免疫低下重症感染诊疗指南2023

免疫低下重症感染诊疗指南2023定义与人群分类免疫低下宿主（immunocompromisedhost，ICH）是指因先天或获得性因素导致机体免疫应答能力下降，对病原体的易感性显著升高、感染后重症风险显著增加的人群。2023年国际免疫低下感染学会（IAS-ICH）更新分类标准，将ICH分为两大类：1.原发性免疫低下：临床少见，占所有ICH的5%以下，包括先天性粒细胞缺乏症、联合免疫缺陷病、补体缺乏等，以儿童发病为主，成人占比不足1%。2.获得性免疫低下：占所有ICH的95%以上，是临床重症感染的主要人群，具体分类及占比为：①血液系统恶性肿瘤与实体瘤放化疗：占ICU收治ICH重症感染的42%，为最常见病因；②造血干细胞移植（HSCT）与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗：占21%，CAR-T治疗后1年内重症感染发生率达45%，其中3级以上重症感染占28%；③实体器官移植（SOT）：占12%，SOT受者终生存在免疫低下状态，移植后1年内重症感染发生率为15%~25%；④免疫抑制药物暴露：包括长期糖皮质激素（GC，剂量≥泼尼松20mg/d，疗程≥2周）、生物制剂（TNF-α抑制剂、CD20单抗、JAK抑制剂等）、抗排斥免疫抑制剂，占18%，其中大剂量GC治疗后侵袭性真菌病（IFD）风险较普通人群升高15倍；⑤HIV感染：占3%，未接受抗病毒治疗且CD4+T细胞计数<200个/μl时，重症感染发生率达60%；⑥慢性基础疾病相关免疫低下：包括慢性肾功能不全、失代偿期肝硬化、未控制的2型糖尿病等，占2%，未控制糖尿病患者重症感染风险较血糖正常人群升高3倍。流行病学与病原谱特征根据中国细菌耐药监测网（CHINET）2022-2023年度数据，国内ICU中免疫低下合并重症感染占所有ICU感染的31.2%，总体住院病死率为28.7%，其中HSCT合并重症感染病死率达34.2%，显著高于非免疫低下人群12.5%的总体病死率。当前ICH重症感染的病原谱特征如下：1.细菌：占所有病原体的62.3%，其中革兰阴性菌（G-）占细菌总数的71.2%，排名前三位的G-致病菌依次为鲍曼不动杆菌（23.1%）、肺炎克雷伯菌（18.7%）、铜绿假单胞菌（12.4%）。耐药监测数据显示：耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）占所有肺炎克雷伯菌的46.7%，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）占74.8%，耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）占22.9%。革兰阳性菌（G+）占细菌总数的28.8%，排名前两位为金黄色葡萄球菌（12.1%）、肠球菌（9.7%）；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）占所有金葡菌的29.3%，耐万古霉素屎肠球菌（VRE）占所有屎肠球菌的3.1%，但ICU中ICH人群VRE检出率达11.4%，显著高于普通住院人群。2.真菌：占所有病原体的17.2%，排名依次为白念珠菌（42.1%）、烟曲霉（26.3%）、耶氏肺孢子菌（11.8%）、毛霉（8.2%）；近5年ICH人群毛霉病发病率升高2.1倍，与大剂量GC、免疫抑制剂、CAR-T治疗的应用增加直接相关。3.病毒：占所有病原体的16.5%，排名依次为巨细胞病毒（CMV，32.4%）、流感病毒（18.7%）、EB病毒（15.3%）、新型冠状病毒（SARS-CoV-2，14.8%）、呼吸道合胞病毒（RSV，10.1%）。需要注意的是，35.7%的ICH重症感染为多重病原体混合感染，远高于非免疫低下人群12%的混合感染占比，混合感染总体病死率达42.1%，显著高于单一感染21.3%的病死率。诊断与危险分层（一）早期识别ICH合并重症感染的临床特征缺乏典型性，约30%的重度免疫低下患者因大剂量GC掩盖炎症反应可无发热表现，局部感染的症状体征多不明显：例如粒细胞缺乏患者肺部感染可无咳痰、肺部啰音等典型表现，仅表现为乏力、低热或不明原因器官功能不全。因此，对于ICH患者出现体温升高（>38℃）或低体温（<36℃）、炎症指标异常升高、无法用非感染性因素解释的器官功能不全，均需高度怀疑重症感染，24小时内启动全面病原学评估。（二）危险分层危险分层是指导治疗决策的核心依据，2023版中国免疫低下重症感染诊疗共识推荐分层标准：1.高危：符合任意一项即可判定为高危：①中性粒细胞缺乏（ANC<500个/μl）且预计持续时间>7天，或ANC<100个/μl；②HSCT移植后100天内、SOT移植后1个月内；③CAR-T治疗后3个月内，或合并2级以上细胞因子释放综合征（CRS）；④大剂量GC使用（≥泼尼松1mg/kg/d，疗程≥1周）；⑤B细胞清除剂（如利妥昔单抗）使用后6个月内；⑥HIV感染CD4+T细胞计数<50个/μl；⑦合并血流动力学不稳定、呼吸衰竭、多器官功能不全。高危患者重症感染病死率达30%~40%，需立即启动经验性广谱抗感染治疗。2.低危：不符合高危标准，预计中性粒缺乏持续时间<7天，血流动力学稳定，无严重基础疾病，低危患者病死率<5%，可先完善病原学检查再启动目标治疗，避免不必要的广谱抗生素暴露。（三）病原学诊断1.传统病原学检测：所有疑似重症感染的ICH患者，启动经验性抗感染治疗前必须留够标本：①血培养：留取2~3套外周血培养，留置中心静脉导管（CVC）的患者需同时留取导管血和外周血各一套，血培养敏感度约50%~70%，仍是血流感染诊断的金标准；②呼吸道标本：呼吸道感染患者尽早留取深部痰，无痰患者可行诱导排痰，病情允许尽早行支气管镜检查留取肺泡灌洗液，提高病原体检出率；③无菌腔隙标本：胸水、腹水、脑脊液等，只要怀疑感染均需穿刺留取。传统培养仍是药敏试验的金标准，为目标治疗提供可靠依据。2.非培养病原学检测：①G试验/GM试验：推荐高危ICH患者每周监测2次，G试验（1,3-β-D-葡聚糖）截断值为>70pg/ml，对侵袭性念珠菌病、耶氏肺孢子菌肺炎的敏感度约78%，特异度约85%；GM试验（半乳甘露聚糖）截断值为单次>1.0或连续2次>0.5，对侵袭性肺曲霉病的敏感度约77%，特异度约88%；②隐球菌荚膜多糖抗原：对隐球菌感染的敏感度和特异度均>90%，推荐所有中枢神经系统感染、不明原因发热的ICH患者常规检测；③病原体核酸检测：CMV-DNA、EBV-DNA、流感病毒核酸、SARS-CoV-2核酸等，推荐常规检测，CMV-DNA定量不仅用于诊断，还可用于评估治疗反应；④宏基因组二代测序（mNGS）：2023指南明确推荐，对于不明原因重症感染、经验性治疗48小时无效的ICH患者，应在发病24~72小时内送检mNGS，优先送检无菌部位标本（血液、脑脊液、肺泡灌洗液）；mNGS对ICH不明原因重症感染的病原体检出率可达82%~90%，显著高于传统培养的45%，尤其对病毒、真菌、少见病原体的诊断价值突出，敏感度较传统方法提高30%以上，mNGS阴性可辅助排除感染，指导早期降阶梯治疗。（四）影像学与炎症标志物1.影像学：对于怀疑呼吸道感染的ICH患者，推荐立即行胸部CT检查，敏感度较胸部X线提高40%以上，可早期发现不典型病变：侵袭性肺曲霉病典型表现为早期晕轮征、后期空气新月征；耶氏肺孢子菌肺炎表现为双肺弥漫性磨玻璃影伴肺门旁透气征；CMV肺炎表现为弥漫性间质浸润伴小结节；毛霉病多表现为邻近胸膜的团块影伴坏死，易累及血管。2.炎症标志物：常用降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6），需注意：约40%的ICH重症病毒/真菌感染患者PCT可处于正常范围，因此PCT正常不能排除感染，不可单独作为启动或停用抗感染治疗的唯一依据；动态监测PCT变化可评估治疗反应，PCT持续下降提示治疗有效，持续升高提示预后不良。治疗（一）经验性抗感染治疗1.启动时机：高危患者一旦怀疑重症感染，必须在12~24小时内启动经验性抗感染治疗，研究显示治疗每延迟1小时，病死率升高7%~10%；低危患者可在完善病原学检查后48小时内启动治疗，避免抗生素过度使用。2.药物选择原则：基于危险分层、感染部位、当地耐药流行病学、患者既往定植史、药物过敏史选择，优先选择广谱、杀菌活性强、组织穿透力好、不良反应低的药物，遵循“重锤猛击、避免过度覆盖”的原则：（1）革兰阴性菌覆盖：所有高危ICH重症感染均需覆盖常见G-菌：①无CRE感染危险因素（近3个月未使用碳青霉烯类、无CRE定植史、住院时间<5天）：首选碳青霉烯类（美罗培南1gq8h静滴，或亚胺培南西司他丁0.5gq6h静滴），或哌拉西林他唑巴坦4.5gq6h静滴；存在铜绿假单胞菌感染危险因素（支气管扩张、既往铜绿定植、化疗、近3个月用抗生素），联合环丙沙星400mgq8h静滴或阿米卡星15mg/kgqd静滴覆盖铜绿；②有CRE感染危险因素：首选头孢他啶阿维巴坦4.5gq8h静滴，联合阿米卡星或替加环素；产金属酶CRE可选用多粘菌素E（150万IUq12h静滴）联合替加环素（首剂100mg，之后50mgq12h静滴）联合磷霉素8gq12h静滴三药方案；③耐多药CRAB感染：推荐舒巴坦3gq8h联合多粘菌素，或头孢地尔2gq8h静滴，头孢地尔对CRAB的敏感率可达85%以上，不良反应发生率显著低于多粘菌素。（2）革兰阳性菌覆盖：存在以下危险因素需经验性覆盖MRSA：CVC留置>5天、既往MRSA定植、皮肤软组织感染、移植物感染、透析。推荐首选利奈唑胺600mgq12h静滴，肺组织浓度高，对MRSA肺炎疗效优于万古霉素，肾功能不全患者无需调整剂量；万古霉素15~20mg/kgq12h静滴，需监测谷浓度维持在15~20mg/L，更适合中枢神经系统感染、血流感染；经验性覆盖VRE仅推荐既往有VRE定植或移植后高危患者，选用利奈唑胺或达托霉素6mg/kgqd静滴。（3）真菌经验性覆盖：推荐以下高危人群启动经验性抗真菌治疗：持续发热>3~5天，广谱抗生素治疗无效，存在IFD危险因素（HSCT、大剂量GC、CAR-T治疗、既往IFD史）。一线方案：艾沙康唑（负荷量200mgq8h用1天，之后200mgqd静滴），可同时覆盖念珠菌、曲霉、毛霉，肝肾功能不良反应发生率较伏立康唑降低约25%，2023指南列为一线首选；或卡泊芬净（首剂70mg，之后50mgqd静滴）；低危患者可选用氟康唑400mgqd静滴，仅覆盖敏感念珠菌；耶氏肺孢子菌肺炎经验性治疗首选复方磺胺甲恶唑（TMP-SMX），15~20mg/kg/d（按TMP计算）分4次静滴，疗程14~21天。（4）病毒经验性治疗：流感流行季节怀疑呼吸道感染的ICH患者，无需等待病毒核酸结果，立即启动经验性抗流感治疗，首选巴洛沙韦400mg顿服（体重≥50kg），或帕拉米韦300mgqd静滴，疗程5天；CMV血症或活动性CMV感染立即启动更昔洛韦5mg/kgq12h静滴。（二）经验性治疗后的评估与调整启动经验性治疗后48~72小时必须进行疗效评估：①明确病原体且对经验性治疗敏感，根据病情降阶梯治疗，改为窄谱敏感抗生素，能口服序贯的改为口服给药，缩短疗程；②未找到病原体，患者体温下降、炎症指标好转、器官功能稳定，可逐步降阶梯，停用覆盖耐药菌的广谱药物，改为窄谱治疗，疗程结束后可停药观察；③未找到病原体，经验性治疗无效，持续发热，及时送检mNGS，调整抗感染方案，覆盖少见病原体、真菌、病毒，同时排除非感染性发热（药物热、肿瘤热、GVHD等）。（三）目标抗感染治疗针对明确病原体的目标治疗核心方案：①CRKP感染：产KPC酶CRE首选头孢他啶阿维巴坦联合阿米卡星，疗程至少14~21天，血流感染疗程至少4周；②CRAB感染：多粘菌素联合舒巴坦，或头孢地尔联合米诺环素，疗程至少2~3周；③MRSA感染：肺炎疗程7~10天，血流感染疗程4周，心内膜炎疗程6~8周；④侵袭性肺曲霉病：疗程至少6~12周，免疫抑制未恢复者延长至免疫功能重建后，艾沙康唑或伏立康唑为一线，伏立康唑需监测谷浓度维持在2~5mg/L；⑤毛霉病：首选两性霉素B脂质体5~10mg/kg/d联合艾沙康唑，尽早行外科清创切除坏死组织，疗程至少3~6个月，免疫抑制不能撤除者需长期维持治疗；⑥侵袭性念珠菌病：血流感染推荐尽早拔除受累导管，敏感菌株用氟康唑，耐药菌株用棘白菌素类，疗程为血培养转阴后至少14天；⑦CMV肺炎：更昔洛韦5mg/kgq12h，疗程至少2~3周，耐药者改用膦甲酸钠，或布林西多福韦；⑧耶氏肺孢子菌肺炎：TMP-SMX疗程21天，合并低氧血症者加用小剂量GC（泼尼松40mgbid用5天，之后逐步减量）。（四）特殊人群诊疗要点1.CAR-T治疗相关重症感染：CAR-T治疗后1个月内主要为细菌感染，多合并长期中性粒缺乏，经验性治疗需覆盖耐药G-菌，加用G-CSF促进中性粒恢复；1~3个月主要为病毒（CMV、EBV）、真菌（曲霉、耶氏肺孢子菌）感染，CAR-T合并CRS接受大剂量GC、托珠单抗治疗后IFD风险升高4倍，推荐常规监测G/GM试验，尽早启动经验性抗真菌治疗。2.HSCT移植后重症感染：预处理后0~30天以细菌感染、黏膜炎相关感染为主，30~100天以CMV、EBV病毒感染和IFD为主，100天以后主要为社区获得性病原体感染，慢性GVHD患者感染风险持续升高，需长期预防耶氏肺孢子菌、IFD。3.糖皮质激素相关重症感染：大剂量GC治疗后，曲霉、毛霉风险显著升高，对于肺部出现团块影、结节影的患者，尽早行mNGS和GM试验，排除毛霉/曲霉感染，避免盲目使用GC退热掩盖感染。（五）支持与免疫调节治疗1.造血支持：预计中性粒缺乏持续时间>7天的高危患者，推荐预防性使用G-CSF5μg/kg/d，可缩短中性粒缺乏时间平均5天，降低重症感染病死率约10%；对于粒细胞缺乏合并严重难治性细菌真菌感染，可考虑输注粒细胞，不推荐常规使用。2.免疫球蛋白补充：对于低丙种球蛋白血症（IgG<4g/L）的ICH重症感染患者，推荐补充静脉免疫球蛋白（IVIG）0.2~0.4g/kg，每周1次，维持IgG>6g/L，可降低病死率约12%；不推荐常规使用IVIG用于IgG正常的ICH患者。3.免疫调节治疗：对于合并免疫麻痹（流式细胞学检测单核细胞HLA-DR表达<30%）的重症感染患者，推荐使用GM-CSF3~5μg