复发性流产诊疗中国指南（2024版）

复发性流产诊疗中国指南（2024版）1定义与流行病学复发性流产（recurrentspontaneousabortion,RSA）定义为连续发生2次及以上、妊娠28周前的胚胎或胎儿丢失，本指南保留该定义，符合中国育龄人群临床诊疗需求，既往将连续3次流产作为诊断标准的方案已不再作为临床诊断必须条件。流行病学数据显示，RSA在育龄女性中的发生率为1.0%~5.0%，流产复发风险随流产次数、孕妇年龄升高显著增加：发生2次连续流产后，再次妊娠的流产复发风险约为28%~35%；发生3次及以上连续流产后，复发风险升高至40%~50%；孕妇年龄≥40岁时，RSA复发风险可超过50%。RSA病因复杂，可涉及遗传、解剖、内分泌、感染、血栓前状态、免疫等多个方面，仍有约30%~40%的患者病因无法明确，归类为不明原因复发性流产（unexplainedrecurrentspontaneousabortion,URSA）。2病因分类与诊断要点2.1遗传因素遗传因素是RSA最常见的病因之一，占所有RSA病因的30%~40%，分为夫妻染色体异常和胚胎染色体异常两类。①夫妻染色体异常：正常育龄人群染色体结构异常发生率约为0.2%，RSA患者中夫妻一方染色体异常的比例为2%~8%，以平衡易位（占染色体异常的48%）、罗氏易位（24%）、染色体倒位（15%）最为常见，其他异常如性染色体嵌合、染色体数目异常较少见。平衡易位携带者本人无表型异常，但生殖细胞减数分裂过程中可产生不平衡配子，导致胚胎染色体异常，引发流产。②胚胎染色体异常：RSA流产物中染色体异常的比例为50%~60%，随孕妇年龄升高可升至70%以上，以数目异常（占80%以上，如三体、单体X、多倍体）最为常见，结构异常少见。多数胚胎染色体异常为偶发性新发突变，仅少数来源于父母染色体结构异常。诊断推荐：所有RSA患者获得流产物后，优先推荐行流产物染色体拷贝数变异测序（CNV-seq）检查，其分辨率远高于传统核型分析，可检出100kb以上的染色体微缺失微重复，异常检出率较核型分析提高15%~20%。若流产物检出明确致病性染色体异常，需进一步分析异常来源：若为新发异常，无需常规检查夫妻染色体；若为平衡性结构重排，需行夫妻染色体核型分析明确是否为父母携带。对于无流产物染色体结果的RSA患者，常规推荐行夫妻双方染色体核型分析。遗传咨询要点：夫妻一方为平衡易位或罗氏易位携带者，自然妊娠获得正常核型胚胎的概率为1/18~1/3，应充分告知其流产风险，可选择自然试孕结合产前诊断，或选择植入前胚胎遗传学检测（PGT-SR）筛选正常核型胚胎，PGT-SR不增加总体活产率，但可显著降低流产风险约40%。夫妻一方为染色体倒位携带者，根据倒位片段大小评估流产风险，处理原则同平衡易位。2.2生殖道解剖结构异常生殖道解剖结构异常占RSA病因的10%~15%，分为先天性异常和获得性异常两类。①先天性异常：以子宫纵隔最为常见，占先天性解剖异常的70%以上，其次为双角子宫、单角子宫、宫颈机能不全、弓形子宫等，先天性发育异常如MRKH综合征罕见。子宫纵隔可降低宫腔容积、影响子宫内膜容受性，使RSA风险升高2~3倍；宫颈机能不全是妊娠中期复发性流产的主要病因。②获得性异常：以宫腔粘连最为常见，其次为粘膜下子宫肌瘤、子宫腺肌病、子宫内膜息肉、剖宫产瘢痕憩室等。诊断推荐：首选经阴道三维超声检查，可清晰显示子宫宫腔形态、纵隔长度厚度、宫颈结构，诊断准确率可达95%以上。对于超声提示异常的患者，进一步行宫腔镜检查，可明确诊断并同时完成治疗，怀疑盆腔深部病变时可补充MRI检查。宫颈机能不全的诊断标准：a.既往史：连续发生2次及以上妊娠中期无痛性宫颈扩张、胎儿娩出所致的晚期流产或早产；b.非孕期检查：8号宫颈扩张器可无阻力通过宫颈内口；c.孕期超声：妊娠14~24周经阴道超声测量宫颈长度<25mm，伴或不伴宫颈内口扩张呈V型或U型，满足任意两项即可诊断。处理原则：①子宫纵隔：RSA合并子宫纵隔（无论完全性或不全性），推荐行宫腔镜下子宫纵隔切除术，术后活产率可提高30%~40%，术后3~6个月可计划妊娠，无需常规延迟妊娠时间。②宫腔粘连：RSA合并中重度宫腔粘连，推荐行宫腔镜下宫腔粘连分解术，术后放置宫内节育器或宫腔球囊预防再粘连，联合雌孕激素促进子宫内膜修复，术后复查宫腔形态恢复正常后再计划妊娠。③宫颈机能不全：推荐妊娠12~14周行经阴道宫颈环扎术，对于既往经阴道环扎失败、宫颈先天发育不良、宫颈切除术后的患者，可选择孕前腹腔镜下宫颈峡部环扎术，规范环扎后可将妊娠成功率提高至80%以上。④子宫肌瘤：粘膜下子宫肌瘤和直径>5cm、压迫宫腔的肌壁间子宫肌瘤，推荐术前评估后行肌瘤切除术，改善妊娠结局；浆膜下肌瘤无宫腔压迫者无需常规手术。⑤子宫内膜息肉：直径>1cm的多发息肉，推荐宫腔镜下息肉切除术，妊娠成功率可提高约15%。2.3内分泌异常内分泌异常占RSA病因的15%~20%，常见类型包括多囊卵巢综合征（PCOS）、高泌乳素血症（HPRL）、甲状腺疾病、黄体功能不足、糖代谢异常等。诊断与处理要点：①多囊卵巢综合征（PCOS）：RSA患者中PCOS的患病率约为20%~30%，PCOS合并RSA的核心异常为胰岛素抵抗、肥胖、高雄激素血症，处理推荐：首先进行生活方式调整，减重至BMI18.5~23.9kg/m²，体重减轻5%即可显著改善妊娠结局，降低流产风险；存在胰岛素抵抗的患者推荐孕前口服二甲双胍改善胰岛素抵抗，流产风险可降低约20%，妊娠后可根据情况停药或维持小剂量用药，妊娠后常规给予黄体支持。②高泌乳素血症：HPRL可影响卵泡发育和黄体功能，引发RSA，诊断为HPRL后推荐口服溴隐亭治疗，将泌乳素控制在正常范围后再计划妊娠，微腺瘤患者妊娠后可停药监测，大腺瘤患者妊娠后需维持小剂量溴隐亭治疗，避免肿瘤进行性增大。③甲状腺疾病：亚临床甲减（SCH）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性均与RSA发病相关，可使RSA风险升高1.5~2倍，RSA患者孕前常规筛查TSH和TPOAb，推荐孕前将TSH控制在<2.5mIU/L再妊娠，SCH合并RSA患者，无论TPOAb是否阳性，均推荐给予左甲状腺素钠（L-T4）治疗；TPOAb阳性、TSH正常的RSA患者，给予低剂量L-T4治疗可降低流产风险约15%。④糖代谢异常：孕前糖尿病和孕前糖耐量异常均增加RSA风险，可使流产风险升高2倍以上，推荐孕前将糖化血红蛋白控制在<6.5%再计划妊娠，孕期监测血糖，维持血糖在正常范围。⑤黄体功能不足：黄体功能不足可导致孕酮分泌不足，影响胚胎着床发育，推荐排卵后给予黄体支持，维持孕酮水平在正常范围。诊断推荐：月经第2~4天检查性激素六项，孕前常规检查TSH、TPOAb、空腹血糖、胰岛素、糖化血红蛋白、泌乳素，肥胖或糖代谢异常高危患者行OGTT试验明确糖代谢状态。2.4感染因素感染因素占RSA病因的5%~10%，主要为生殖道感染和病原体宫内感染，全身严重感染也可诱发流产，常见病原体包括生殖道衣原体、淋病奈瑟菌、解脲脲原体、TORCH病原体（弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒）、阴道加德纳菌等。诊断推荐：RSA患者孕前常规筛查生殖道分泌物涂片、衣原体、淋球菌、细菌性阴道病（BV），以及TORCH特异性抗体IgM/IgG。处理要点：①生殖道急性感染期需规范抗感染治疗，转阴后再计划妊娠；②解脲脲原体无症状定植无需常规治疗，仅在合并宫颈炎、盆腔炎时给予治疗，避免过度医疗；③TORCH活动性感染需先治疗，待IgM转阴后再妊娠，IgG阳性仅提示既往感染，无需特殊处理；④细菌性阴道病需规范治疗，可降低流产和早产风险约10%。2.5血栓前状态血栓前状态占RSA病因的10%~20%，指血液中凝血、抗凝、纤溶系统功能异常，导致血液高凝状态，易形成胎盘局部微血栓，影响胚胎血供，引发流产，分为遗传性血栓前状态和获得性血栓前状态两类。遗传性血栓前状态包括：蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶Ⅲ缺乏、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T基因突变、凝血酶原G20210A突变等，中国人群中以MTHFRC677T纯合突变最为常见，VLeiden突变罕见。获得性血栓前状态包括：高同型半胱氨酸血症、D二聚体升高等。诊断推荐：RSA患者常规筛查凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、D二聚体、蛋白C活性、蛋白S活性、抗凝血酶Ⅲ活性、同型半胱氨酸、MTHFR基因。需注意D二聚体的参考范围需采用孕周特异性截断值，不能以非孕期参考范围诊断孕期高凝状态，避免过度诊断。处理要点：确诊血栓前状态的RSA患者，推荐一经确诊妊娠即开始低分子肝素（LMWH）抗凝治疗，LMWH不通过胎盘，无致畸性，孕期使用安全，剂量根据体重和凝血功能调整，通常为每日1次或每日2次皮下注射，维持D二聚体在对应孕周正常范围，分娩前12~24小时停药，产后可根据血栓风险继续用药1~2周或至产后6周。高同型半胱氨酸血症患者，孕前给予叶酸（0.4~0.8mg/d）联合维生素B6、维生素B12治疗，将同型半胱氨酸降至正常范围后再妊娠。2.6免疫因素免疫因素占RSA病因的50%~60%，分为自身免疫型和同种免疫型两类，自身免疫型占免疫性RSA的60%以上，以抗磷脂综合征最为常见，其次为系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征、未分化结缔组织病等；同种免疫型主要为母胎免疫耐受失衡，多归类于不明原因RSA。①抗磷脂综合征（APS）：APS是RSA最明确的自身免疫病因，占RSA病因的10%~15%，诊断标准：临床标准：a.≥1次妊娠10周以上的形态学正常的胚胎或胎儿丢失；b.≥3次妊娠10周以内的连续自然流产；c.≥1次妊娠34周以内的早产（因子痫、胎盘功能不全所致）；实验室标准：间隔12周以上至少2次检出狼疮抗凝物（LA）阳性、抗心磷脂抗体（ACL）IgG/IgM中高滴度阳性、β2糖蛋白1抗体（β2-GP1）IgG/IgM阳性，满足1项临床标准+1项实验室标准即可诊断。处理要点：APS合并RSA的一线治疗方案为小剂量阿司匹林（LDA）联合低分子肝素（LMWH）：阿司匹林75~100mg/d，孕前1~3个月开始口服，妊娠后持续用药至分娩前1周停药；低分子肝素一经妊娠确诊即开始用药，剂量根据血栓风险调整，用到分娩前12~24小时停药，产后继续用药6周预防血栓事件。对于常规治疗失败的难治性APS，可加用羟氯喹或小剂量糖皮质激素，必要时联合静脉用免疫球蛋白（IVIG），可提高活产率约25%。②其他自身免疫病：SLE、干燥综合征等合并RSA，推荐病情稳定缓解至少6个月再计划妊娠，停用致畸性免疫抑制剂（如环磷酰胺、甲氨蝶呤），维持用药可选择羟氯喹、泼尼松、硫唑嘌呤等孕期安全药物，孕期定期监测疾病活动度和凝血功能，必要时加用阿司匹林和低分子肝素预防流产，可使活产率提高至70%以上。③同种免疫异常：对于不明原因RSA，封闭抗体阴性、外周血NK细胞活性升高、Th1/Th2比值失衡等提示同种免疫耐受异常，对于反复治疗失败的患者，可在充分知情同意的基础上，选择配偶淋巴细胞免疫治疗（LIT）或妊娠早期静脉用免疫球蛋白治疗，现有中等强度证据显示可提高活产率约15%~20%，但仍需更多高质量研究验证，不推荐常规广泛应用。3诊断流程RSA的诊断需遵循分层筛查、逐步明确的原则，具体流程为：第一步：病史采集与体格检查，详细询问：①生育史：每次流产的发生孕周、胚胎是否发育正常、是否行流产物染色体检查、既往妊娠结局；②既往史：是否有生殖道手术史、内分泌疾病史、自身免疫病史、血栓病史；③不良生活史：吸烟、饮酒、咖啡因摄入、有毒有害物质接触史；④家族史：家族中是否有RSA、出生缺陷病史。体格检查：计算BMI，测量血压，检查是否有多毛、痤疮、溢乳等内分泌异常体征，行妇科检查评估生殖道形态。第二步：分层辅助检查，①一线检查（所有RSA患者均需检查）：流产物染色体CNV-seq（有流产物者）、夫妻双方染色体核型、经阴道三维子宫超声、性激素六项（月经2~4天）、TSH、TPOAb、空腹血糖、泌乳素、生殖道分泌物衣原体淋球菌BV、TORCH、ANA谱、狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、β2糖蛋白1抗体、凝血功能、D二聚体、同型半胱氨酸。②二线检查（一线检查未发现病因者补充检查）：宫腔镜检查、盆腔MRI、蛋白C活性、蛋白S活性、抗凝血酶Ⅲ活性、MTHFR基因、淋巴细胞亚群、NK细胞活性、封闭抗体。第三步：病因分类诊断，根据检查结果明确病因，归类为对应病因的RSA，所有检查均未发现明确病因者归类为URSA。4治疗4.1一般治疗所有RSA患者均需进行基础干预：①生活方式调整：BMI控制在18.5~23.9kg/m²，戒烟戒酒，避免主动和被动吸烟，每日咖啡因摄入<100mg，避免接触有毒有害放射性物质，规律作息，避免熬夜。②心理干预：RSA患者焦虑抑郁发生率可达50%以上，焦虑可通过神经内分泌途径升高子宫敏感性，使流产风险升高约20%，需给予规范心理疏导，必要时给予孕期安全的抗焦虑抑郁药物治疗。4.2针对性病因治疗针对已明确的病因，按照前述各病因对应的处理原则开展治疗，在此基础上推荐所有RSA患者妊娠后尽早给予黄体支持，无论何种病因，黄体支持均可降低RSA流产风险10%~15%，用药至妊娠10~12周停药。常用药物：口服地屈孕酮10~20mg/d，或阴道用黄体酮软胶囊200~300mg/d，或肌注黄体酮20~40mg/d，可根据患者情况选择