜手术（RATS）与开胸手术的5年生存率无差异，术后并发症发生率更低，ⅠA期患者术后5年生存率可达85%~90%，ⅠB期患者术后5年生存率可达70%~80%。②对于无法耐受手术或拒绝手术的患者，首选立体定向放射治疗（SBRT），其局部控制率可达90%以上，5年生存率与手术相当，SBRT的生物等效剂量需≥100Gy。Ⅱ级推荐：①对于直径≤2cm、位于肺外周1/3区域、经术中冰冻证实为纯腺癌、无脉管侵犯的患者，可考虑行肺段切除+肺门纵隔淋巴结清扫，切缘需≥2cm或≥肿瘤直径，其长期生存与肺叶切除无差异。②ⅠB期患者若存在高危因素（低分化、脉管侵犯、胸膜侵犯、楔形切除、切缘不足、淋巴结清扫不充分），可考虑术后辅助奥希替尼治疗（针对EGFR敏感突变阳性患者，ADAURA研究显示辅助奥希替尼可降低83%的疾病复发或死亡风险）或辅助化疗（培美曲塞+顺铂/卡铂4周期，腺癌患者）、吉西他滨+顺铂/卡铂4周期（鳞癌患者）。Ⅲ级推荐：对于拒绝手术及SBRT的患者，可考虑CT引导下射频消融或微波消融治疗，其3年局部控制率约为70%~80%，适用于直径≤3cm的外周型病灶。（二）Ⅱ期（T1a~2bN1M0、T2b~3N0M0）NSCLC治疗Ⅰ级推荐：①根治性手术切除+系统性肺门纵隔淋巴结清扫是首选治疗，术后常规行4周期辅助化疗，腺癌患者方案为培美曲塞+顺铂（顺铂剂量75mg/m²d1，每21天1周期），鳞癌患者方案为吉西他滨+顺铂（吉西他滨1000mg/m²d1、d8，顺铂75mg/m²d1，每21天1周期），顺铂不耐受患者可替换为卡铂（AUC=5~6d1），辅助化疗可使Ⅱ期患者5年生存率提高5%~8%。②EGFR敏感突变阳性的Ⅱ期患者，术后辅助奥希替尼治疗3年（优先推荐）或一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）治疗2年，无需联合辅助化疗，ADAURA研究显示Ⅱ期EGFR突变患者辅助奥希替尼的3年无病生存率（DFS）达90%，显著优于安慰剂组的44%。③PD-L1TPS≥1%的Ⅱ期无驱动基因患者，术后辅助化疗后可予阿替利珠单抗维持治疗1年，IMpower010研究显示该人群可降低34%的疾病复发或死亡风险。Ⅱ级推荐：对于无法耐受手术的患者，可行根治性同步放化疗，放疗剂量为60~66Gy/30~33次，同步化疗方案为紫杉醇+卡铂每周方案（紫杉醇45mg/m²，卡铂AUC=2，每周1次），其5年生存率约为40%~50%。Ⅲ级推荐：PD-L1TPS≥50%的Ⅱ期无驱动基因患者，术后可考虑帕博利珠单抗单药辅助治疗1年，无需联合化疗，KEYNOTE-091研究显示该人群辅助免疫治疗可降低46%的疾病复发风险。（三）Ⅲ期（局部晚期）NSCLC治疗Ⅲ期NSCLC分为可切除、潜在可切除、不可切除三类，需通过多学科会诊（MDT）评估治疗方案。1.可切除ⅢA期（T1~2N2M0、T3N1M0）Ⅰ级推荐：①根治性手术切除+系统性淋巴结清扫，术后行4周期辅助化疗，EGFR敏感突变阳性患者术后予奥希替尼辅助治疗3年，PD-L1TPS≥1%的无驱动基因患者术后辅助化疗后予阿替利珠单抗维持治疗1年。②对于N2淋巴结转移的患者，可考虑行术前新辅助化疗+免疫治疗，方案为紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗每3周1次，共3周期，新辅助治疗后6~8周行手术切除，CheckMate816研究显示新辅助免疫联合化疗的病理完全缓解（pCR）率达24%，显著优于单纯化疗的2.2%，3年无事件生存率（EFS）达57%，优于单纯化疗的43%。Ⅱ级推荐：EGFR敏感突变阳性的ⅢA期患者，可考虑术前新辅助EGFR-TKI治疗（奥希替尼或厄洛替尼）2~3周期，CTONG1103研究显示新辅助厄洛替尼的客观缓解率（ORR）达54%，优于化疗的34%，中位无进展生存期（PFS）达21.5个月，优于化疗的11.4个月。Ⅲ级推荐：术后切缘阳性的患者，术后需行辅助放疗，放疗剂量为60~66Gy，可降低局部复发率。2.潜在可切除ⅢA/ⅢB期（T3~4N2M0、单站纵隔淋巴结转移且无融合、无明显外侵）Ⅰ级推荐：先行新辅助治疗（化疗联合免疫或驱动基因阳性患者行靶向治疗）2~3周期，评估后若病灶缩小、具备手术条件则行手术切除，术后按可切除Ⅲ期方案行辅助治疗；若评估后仍无法手术，则按不可切除Ⅲ期方案行同步放化疗。Ⅱ级推荐：新辅助治疗可加入局部放疗，提高手术切除率，但其长期生存获益尚未明确。3.不可切除Ⅲ期（多站纵隔淋巴结融合固定、T4N2~3M0、N3M0）Ⅰ级推荐：患者体力状况评分（PS）0~1分时，首选根治性同步放化疗，放疗剂量为60~66Gy/30~33次，同步化疗方案为紫杉醇+卡铂每周方案或依托泊苷+顺铂每3周方案，同步放化疗结束后无疾病进展的患者，予度伐利尤单抗巩固治疗1年，PACIFIC研究显示该方案的5年总生存率（OS）达42.9%，显著优于安慰剂组的33.4%，5年无进展生存率达33.1%，优于安慰剂组的19.0%。Ⅱ级推荐：PS=2分或无法耐受同步放化疗的患者，可行序贯放化疗（先化疗2~3周期，再行根治性放疗），或单纯根治性放疗，放疗结束后可考虑予舒格利单抗巩固治疗1年，GEMSTONE-301研究显示序贯放化疗后免疫巩固治疗可降低36%的疾病进展风险。Ⅲ级推荐：PD-L1TPS≥50%的无驱动基因不可切除Ⅲ期患者，可考虑帕博利珠单抗联合根治性放疗，无需同步化疗，但其长期获益仍需更多研究验证。四、晚期/转移性NSCLC治疗（一）驱动基因阳性晚期NSCLC治疗1.EGFR敏感突变（19外显子缺失、21外显子L858R）Ⅰ级推荐：一线治疗优先选择三代EGFR-TKI，包括奥希替尼（80mg口服qd）、阿美替尼（110mg口服qd）、伏美替尼（80mg口服qd），奥希替尼的FLAURA研究显示中位PFS达18.9个月，中位OS达38.6个月，显著优于一代EGFR-TKI的10.2个月PFS和31.8个月OS；21外显子L858R突变患者可选择伏美替尼，FURLONG研究显示其中位PFS达20.8个月，优于吉非替尼的11.1个月。Ⅱ级推荐：一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、二代EGFR-TKI（阿法替尼、达可替尼）可作为一线可选方案，达可替尼的ARCHER1050研究显示21外显子L858R突变患者中位OS达32.5个月，优于吉非替尼的23.2个月。合并脑转移患者优先选择三代EGFR-TKI，其颅内客观缓解率（iORR）可达70%~80%，显著优于一代TKI的40%~50%。Ⅲ级推荐：一线TKI治疗进展后，若存在T790M突变，予三代EGFR-TKI治疗；三代TKI进展后，根据耐药机制选择治疗方案：C797S顺式突变可考虑伏美替尼加量（160mgqd）或联合西妥昔单抗，MET扩增可予EGFR-TKI联合MET抑制剂（赛沃替尼），组织学转化为小细胞肺癌则按小细胞肺癌方案化疗。若TKI耐药后无明确可靶向耐药机制，PS0~1分患者行化疗联合免疫+抗血管生成治疗，PS≥2分患者行单药化疗。2.EGFR20外显子插入突变Ⅰ级推荐：一线治疗优先选择莫博赛替尼（160mg口服qd），EXCLAIM研究显示其ORR达28%，中位PFS达7.3个月；或舒沃替尼（300mg口服qd），WU-KONG6研究显示其ORR达60.8%，中位PFS达12.4个月，颅内ORR达48.5%。Ⅱ级推荐：无靶向药物可及时，行培美曲塞+铂类+贝伐珠单抗（非鳞癌）化疗，ORR约为30%，中位PFS约为6~7个月。Ⅲ级推荐：靶向治疗进展后可考虑抗体药物偶联物（ADC）治疗，DS-8201的DESTINY-Lung02研究显示该人群ORR达57.7%，中位PFS达8.3个月。3.ALK融合Ⅰ级推荐：一线治疗优先选择三代ALK-TKI洛拉替尼（100mg口服qd），CROWN研究显示其3年PFS率达63.5%，显著优于一代克唑替尼的18.9%，颅内ORR达83%，尤其适用于合并脑转移患者；二代ALK-TKI阿来替尼（600mg口服bid）、塞瑞替尼（450mg口服qd随餐）、恩沙替尼（225mg口服qd）作为Ⅰ级可选方案，阿来替尼的ALEX研究显示中位PFS达34.8个月，5年OS率达62.5%。Ⅱ级推荐：一代ALK-TKI克唑替尼（250mg口服bid）可作为一线可选方案，中位PFS约为10.9个月。Ⅲ级推荐：ALK-TKI耐药后，根据耐药突变选择靶向药物，若出现G1202R突变优先选择洛拉替尼，无明确可靶向耐药机制者行化疗联合免疫治疗，或选择ADC类药物治疗。4.ROS1融合Ⅰ级推荐：一线治疗选择克唑替尼（250mg口服bid），PROFILE1001研究显示其中位PFS达19.3个月，ORR达72%；或恩曲替尼（600mg口服qd），STARTRK-2研究显示其中位PFS达19.0个月，颅内ORR达79%。Ⅱ级推荐：靶向治疗进展后行化疗联合抗血管生成治疗，或选择洛拉替尼治疗，其ORR可达50%左右。5.BRAFV600E突变Ⅰ级推荐：一线治疗选择达拉非尼（150mg口服bid）联合曲美替尼（2mg口服qd），BRF113928研究显示其ORR达64%，中位PFS达14.6个月，中位OS达24.6个月。Ⅱ级推荐：无靶向药物可及时行化疗联合免疫治疗，ORR约为40%，中位PFS约为7~8个月。6.MET14外显子跳变Ⅰ级推荐：一线治疗选择赛沃替尼（600mg口服qd，体重≥50kg；400mg口服qd，体重<50kg），NCT02897479研究显示其ORR达49.2%，中位PFS达6.9个月；或谷美替尼（300mg口服qd），GLORY研究显示其ORR达60.9%，中位PFS达7.6个月，颅内ORR达50%。Ⅱ级推荐：靶向治疗进展后行化疗联合免疫治疗。7.RET融合Ⅰ级推荐：一线治疗选择普拉替尼（400mg口服qd空腹），ARROW研究显示其ORR达79%，中位PFS达16.5个月；或塞普替尼（160mg口服bid，体重≥50kg；120mg口服bid，体重<50kg），LIBRETTO-001研究显示其ORR达84%，中位PFS达19.3个月，颅内ORR达82%。Ⅱ级推荐：靶向治疗进展后行化疗联合抗血管生成治疗。8.KRASG12C突变Ⅰ级推荐：一线治疗选择索托拉西布（960mg口服qd）联合帕博利珠单抗，CodeBreaK100/101研究显示联合方案ORR达57%，中位PFS达11.0个月；或常规化疗联合免疫+抗血管生成治疗，中位PFS约为8~9个月。Ⅱ级推荐：一线免疫治疗进展后予索托拉西布或阿达格拉西单药治疗，ORR约为40%，中位PFS约为6~7个月。9.HER220外显子插入突变Ⅰ级推荐：一线治疗优先选择DS-8201（5.4mg/kg静脉滴注q3w），DESTINY-Lung02研究显示其ORR达57.7%，中位PFS达8.3个月；或常规化疗联合免疫治疗，中位PFS约为6~7个月。Ⅱ级推荐：吡咯替尼联合阿帕替尼治疗，ORR约为40%，中位PFS约为6.8个月。（二）无驱动基因晚期NSCLC治疗1.非鳞NSCLCⅠ级推荐：①PD-L1TPS≥50%的患者，一线首选帕博利珠单抗单药治疗（200mg静脉滴注q3w），KEYNOTE-024研究显示其中位OS达31.9个月，显著优于化疗的16.3个月；或选择阿替利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗单药治疗。②PD-L1TPS1%~49%的患者，一线首选PD-1/PD-L1抑制剂联合培美曲塞+铂类化疗4周期，后予PD-1/PD-L1抑制剂联合培美曲塞维持治疗，KEYNOTE-189研究显示帕博利珠单抗联合化疗的中位OS达22.0个月，显著优于化疗的10.7个月。③PD-L1TPS<1%的患者，一线首选PD-1/PD-L1抑制剂联合培美曲塞+铂类+贝伐珠单抗（7.5mg/kg静脉滴注q3w）治疗4周期，后予PD-1/PD-L1抑制剂联合贝伐珠单抗维持治疗，IMpower150研究显示阿替利珠单抗联合化疗+贝伐珠单抗的中位OS达19.2个月，显著优于化疗+贝伐珠单抗的14.7个月。Ⅱ级推荐：PS=2分的患者可选择单药化疗（培美曲塞、多西他赛、吉西他滨）联合PD-1抑制剂，或单药免疫治疗。Ⅲ级推荐：一线治疗进展后，二线选择多西他赛联合雷莫芦单抗，或ADC类药物（如TROP2-ADC戈沙妥珠单抗，TROPiCS-02研究显示其中位OS达14.4个月，显著优于多西他赛的11.2个月）；三线治疗可考虑安罗替尼单药治疗，ALTER0303研究显示其中位OS达9.6个月，优于安慰剂的6.3个月。2.鳞癌Ⅰ级推荐：①PD-L1TPS≥50%的患者，一线首选帕博利珠单抗单药治疗，KEYNOTE-042研究显示其中位OS达20.0个月，优于化疗的12.2个月。②PD-L1TPS1%~49%及TPS<1%的患者，一线首选PD-1/PD-L1抑制剂联合吉西他滨+铂类化疗4周期，后予PD-1/PD-L1抑制剂维持治疗，KEYNOTE-407研究显示帕博利珠单抗联合化疗的中位OS达17.2个月，显著优于化疗的11.6个月。Ⅱ级推荐：对于无法耐受铂类化疗的患者，可选择PD-1抑制剂联合白蛋白结合型紫杉醇治疗，ORR约为50%，中位PFS约为8~9个月。Ⅲ级推荐：一线治疗进展后，二线选择多西他赛单药或联合PD-1抑制剂，或ADC类药物（如RATIONALE303研究显示替雷利珠单抗二线治疗的中位OS达17.2个月，优于多西他赛的11.9个月）；三线治疗可考虑安