女性不孕症诊疗指南

女性不孕症诊疗指南一、不孕症定义与流行病学根据世界卫生组织（WHO）定义，不孕症指育龄夫妇未采取避孕措施，规律性生活12个月及以上仍未获得临床妊娠。其中，女性从未妊娠者称为原发性不孕，既往有过妊娠史（包括足月分娩、流产、异位妊娠等）而后未避孕12个月未孕者称为继发性不孕。近年来全球不孕症发病率呈持续上升趋势，根据2023年《柳叶刀》全球生殖健康报告数据，全球育龄夫妇不孕症患病率从1990年的8.2%上升至2020年的12.8%，中国育龄人群不孕症患病率约为15.5%，其中女性因素导致的不孕占不孕总病因的40%~55%，已成为影响育龄家庭生活质量的重大公共卫生问题。二、女性不孕症常见病因分类女性不孕病因复杂，可分为盆腔因素、排卵障碍、免疫因素、不明原因不孕四大类，其中盆腔因素占比约45%，排卵障碍占比约30%~35%，免疫因素占约10%，不明原因占10%~15%。（一）盆腔因素盆腔因素是女性不孕最常见的病因，主要包括：1.输卵管病变：输卵管堵塞、输卵管粘连、输卵管积水、输卵管通而不畅是最常见的输卵管病变，占盆腔因素不孕的60%以上。多数输卵管病变继发于盆腔感染，尤其是沙眼衣原体、淋病奈瑟菌等性传播病原体感染，此外人工流产、药物流产后清宫导致的上行性感染，也是输卵管损伤的重要诱因，研究显示接受过1次人工流产的女性输卵管性不孕风险升高1.7倍，3次及以上人工流产风险升高5.3倍。输卵管的主要功能是输送卵子、提供精卵结合场所，病变后通路阻塞或功能受损直接阻碍精卵结合，导致不孕或异位妊娠。2.盆腔粘连：盆腔手术（如子宫肌瘤剔除术、卵巢囊肿剥除术、阑尾切除术、剖宫产术）、子宫内膜异位症、盆腔结核都会导致盆腔组织粘连，改变盆腔正常解剖结构，影响输卵管拾卵功能以及胚胎着床环境。3.子宫体病变：包括子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜息肉、宫腔粘连等。黏膜下子宫肌瘤占子宫肌瘤的10%~15%，可直接占据宫腔空间，影响受精卵着床，导致不孕或早期流产；宫腔粘连90%以上继发于人工流产或产后清宫，重度宫腔粘连患者妊娠率不足20%；子宫内膜息肉直径＞1cm时会显著降低着床概率，不孕症人群中子宫内膜息肉检出率约为12%~24%。4.子宫颈因素：宫颈手术（宫颈锥切、宫颈物理治疗）导致宫颈管狭窄、宫颈黏液分泌异常；宫颈感染导致宫颈黏液性质改变，阻碍精子穿透，都会降低受孕概率。5.先天发育畸形：纵隔子宫、双角子宫、先天性输卵管发育异常、先天性无阴道等，其中纵隔子宫是最常见的子宫畸形，占子宫发育异常的75%~80%，可使妊娠率降低30%~40%，流产率升高2~3倍。（二）排卵障碍排卵障碍是女性第二大不孕病因，占女性不孕病因的30%~35%，根据WHO分类可分为三类：1.WHOI型：低促性腺激素性性腺功能减退，占排卵障碍的约10%，病因包括先天性下丘脑-垂体病变（如卡尔曼综合征）、体重骤降、过度运动、神经性厌食、长期压力过大导致下丘脑分泌促性腺激素释放激素异常，血清促卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）水平降低，雌二醇（E2）水平低下，表现为闭经、无排卵。2.WHOII型：促性腺激素水平相对正常的排卵障碍，占排卵障碍的80%~85%，其中多囊卵巢综合征（PCOS）占该型的90%以上。PCOS是育龄女性最常见的内分泌代谢疾病，在中国育龄女性中患病率约为5.6%，约50%~70%的PCOS患者合并不孕，主要表现为稀发排卵或无排卵、高雄激素血症、卵巢多囊样改变，常伴随胰岛素抵抗、肥胖，影响卵子发育和子宫内膜容受性。此外，甲状腺功能异常（甲亢或甲减）、高泌乳素血症也属于此类型，甲状腺功能减退症可导致排卵障碍，临床亚甲减患者不孕风险升高2.5倍；高泌乳素血症会抑制下丘脑-垂体-性腺轴功能，导致闭经、溢乳、无排卵。3.WHOIII型：高促性腺激素性性腺功能减退，也称为卵巢功能不全（POI），占排卵障碍的约5%~10%，指女性40岁之前卵巢储备功能减退，丧失正常排卵功能，血清FSH水平持续升高（＞25IU/L），雌激素水平降低，伴随闭经、不孕。POI的病因包括遗传因素、医源性因素（放化疗、卵巢手术）、自身免疫性疾病、环境毒素暴露等，近年来POI发病率呈上升趋势，约1%的育龄女性会发生POI，自然妊娠率不足5%。（三）免疫因素免疫性不孕占女性不孕病因的约10%，常见的异常免疫指标包括：抗磷脂抗体阳性、抗核抗体阳性、抗精子抗体阳性、抗子宫内膜抗体阳性等。其中抗磷脂综合征（APS）是最明确的与不孕相关的免疫性疾病，可导致血管内皮损伤、血栓形成，影响胚胎着床，增加自然流产、复发性流产以及不孕风险，约10%~15%的不明原因不孕合并抗磷脂抗体阳性。此外，自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征也会通过影响卵巢功能、子宫内膜容受性导致不孕。（四）不明原因不孕夫妇双方经过现有规范检查，未发现明确异常，女方排卵正常、输卵管通畅、盆腔结构正常，男方精液常规正常，这种情况定义为不明原因不孕，占不孕夫妇的10%~15%。目前研究认为，不明原因不孕可能与卵子质量异常、输卵管功能异常（运输功能受损而通畅度正常）、胚胎植入能力异常、潜在免疫异常、子宫内膜容受性下降等因素相关，部分患者可能与年龄相关的生育力下降有关。三、规范诊断流程不孕症的诊断需要遵循从无创到有创、从常规到特殊的顺序，逐步明确病因，具体流程如下：（一）基础病史采集与体格检查1.病史采集：首先详细询问病史，包括：不孕年限，是否有过妊娠史、妊娠结局；月经史（初潮年龄、月经周期、经量、是否有闭经、痛经）；既往病史（是否有盆腔炎、结核、阑尾炎、甲状腺疾病、自身免疫病、手术史）；避孕方式；是否有不良生活习惯（吸烟、酗酒、熬夜、过度减重）；家族史（是否有家族性遗传疾病、不孕史）。对于继发性不孕，需要详细询问既往流产、分娩过程，是否有产后感染、清宫史。2.体格检查：测量身高、体重，计算体质指数（BMI），检查是否有多毛、痤疮、黑棘皮征等高雄激素表现；检查第二性征发育是否正常；进行妇科检查，明确外阴、阴道、宫颈发育情况，了解子宫大小、位置、形态，是否有附件区包块、压痛，判断是否存在盆腔炎症。（二）基础检查项目1.排卵功能评估（1）基础体温测定：是最简单的无创监测方法，排卵后孕激素升高使基础体温上升0.3~0.5℃，表现为双相体温，提示大概率有排卵；单相体温提示无排卵，准确率约70%~80%，存在一定误差。（2）经阴道超声监测排卵：是目前评估排卵最准确的方法，准确率接近100%。一般从月经周期第8~12天开始监测，根据卵泡大小调整监测间隔，记录卵泡发育、成熟、排卵过程，同时可以评估子宫内膜厚度和形态，明确是否存在优势卵泡发育、是否发生排卵，还可以发现未破裂卵泡黄素化综合征等异常情况。（3）血清孕激素测定：一般在月经周期第21~23天（规律28天周期）检测血清孕激素水平，孕酮＞3ng/ml提示有排卵，＞10ng/ml提示排卵功能正常，准确率约90%。（4）卵巢储备功能评估：对年龄＞35岁、既往有卵巢手术史、放化疗史的患者，需要常规评估卵巢储备功能：①基础FSH、雌二醇（E2）测定：月经周期第2~4天检测，基础FSH＞10IU/L提示卵巢储备下降，FSH＞40IU/L提示卵巢功能衰竭；②抗缪勒管激素（AMH）测定：AMH不受月经周期影响，随时可检测，AMH＜1.1ng/ml提示卵巢储备下降，＜0.5ng/ml提示严重卵巢储备不足，是目前评估卵巢储备最敏感的指标；③基础窦卵泡计数（AFC）：月经周期第2~5天经阴道超声计数双侧卵巢直径2~10mm的窦卵泡总数，AFC＜5个提示卵巢储备下降。2.盆腔结构与输卵管通畅度评估（1）经阴道超声检查：是基础筛查项目，可以明确子宫大小、形态，是否存在子宫肌瘤、子宫内膜息肉、卵巢囊肿、输卵管积水等病变，同时可以观察盆腔是否有异常积液，初步判断盆腔情况，对不孕症的诊断敏感度约为70%。（2）子宫输卵管造影（HSG）：是目前评估输卵管通畅度的一线筛查方法，通过向宫腔、输卵管注入造影剂，在X线下透视摄片，判断输卵管是否通畅、阻塞部位，同时可以评估宫腔形态，发现宫腔粘连、纵隔子宫等畸形。HSG对输卵管堵塞诊断的准确率约为80%~85%，建议在月经干净后3~7天进行，检查前避免性生活，排除生殖道急性炎症。（3）子宫输卵管超声造影（HyCoSy）：通过向宫腔注入超声造影剂，结合经阴道超声观察输卵管通畅情况，无电离辐射，诊断准确率与HSG相当，约83%~90%，近年来应用越来越广泛，适合对辐射敏感的患者。（4）腹腔镜检查：是诊断输卵管通畅度、盆腔病变的金标准，属于有创检查，可以直接观察盆腔内子宫、输卵管、卵巢形态，明确是否存在盆腔粘连、子宫内膜异位症、输卵管堵塞，同时可以在检查同时进行手术治疗，对于HSG提示输卵管堵塞、盆腔病变不明的患者，可选择腹腔镜检查。3.精液分析：男方检查是不孕症诊断中不可缺少的部分，要求男方禁欲2~7天进行精液常规检查，按照WHO第五版精液分析标准，正常精液参考值为：精液量≥1.5ml，精子浓度≥15×10^6/ml，前向运动精子比例≥32%，正常形态精子比例≥4%，男方因素导致的不孕占不孕总病因的30%~40%，因此必须常规检查。（三）特殊检查项目1.内分泌检查：对于排卵障碍患者，需要进一步检查血清催乳素（PRL）、睾酮（T）、黄体生成素（LH）、促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4），明确是否存在高泌乳素血症、高雄激素血症、甲状腺功能异常，以明确排卵障碍的病因。2.免疫学检查：对于不明原因不孕、复发性流产史的患者，需要检查抗磷脂抗体（包括抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体、狼疮抗凝物）、抗核抗体谱、甲状腺自身抗体（抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体），明确是否存在免疫性不孕。3.宫腔镜检查：对于超声提示宫腔异常（回声不均、占位、形态异常）、反复着床失败的患者，需要进行宫腔镜检查，直接观察宫腔形态、子宫内膜情况，可以明确诊断子宫内膜息肉、宫腔粘连、纵隔子宫、黏膜下肌瘤，并同时进行治疗。4.遗传学检查对于原发性闭经、反复流产、家族性遗传病史的夫妇，需要进行染色体核型分析，明确是否存在染色体异常导致的不孕。四、分层治疗方案不孕症治疗需要根据病因、不孕年限、女性年龄、卵巢储备功能选择个体化的治疗方案，遵循从简单到复杂、从低成本到高成本的原则：（一）一般治疗1.生活方式调整：对所有不孕症患者均需进行生活方式干预，BMI＞24kg/m²的肥胖患者，减重5%~10%即可显著改善排卵功能，提高妊娠率；BMI＜18.5kg/m²的低体重患者需要增重至正常范围；戒烟戒酒，避免熬夜，避免接触有毒有害环境（放射线、甲醛、重金属等），规律作息，适度运动，缓解精神压力，研究显示长期焦虑抑郁状态会使妊娠率降低20%~30%，必要时可进行心理疏导。2.基础疾病治疗：对于合并甲状腺功能减退的患者，需要补充左旋甲状腺素，将TSH控制在0.1~2.5mIU/L后再备孕；对于高泌乳素血症患者，服用溴隐亭将泌乳素控制在正常范围后，多数可恢复排卵；对于合并胰岛素抵抗的PCOS患者，服用二甲双胍改善胰岛素抵抗，可提高排卵率和妊娠率。（二）针对盆腔病变的治疗1.输卵管病变：对于输卵管近端堵塞、年轻、卵巢储备功能良好的患者，可选择宫腔镜下输卵管插管通液术，术后妊娠率约为30%~40%；对于输卵管远端堵塞、轻度粘连积水，可选择腹腔镜下输卵管伞端成形术、粘连分离术，术后1年未孕建议积极辅助生殖；对于重度输卵管积水、输卵管功能完全丧失的患者，建议先进行输卵管切除或结扎术，再进行体外受精-胚胎移植（试管婴儿，IVF-ET），可显著提高IVF妊娠率，研究显示未处理的输卵管积水会使IVF妊娠率降低50%，流产率升高1倍。2.宫腔病变：子宫内膜息肉、黏膜下子宫肌瘤、宫腔粘连、纵隔子宫都需要在宫腔镜下进行手术切除或分离，恢复正常宫腔形态。对于重度宫腔粘连患者，术后需要配合雌激素、放置宫内节育器等方法预防再粘连，术后宫腔形态恢复正常后可积极备孕，妊娠率约为40%~60%；纵隔子宫患者宫腔镜下纵隔切除术后，妊娠率可提高20%~30%。3.子宫内膜异位症：对于轻中度子宫内膜异位症，合并不孕的患者，可选择腹腔镜下探查+病灶切除手术，术后尽早备孕，对于年龄＞35岁、卵巢储备下降、不孕年限＞2年的患者，术后建议尽快进行促排卵+人工授精，提高妊娠率；重度子宫内膜异位症术后可根据卵巢储备情况选择辅助生殖技术助孕。（三）针对排卵障碍的促排卵治疗1.WHOI型排卵障碍：首选人绝经后促性腺激素（HMG）或者重组FSH促排卵，排卵率约为70%~90%，妊娠率约为50%~60%，需要严密监测卵泡发育，预防卵巢过度刺激综合征。2.WHOII型排卵障碍（以PCOS为主）：一线促排卵药物为克罗米芬，从月经周期第3~5天开始服用，起始剂量50mg/天，连用5天，排卵率约为70%~80%，累计妊娠率约为30%~40%；克罗米芬抵抗的患者，可更换为来曲唑，来曲唑排卵率高于克罗米芬，对子宫内膜影响更小，妊娠率约为40%~50%，活产率更高，目前已经成为PCOS促排卵的一线选择。促排卵联合宫腔内人工授精可进一步提高妊娠率。对于药物促排卵失败的PCOS患者，可选择腹腔镜下卵巢打孔术，术后排卵率约为60%~80%，但目前临床应用较少，优先选择辅助生殖助孕。3.POI排卵障碍：POI患者自然排卵概率极低，自身卵子受孕率不足5%，对于有生育需求的患者，首选供卵体外受精-胚胎移植助孕，妊娠率约为40%~50%。（四）免疫性不孕的治疗对于明确抗磷脂综合征的不孕患者，孕前开始口服低剂量阿司匹林+低分子肝素抗凝治疗，同时根据病情加用羟氯喹等药物调节免疫，可显著提高妊娠率，活产率可从约30%提升至70%以上；对于其他自身免疫异常的患者，根据病情选择糖皮质激素、免疫抑制剂等个体化治疗。（五）辅助生殖技术助孕经过上述治疗未获得妊娠的患者，可根据情况选择辅助生殖技术：1.宫腔内人工授精（IUI）：适用于女方输卵管至少一侧通畅，男方轻度少弱精，免疫性不孕，不明原因不孕，以及促排卵指导同房失败的患者。IUI操作简单，费用低，并发症少，每周期妊娠率约为10%~15%，累计3个周期妊娠率约为30%~40%，若3个周期仍未孕建议转为IVF-ET。2.体外受精-胚胎移植（IVF-ET），即第一代试管婴儿：适用于输卵管堵塞、重度盆腔粘连、子宫内膜异位症、促排卵失败、IUI失败、免疫性不孕等情况，目前总体临床妊娠率约为40%~50%，活产率约为35%~40%，年轻（＜35岁）患者活产率可达50%以上。3.卵胞浆内单精子注射（ICSI），即第二代试管婴儿：适用于男方严重少弱精、梗阻性无精症，需要通过睾丸穿刺获取精子的患者，以及既往IVF受精失败的患者，妊娠率与IVF相当。4.胚胎植入前遗传学检测（PGT）：适用于夫妇一方存在染色体异常、反复自然流产、反复着床失败、携带单基因遗传病致病基因的患者，可以筛选染色体正常的胚胎移植，提高妊娠率，降低流产率。5.供卵体外受精：适用于POI、严重卵巢储备功能下降、遗传性疾病携带者不适合使用自身卵子的患者，供卵IVF活产率可达40%~50%。五、不同年龄女性的诊疗策略调整女性生育力随年龄增长显著下降，35岁女性生育力仅为25岁女性的50%，38岁下降至25%，40岁以上下降至不足5%，因此诊疗策略需要根据年龄