脑胶质瘤诊疗指南

脑胶质瘤诊疗指南一、概述脑胶质瘤是起源于神经胶质细胞的颅内原发性恶性肿瘤，占所有中枢神经系统恶性肿瘤的80%以上。根据2021年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类标准，脑胶质瘤按组织病理学和分子生物学特征分为1~4级：1级为低级别良性胶质瘤，约占脑胶质瘤总数的10%，预后较好；2级为低度恶性胶质瘤，约占30%，侵袭性较低但易复发；3级为间变性胶质瘤，约占20%，恶性程度较高；4级以胶质母细胞瘤（GBM）为代表，约占40%，是恶性程度最高的脑胶质瘤，中位生存期仅14~16个月，5年生存率不足5%。我国脑胶质瘤年发病率为5~8/10万人，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌，对社会和家庭造成沉重负担。二、诊断规范（一）临床表现脑胶质瘤的临床表现因肿瘤部位、体积、生长速度不同存在显著差异：1.颅内压增高症状：约80%的患者出现头痛，多为晨起或夜间的深部胀痛，随肿瘤进展逐渐加重；40%~60%的患者因肿瘤压迫或脑水肿引发癫痫，以低级别胶质瘤更为常见；肿瘤压迫视神经、脑干等结构可出现视力下降、恶心呕吐、意识改变，晚期可出现脑疝危象。2.神经功能缺损症状：位于运动区的肿瘤可导致一侧肢体肌力下降甚至偏瘫，发生率约35%；位于语言区的肿瘤可出现运动性失语（无法表达）或感觉性失语（无法理解语言），发生率约20%；位于小脑的肿瘤可引发共济失调、步态不稳；位于颞叶内侧的肿瘤可影响记忆功能，额叶肿瘤可引发性格改变、精神异常。（二）影像学诊断影像学是脑胶质瘤术前诊断、分级评估、范围界定的核心手段，推荐所有疑似患者按以下流程完成检查：1.常规磁共振成像（MRI）：为首选检查方法，典型表现为：低级别胶质瘤（WHO1~2级）多为长T1、长T2信号，边界相对清楚，强化不明显，瘤周水肿较轻；高级别胶质瘤（WHO3~4级）多呈不均匀信号，可见坏死、囊变、出血，显著不均匀强化，瘤周水肿明显，占位效应显著。MRI对脑干、小脑等部位肿瘤的分辨率优于CT，对胶质瘤的定位诊断准确率可达95%以上。2.功能MRI检查：弥散加权成像（DWI）/弥散张量成像（DTI）：可通过检测水分子弥散运动判断肿瘤细胞密度，高级别胶质瘤ADC值显著低于低级别胶质瘤，诊断准确率约82%；DTI可清晰显示肿瘤与白质纤维束（如皮质脊髓束、视放射）的位置关系，为手术方案制定提供参考，降低术后神经功能缺损风险。灌注加权成像（PWI）：通过检测肿瘤局部血流灌注情况评估血管生成程度，高级别胶质瘤相对脑血容量（rCBV）值显著高于低级别，rCBV>1.5提示高级别胶质瘤的敏感度约88%，特异度约76%。磁共振波谱（MRS）：可检测脑内代谢物浓度，典型胶质瘤表现为N-乙酰天门冬氨酸（NAA）降低、胆碱（Cho）升高、肌酸（Cr）降低，Cho/NAA比值>2对高级别胶质瘤的诊断敏感度约79%，同时可鉴别肿瘤复发与治疗后放射性坏死。3.PET-CT：应用¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）或¹¹C-蛋氨酸（¹¹C-MET）PET-CT，对鉴别肿瘤复发与放射性坏死的准确率可达90%以上，高于常规MRI；同时可发现颅内多发病灶及颅外转移，高级别胶质瘤¹⁸F-FDG摄取显著增高，低级别多为低摄取。对于无法行MRI检查的患者，可选择增强CT作为替代。4.诊断分级推荐：所有疑似脑胶质瘤患者均需完成平扫+增强MRI+功能MRI检查，怀疑转移或治疗后复发评估加做PET-CT。（三）分子病理诊断2021版WHO中枢神经系统肿瘤分类将分子分型作为胶质瘤分类的核心依据，所有手术切除/活检标本必须完成分子检测，核心检测项目包括：1.IDH突变状态：IDH1/IDH2突变是低级别胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤的特征性改变，约80%的WHO2~3级胶质瘤存在IDH突变，突变型胶质瘤预后显著优于野生型，IDH野生型低级别胶质瘤生物学行为更接近高级别，生存期缩短约40%。2.1p/19q共缺失：为少突胶质细胞瘤的特征性分子改变，存在1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤对放化疗敏感，中位生存期可达10年以上，10年生存率约70%，远高于无共缺失患者。3.MGMT启动子甲基化：MGMT（O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）可修复烷化剂化疗造成的DNA损伤，启动子甲基化可导致MGMT表达沉默，增强对替莫唑胺的敏感性。胶质母细胞瘤中，MGMT启动子甲基化患者接受替莫唑胺化疗的中位生存期可达18个月，显著高于非甲基化患者的12个月，是胶质母细胞瘤最重要的预后预测因子之一。4.其他必检项目：包括TERT启动子突变、EGFR基因扩增、PTEN突变、CDKN2A缺失、BRAFV600E突变等：TERT启动子突变联合IDH野生型提示胶质瘤预后不良；BRAFV600E突变多见于儿童胶质瘤和多形性黄色星形细胞瘤，可指导靶向治疗；CDKN2A纯合性缺失是IDH野生型胶质母细胞瘤的诊断依据之一。5.检测方法推荐：IDH突变可采用免疫组化或测序检测，1p/19q共缺失可采用荧光原位杂交（FISH）或甲基化芯片检测，MGMT启动子甲基化推荐采用甲基化特异性PCR或二代测序检测，条件允许推荐行全外显子测序或甲基化芯片检测，完成分子分型整合诊断。（四）病理诊断病理诊断需结合组织形态学和分子分型，按2021WHO标准给出整合诊断，格式为：组织学类型+WHO分级+分子特征，例如：星形细胞瘤，IDH突变型，WHO2级；胶质母细胞瘤，IDH野生型，WHO4级；少突胶质细胞瘤，IDH突变型，1p/19q共缺失，WHO3级。三、治疗原则脑胶质瘤的治疗采用以手术切除为基础，联合放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗的多学科综合治疗模式，治疗方案需根据肿瘤分级、分子分型、患者年龄、身体状况个体化制定。（一）手术治疗手术是脑胶质瘤的首选治疗手段，其核心目的是最大限度切除肿瘤、降低颅内压、缓解症状、明确病理诊断，为后续放化疗提供基础。1.手术原则：在保证神经功能安全的前提下，最大限度切除肿瘤。研究证实，低级别胶质瘤全切除后5年生存率可达90%以上，次全切除或部分切除患者5年生存率约为60%~70%；胶质母细胞瘤全切除患者中位生存期比部分切除患者延长4~6个月，因此推荐优先争取最大化安全切除。2.精准手术技术应用推荐：术前功能定位：采用功能MRI（fMRI）定位运动、语言功能区，DTI定位重要白质纤维束，术前规划手术入路，避开重要功能结构。术中技术辅助：推荐高级别胶质瘤、功能区胶质瘤采用术中神经导航、术中MRI、术中荧光显像（5-ALA）、术中电生理监测技术：5-ALA荧光显像可识别术中肉眼无法分辨的肿瘤浸润组织，使肿瘤全切除率提高约25%，显著改善患者预后；术中电生理监测可实时定位功能区，将术后永久性神经功能缺损发生率从30%降低至10%以下。3.活检指征：对于肿瘤位于深部重要功能区、肿瘤弥漫性生长无法切除、患者身体状况无法耐受开颅手术者，可选择立体定向活检或开放活检，明确病理诊断后行非手术治疗。活检诊断准确率可达90%以上。4.注意事项：术前存在严重颅内压增高、脑疝风险者，需先行脱水降颅压治疗，急诊手术；老年患者（年龄>70岁）需评估心肺功能，选择个体化手术方案，身体状况较差者可选择活检结合姑息治疗。（二）放射治疗放疗是脑胶质瘤术后重要的辅助治疗手段，可杀灭残余肿瘤细胞，延长无进展生存期和总生存期，不同分级胶质瘤的放疗方案如下：1.低级别胶质瘤（WHO1~2级）：完全切除的1级胶质瘤：无需术后辅助放化疗，定期随访即可，10年复发率低于10%。完全切除的2级低危胶质瘤（满足以下全部条件：年龄<40岁，肿瘤全切除，IDH突变，无1p/19q共缺失，Ki-67增殖指数<4%）：可术后观察，定期随访，5年无进展生存率约75%；若存在高危因素（年龄≥40岁，次全/部分切除，IDH野生型，Ki-67≥4%），推荐术后立即行辅助放疗。放疗剂量：低级别胶质瘤推荐总剂量45~54Gy，常规分割1.8~2.0Gy/次，采用三维适形放疗（3D-CRT）或调强放疗（IMRT），可精准照射肿瘤靶区，降低周围正常脑组织受量，减少不良反应。2.高级别胶质瘤（WHO3~4级）：所有高级别胶质瘤术后均需行辅助放化疗，推荐术后2~4周内尽早开始放疗。剂量方案：胶质母细胞瘤（WHO4级）推荐术后替莫唑胺同步放化疗+替莫唑胺辅助化疗的标准方案，放疗总剂量60Gy，常规分割2.0Gy/次，30次完成；靶区勾画包括MRIT1增强病灶+瘤周水肿区外扩2cm为临床靶区，先照射46Gy，再针对增强病灶外扩0.5~1cm补量14Gy。间变性胶质瘤（WHO3级）：放疗总剂量54~60Gy，常规分割，同步联合替莫唑胺化疗，后续行辅助化疗。新技术应用：对于复发胶质瘤、肿瘤体积较小者，可选择立体定向放射外科（SRS，如伽马刀、射波刀）治疗，局部控制率可达60%~70%，不良反应低于常规放疗；调强放疗、质子放疗可进一步降低正常脑组织受量，减少长期认知功能损伤，推荐对年龄较小、预计生存期较长的患者优先选择。（三）化学治疗化疗是脑胶质瘤系统治疗的核心，化疗方案需根据肿瘤分级和分子分型制定：1.低级别胶质瘤：高危2级低级别胶质瘤，术后放疗联合化疗可显著延长生存期。对于IDH突变伴1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤，推荐PCV方案（丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱）或替莫唑胺化疗，PCV方案的总生存获益略优于替莫唑胺，但不良反应发生率更高，替莫唑胺耐受性更好，可根据患者身体状况选择；对于IDH突变非共缺失星形细胞瘤，推荐术后替莫唑胺化疗。2.高级别胶质瘤：胶质母细胞瘤：标准方案为Stupp方案：术后放疗同步替莫唑胺（75mg/m²·d，放疗期间每日口服，持续6~7周），后续替莫唑胺辅助化疗（150~200mg/m²·d，d1~d5，每28天1周期，共6个周期）。MGMT启动子甲基化患者从替莫唑胺获益更显著，MGMT非甲基化患者可根据身体状况选择联合洛莫司汀治疗。间变性胶质瘤：IDH突变型推荐术后同步放化疗+替莫唑胺辅助化疗6~12周期；IDH野生型预后较差，按胶质母细胞瘤方案治疗；1p/19q共缺失者对放化疗敏感，预后较好，可选择PCV或替莫唑胺方案。3.复发胶质瘤：复发后可选择洛莫司汀、替莫唑胺再挑战、伊立替康联合贝伐珠单抗方案，对于KPS评分≥60分的复发患者，可延长中位生存期3~4个月。（四）靶向治疗随着分子病理学发展，靶向治疗已成为脑胶质瘤重要的治疗手段，针对特定分子改变的靶向药物可显著改善患者预后：1.BRAFV600E突变：BRAFV600E突变多见于儿童低级别胶质瘤、成人多形性黄色星形细胞瘤和部分继发性胶质母细胞瘤，突变率约10%~15%，推荐使用达拉非尼联合曲美替尼治疗，复发患者客观缓解率可达60%以上，无进展生存期显著延长，目前已成为BRAFV600E突变复发胶质瘤的一线治疗方案。2.EGFR扩增/突变：约40%的IDH野生型胶质母细胞瘤存在EGFR基因扩增，其中约30%存在EGFRvIII突变，目前ADC药物恩美曲妥珠单抗、第三代EGFR抑制剂奥希替尼在临床试验中显示出初步疗效，对于复发EGFR扩增胶质母细胞瘤可选择临床试验或靶向治疗。3.血管靶向治疗：贝伐珠单抗是抗血管生成药物，可抑制肿瘤新生血管生成，减轻瘤周水肿，改善患者症状，对于复发胶质母细胞瘤，贝伐珠单抗可提高6个月无进展生存率，改善生活质量，但无法显著延长总生存期；对于初治胶质母细胞瘤，目前不推荐常规联合贝伐珠单抗，仅推荐用于肿瘤水肿严重、一般状况较差的患者。4.其他靶点：对于存在NTRK融合的胶质瘤，可选择拉罗替尼或恩曲替尼治疗，客观缓解率约50%以上。（五）免疫治疗免疫治疗是近年来脑胶质瘤治疗的进展，目前主要应用于复发胶质瘤：1.肿瘤治疗电场（TTFields）：肿瘤治疗电场是通过低强度交变电场干扰肿瘤细胞有丝分裂的物理治疗手段，对于初治胶质母细胞瘤，在Stupp方案基础上联合肿瘤治疗电场，可将中位生存期从16个月延长至20.9个月，5年生存率从5%提高至13%，是目前首个被NCCN指南和中国指南推荐用于初治胶质母细胞瘤的一线治疗手段，推荐佩戴时间每日≥18小时，不良反应主要为轻度皮肤过敏，发生率约15%。2.免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L1单抗目前推荐用于复发胶质母细胞瘤，对于错配修复缺陷（dMMR）、高肿瘤突变负荷（TMB>10mut/Mb）的患者，PD-1单抗的客观缓解率可达30%以上，可显著延长生存期；对于非dMMR的复发胶质瘤，PD-1单抗单药疗效有限，推荐联合放化疗或参加临床试验。3.肿瘤疫苗、CAR-T治疗：目前仍处于临床试验阶段，对于复发难治性胶质瘤可推荐参加相关临床试验。（六）复发胶质瘤的治疗复发胶质瘤的治疗需个体化评估，遵循以下原则：1.复发后可手术切除者，优先选择再次手术切除，术后再行放化疗、靶向治疗等，可延长中位生存期3~6个月；2.无法手术切除者，根据既往治疗方案选择：首次治疗未使用替莫唑胺者，优先选择替莫唑胺化疗；首次使用替莫唑胺者，可选择洛莫司汀单药、贝伐珠单抗联合伊立替康，或针对分子改变选择靶向治疗、免疫治疗；3.既往接受过常规放疗的复发患者，可选择SRS局部放疗，不推荐常规全脑放疗，会增加严重认知功能损伤风险。（七）儿童脑胶质瘤的特殊说明儿童脑胶质瘤以低级别胶质瘤最为常见，约占60%，分子特征与成人不同，最常见的分子改变为BRAFV600E突变、KIAA1549-BRAF融合，治疗原则：1级低级别胶质瘤优先手术全切除，全切除后无需辅助治疗，定期随访；未全切除或高级别儿童胶质瘤，术后放化疗，对于不可切除的BRAFV600E突变低级别胶质瘤，优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂靶向治疗，可避免放疗造成的长期认知功能损伤，疗效优于传统放化疗。四、预后评估脑胶质瘤的预后与多种因素相关，核心预后因素包括：1.病理分级与分子分型：是最关键的预后因素，WHO1级胶质瘤全切除后可治愈，10年生存率>90%；WHO2级IDH突变无1p/19q共缺失者中位生存期约10~15年，IDH突变伴1p/19q共缺失者中位生存期约15~20年；WHO3级IDH突变者中位生存期约5~10年，IDH野生型约3~5年；WHO4级IDH野生型胶质母细胞瘤中位生存期14~16个月，IDH突变型胶质母细胞瘤中位生存期约24~36个月。2.临床因素：年龄<40岁、KPS评分≥70分、肿瘤全切除患者预后显著优于年龄>60岁、KPS评分<70分、肿瘤部分切除患者；3.治疗因素：接受规范多学科综合治疗的患者预后显著优于不规范治疗者，初治胶质母细胞瘤接受标准Stupp方案联合肿瘤治疗电场的患者5年生存率可达13%，远高于单纯手术者。五、随访管理脑胶质瘤治疗后需长期规律随访，及时发现复发并早期干预，改善患者预后：1.随访频率：治疗后2~5年内，每3~6个月随访一次；5年以后，每年随访一次；放化疗期间每2周期化疗评估一次疗效，放疗结束后1个月评估首次疗效。2.随