男性性腺功能减退症诊疗指南

男性性腺功能减退症诊疗指南一、定义与分类男性性腺功能减退症（MaleHypogonadism,MH）是由于下丘脑-垂体-性腺轴（Hypothalamic-Pituitary-Gonadal,HPG轴）任意环节异常，导致睾丸合成睾酮能力下降、精子发生障碍，进而引发一系列临床症状的综合征，核心特征是血清总睾酮（TotalTestosterone,TT）或游离睾酮（FreeTestosterone,FT）水平低于正常参考范围。根据病变部位可分为三类：1.原发性性腺功能减退症（高促性腺激素性性腺功能减退症）：病变位于睾丸，血清促黄体生成素（LuteinizingHormone,LH）、促卵泡激素（Follicle-StimulatingHormone,FSH）水平升高，睾酮水平降低，占所有MH的60%~70%。常见病因包括：先天性克氏综合征（47,XXY），约占原发性MH的30%，发病率为1/660活产男婴；Y染色体微缺失，占无精症患者的10%~15%；隐睾症，足月产男婴发病率为3%~4%，约10%隐睾患者会出现青春期后性腺功能减退；化疗/放疗导致的睾丸损伤，烷化剂化疗导致睾丸损伤的比例超过80%，盆腔放疗剂量超过20Gy即可导致不可逆性腺功能减退；睾丸炎（最常见为腮腺炎合并睾丸炎，约30%单侧受累患者、70%双侧受累患者会出现永久性性腺功能减退）。2.继发性性腺功能减退症（低促性腺激素性性腺功能减退症）：病变位于下丘脑或垂体，促性腺激素分泌不足，无法刺激睾丸合成睾酮，表现为LH、FSH水平降低或处于正常低限，睾酮水平降低，占所有MH的25%~35%。常见病因包括：特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IdiopathicHypogonadotropicHypogonadism,IHH），发病率约为1/10000活产男婴，其中约60%合并嗅觉障碍，称为卡尔曼综合征；垂体肿瘤，泌乳素瘤是最常见的功能性垂体肿瘤，约占垂体肿瘤的40%，高泌乳素血症可抑制GnRH分泌，导致性腺功能减退；垂体手术/放疗损伤，垂体瘤术后性腺功能减退发生率为30%~60%，头颅放疗剂量超过40Gy，5年后性腺功能减退发生率超过50%；先天性下丘脑垂体发育异常；长期使用外源性雄激素、糖皮质激素、阿片类药物，研究显示长期持续使用阿片类药物的男性中，约75%会出现继发性性腺功能减退；功能性低促性腺激素，如体重指数（BMI）＞30kg/m²的肥胖男性中，约40%存在性腺功能减退，体重下降10%以上可使睾酮水平升高100~150ng/dl；过度运动、慢性应激、系统性疾病（慢性肾病、肝硬化、糖尿病）也可诱发功能性低促性腺激素。3.混合性性腺功能减退症：同时存在睾丸病变和HPG轴调控异常，常见于老年男性，随着年龄增长，睾丸间质细胞数量减少、功能下降，同时下丘脑垂体对睾酮的负反馈敏感性改变，60~69岁男性中约20%存在性腺功能减退，80岁以上男性患病率超过50%。二、流行病学不同年龄段MH的患病率差异显著：青年男性（18~40岁）MH患病率约为1%~3%，其中先天性病因占比超过70%；40~59岁男性患病率为7%~10%，60~69岁为18%~25%，70~79岁为30%~40%，80岁以上为50%~70%。社区人群研究显示，总睾酮低于300ng/dl（10.4nmol/L）的男性中，仅约20%存在明显临床症状；在2型糖尿病男性患者中，MH患病率高达25%~40%，在肥胖男性中为30%~50%，在慢性心力衰竭男性中为30%~40%，在慢性阻塞性肺疾病男性中为40%~60%，整体而言，40岁以上男性症状性性腺功能减退症的患病率约为6%，仅约10%的患者得到规范诊断和治疗。三、临床表现MH的临床表现与发病年龄、雄激素缺乏程度密切相关：1.胎儿期发病：胚胎期雄激素缺乏可导致外生殖器分化异常，表现为尿道下裂、隐睾、小阴茎，严重者可出现两性畸形。2.青春期前发病：表现为青春期启动延迟或无青春期发育，第二性征不发育：睾丸体积小（＜4ml）、阴茎短小、无阴毛腋毛生长、身高增长加速延迟、骨骺闭合延迟导致身材过高（下半身长度长于上半身）、喉结不发育、无变声、皮肤细腻；部分患者可出现女性型乳房发育，约占IHH患者的30%~40%。3.青春期后发病：起病隐匿，症状缺乏特异性，典型表现包括：性功能异常：性欲下降占80%以上，勃起功能障碍占50%~70%，射精力度下降、精液量减少，约30%~50%的患者出现精子发生障碍导致不育。躯体症状：肌肉量减少、肌力下降，体脂增加尤其是腹部内脏脂肪堆积，体毛脱落、阴毛变稀疏，皮肤松弛、皱纹增多，睾丸变软、体积缩小，约10%~20%的患者出现乳腺发育。精神情绪症状：乏力、嗜睡占60%以上，情绪低落、抑郁评分升高发生率约40%~50%，记忆力减退、注意力不集中、认知功能下降，部分患者出现睡眠障碍。代谢异常：雄激素缺乏会影响糖脂代谢，可增加胰岛素抵抗、2型糖尿病发病风险，降低高密度脂蛋白胆固醇水平，增加动脉粥样硬化、骨质疏松风险，雄激素缺乏男性腰椎骨密度较正常男性降低5%~10%，髋部骨密度降低10%~15%，骨折风险升高2~3倍。特殊表现：高泌乳素血症导致的继发性性腺功能减退，可出现溢乳、头痛、视野缺损；克氏综合征患者可出现小睾丸（多数＜2ml）、乳腺发育、身材过高，不育是最常见就诊原四、诊断流程与标准MH诊断需要结合临床症状、体征、血清性激素检测综合判断，单次睾酮检测异常不能确诊，诊断流程如下：（一）第一步：临床筛查对存在以下情况的男性均应进行性激素筛查：①原因不明的不育、无精症、少弱精症；②原因不明的性欲下降、勃起功能障碍；③骨质疏松、骨折风险升高原因不明；④BMI＞30kg/m²的肥胖、2型糖尿病、代谢综合征；⑤垂体疾病、头颅放疗/手术史；⑥青春期延迟、第二性征发育异常；⑦长期使用糖皮质激素、阿片类药物、化疗药物；⑧老年男性伴相关临床症状。（二）第二步：血清性激素检测睾酮分泌存在昼夜节律，峰值出现在清晨7~9点，因此检测应在空腹清晨8~10点完成，避免餐后、下午检测导致结果偏低。检测指标包括：TT、LH、FSH、泌乳素（PRL）、性激素结合球蛋白（SHBG）。诊断切点推荐采用：血清TT＜10.4nmol/L（300ng/dl）为总睾酮降低；对于SHBG异常（SHBG升高见于年龄增长、肝硬化、甲状腺功能亢进、抗癫痫药物，SHBG降低见于肥胖、甲状腺功能减退、糖尿病），需计算或直接检测FT：计算方法为：FT（ng/dl）=TT（ng/dl）/[1+(SHBG(nmol/L)×0.01721)+(白蛋白(g/dl)×0.00327)]，或采用平衡透析法直接检测FT，FT＜2.1nmol/L（60ng/dl）可诊断为游离睾酮降低。对于单次检测结果异常的患者，需间隔1~2周重复检测清晨空腹TT，两次均异常方可确诊。（三）第三步：病因分型诊断确诊睾酮降低后，根据LH水平分型：1.原发性性腺功能减退：TT降低伴LH＞9.4U/L，进一步行染色体核型分析、Y染色体微缺失检测、睾丸超声检查明确病因。2.继发性性腺功能减退：TT降低伴LH＜4U/L，进一步检测PRL、垂体磁共振成像（MRI），明确是否存在垂体肿瘤、下丘脑病变；对于怀疑IHH的患者，需评估骨龄、嗅觉，排除体质性青春期延迟后可确诊。3.**特殊检查：对于不育患者需行精液分析；对于合并骨质疏松的患者需行双能X线骨密度检测；对于怀疑有性腺功能减退的青春期延迟患者，可观察随访至18岁，若仍无自发青春期发育再启动诊断流程。（四）诊断标准症状性男性性腺功能减退症的确诊同时满足两个条件：①存在与雄激素缺乏相关的临床症状和体征；②两次不同时间清晨空腹检测血清TT＜10.4nmol/L（300ng/dl），或FT＜2.1nmol/L（60ng/dl）。五、治疗MH的治疗目标是：维持正常雄激素水平，恢复第二性征，改善性功能、体力和情绪，维持正常肌肉量和骨密度，改善代谢，对于有生育需求的患者恢复精子发生，提高生育能力。治疗方案根据病因、患者生育需求选择：（一）睾酮补充治疗（TestosteroneReplacementTherapy,TRT）适用于：原发性性腺功能减退症无生育需求；继发性性腺功能减退症无生育需求；症状性性腺功能减退症排除禁忌症。1.常用制剂与用法：睾酮十一酸口服制剂：是目前国内首选口服制剂，通过淋巴吸收，避免肝脏首过效应，生物利用度稳定，剂量为80~160mg/天，分2次饭后服用，食物中的脂肪可促进吸收，空腹服用生物利用度下降约50%；治疗3~6个月后根据血清睾酮水平调整剂量，目标维持睾酮在正常参考范围中间值，即12~24nmol/L。睾酮凝胶：经皮肤吸收，每日1次涂抹于上肩、上臂或腹部皮肤，剂量为5~10g（含睾酮50~100mg），吸收平稳，可模拟生理睾酮分泌节律，用药后血清睾酮浓度稳定在正常范围，局部不良反应仅为轻度皮肤刺激，发生率约3%，优点是方便调整剂量，缺点是需注意避免药物接触女性和儿童皮肤，避免共用毛巾导致药物转移。丙酸睾酮注射剂：短效制剂，剂量为25~50mg，每周2~3次肌肉注射，优点是价格便宜，缺点是血药浓度波动大，注射后初期浓度过高，后期降低，情绪和性功能波动大，长期注射容易出现局部硬结，目前仅用于短期治疗。庚酸睾酮/环戊丙酸睾酮注射剂：长效制剂，剂量为100~250mg，每2~3周肌肉注射1次，血药浓度比短效平稳，缺点仍存在一定波动，价格低廉，适合经济条件有限的患者。睾酮贴片：经皮吸收，每日1次贴于阴囊或背部皮肤，可维持稳定睾酮水平，局部皮肤瘙痒发生率约10%~20%，目前临床应用较少。2.禁忌症：①前列腺癌或乳腺癌患者，绝对禁忌；②良性前列腺增生伴严重下尿路梗阻；③未控制的严重心力衰竭；④红细胞增多症（血红蛋白＞175g/L，红细胞比容＞50%）；⑤严重睡眠呼吸暂停未治疗；⑥未控制的重度高脂血症；⑦对睾酮制剂成分过敏。3.TRT的安全性监测：TRT开始后第3、6个月分别检测血清睾酮、红细胞比容、前列腺特异性抗原（PSA），之后每年检测1次：①若红细胞比容＞54%需暂停治疗，待指标恢复后调整剂量或更换给药途径；②对于45岁以上有前列腺癌家族史的患者，治疗前需常规检测PSA和直肠指检，排除前列腺癌后方可启动治疗；③TRT不增加正常男性前列腺癌发病风险，治疗过程中若PSA＞4ng/ml或PSA每年升高超过0.75ng/ml，需行前列腺穿刺活检排除前列腺癌；④TRT对脂代谢的影响是正向的，可降低体脂、提高胰岛素敏感性，不会增加心血管事件风险，但对于急性心力衰竭、急性心肌梗死急性期不推荐启动TRT。（二）促性腺激素治疗适用于：继发性性腺功能减退症有生育需求的患者，目标是促进睾丸发育、诱导精子发生、恢复生育能力。常用方案：1.人绒毛膜促性腺激素（hCG）联合人绝经期促性腺激素（hMG）：hCG模拟LH作用，刺激睾丸间质细胞合成睾酮，hMG模拟FSH作用，促进精子发生，起始剂量为hCG1000~2000IU，每周2次肌肉注射，维持血清睾酮在正常范围；2~3个月后加用hMG75~150IU，每周3次肌肉注射，治疗期间每3个月检测精液分析，约60%~70%的IHH患者治疗6~12个月后可出现精子，生育率约为40%~60%，对于基线睾丸体积＞4ml的患者，精子出现率超过80%。2.脉冲式促性腺激素释放激素（GnRH）治疗：通过便携式输液泵每90分钟皮下注射1次GnRH，模拟生理脉冲式分泌，适合下丘脑病变导致的IHH，治疗后精子生成率和生育率高于hCG/hMG联合方案，约70%~80%的患者可获得精子，生育率超过60%，缺点是需要随身携带输液泵，使用不方便，价格较高，目前国内应用较少。3.**对于低促性腺激素性腺功能减退无生育需求的患者，也可先使用促性腺激素促进睾丸和第二性征发育，之后改为睾酮补充治疗维持。（三）原发病因治疗对于继发性性腺功能减退症，首先针对病因治疗：1.高泌乳素血症/泌乳素瘤：首选多巴胺受体激动剂（溴隐亭或卡麦麦角林）治疗，溴隐亭起始剂量1.25mg/天睡前服用，逐渐增加至2.5~10mg/天，分2~3次服用，治疗后约80%的患者泌乳素可恢复正常，睾酮水平回升，性腺功能恢复，不需要长期睾酮补充；对于药物抵抗的大泌乳素瘤，可选择手术或放疗治疗。2.肥胖相关功能性性腺功能减退：首要治疗是减重，体重减轻5%~10%即可使睾酮水平升高10%~20%，体重减轻15%以上约70%的患者睾酮可恢复至正常范围，不需要长期睾酮补充。3.**药物诱导性腺功能减退：长期使用糖皮质激素、阿片类药物、抗雄激素药物的患者，若病情允许调整药物剂量或更换药物，部分患者睾酮可自行恢复。（四）特殊人群治疗1.青少年MH：对于青春期前的低促性腺激素性腺功能减退，一般从12~14岁开始启动小剂量睾酮治疗，起始剂量为成人剂量的1/3~1/2，每6个月增加剂量，逐步达到成人剂量，促进第二性征发育和线性生长，避免骨骺过早闭合影响最终身高；不要过早大剂量使用睾酮，避免影响身高增长。2.老年症状性性腺功能减退症：对于年龄＞65岁有临床症状、睾酮低于正常的老年男性，排除禁忌症后可给予TRT，从小剂量开始，密切监测PSA和红细胞比容，TRT可改善老年患者的肌力、骨密度、情绪和性功能，不增加前列腺癌发病风险，但是对于合并严重心血管疾病的老年患者，需评估获益风险后启动。3.克氏综合征合并不育：克氏综合征患者约50%可在睾丸穿刺获得精子，通过卵泡浆内单精子注射技术生育后代，治疗可先使用hCG/hMG联合治疗，提高睾酮水平，改善睾丸生精微环境，再行睾丸穿刺取精。4.隐睾症：隐睾症患者建议在1岁前完成手术复位，术后需长期随访，成年后定期监测睾酮水平，出现性腺功能减退及时启动TRT。六、随访管理MH是慢性疾病，多数患者需要长期治疗，需建立规范的随访管理方案：1.治疗后3个月：随访症状改善情况，检测血清睾酮水平，调整药物剂量，目标是将睾酮维持在正常参考范围的10~25nmol/L（300~750ng/dl）。2.治疗后6~12个月：评估症状改善，检测红细胞比容、PSA、肝功能、血脂，对于合并骨质疏松的患者，每2~3年检测一次骨密度。3.**长期