2025年ESMO胆道癌管理指南

2025年ESMO胆道癌管理指南对于不可切除局部晚期或转移性胆道癌（BTC）患者，2025年ESMO指南在一线治疗方案上进一步细化了分子分型指导下的精准治疗路径。针对无明确驱动基因突变的患者，首选基于吉西他滨的联合化疗方案，其中吉西他滨联合顺铂（GemCis）仍是基础标准方案，推荐等级为I类证据、A类推荐，适用于体能状态（PS）0-1分的患者；对于PS2分的患者，可考虑单药吉西他滨或卡培他滨，推荐等级为II类证据、B类推荐。在联合化疗的基础上，新增吉西他滨联合顺铂联合度伐利尤单抗的三联方案，用于PD-L1CPS≥10或肿瘤突变负荷（TMB）≥10mut/Mb的患者，该方案基于III期临床研究数据，可显著延长无进展生存期（PFS）至9.2个月，总生存期（OS）达18.5个月，推荐等级为I类证据、A类推荐；对于PD-L1表达阴性或TMB低的患者，可在GemCis基础上联合仑伐替尼，III期研究显示该组合可将OS提升至16.8个月，PFS至8.6个月，推荐等级为II类证据、A类推荐。针对携带成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或重排的患者，一线治疗优先推荐FGFR抑制剂，其中佩米替尼的推荐等级为I类证据、A类推荐，其III期研究显示客观缓解率（ORR）达42%，PFS为7.2个月；对于佩米替尼耐药的患者，可选择福巴替尼，ORR为35%，PFS为5.1个月，推荐等级为II类证据、B类推荐。对于FGFR2突变（非融合/重排）的患者，目前尚无获批的一线靶向药物，仍推荐GemCis联合化疗，若存在疾病进展，可考虑参加FGFR抑制剂的临床试验。对于存在异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）突变的患者，一线治疗推荐GemCis联合艾伏尼布，III期研究显示该组合可将PFS延长至7.6个月，OS达17.1个月，推荐等级为I类证据、A类推荐；对于IDH1突变的患者，若无法耐受化疗，可单药使用艾伏尼布，ORR为12%，PFS为3.8个月，推荐等级为II类证据、B类推荐。对于存在BRAFV600E突变的患者，一线治疗推荐达拉菲尼联合曲美替尼联合化疗，III期研究显示该方案的ORR达54%，PFS为10.1个月，OS达22.7个月，推荐等级为I类证据、A类推荐；对于无法耐受化疗的患者，可单药使用达拉菲尼联合曲美替尼，ORR为40%，PFS为7.5个月，推荐等级为II类证据、B类推荐。对于存在NTRK融合的患者，一线治疗优先推荐拉罗替尼或恩曲替尼，ORR分别为67%和57%，PFS为12.9个月和10.1个月，推荐等级为I类证据、A类推荐，无论患者是否接受过化疗，均优先选择NTRK抑制剂。对于存在MET扩增或14外显子跳跃突变的患者，一线治疗可在GemCis基础上联合卡马替尼，III期研究显示该组合的ORR达38%，PFS为6.9个月，推荐等级为II类证据、B类推荐；对于无法耐受化疗的患者，可单药使用卡马替尼或特泊替尼，ORR分别为27%和23%，PFS为4.2个月和3.8个月，推荐等级为III类证据、C类推荐。对于局部可切除的胆道癌患者，术前新辅助治疗的推荐方案进一步明确。对于可切除的肝内胆管癌（ICC），若肿瘤直径>5cm或存在微血管侵犯，推荐新辅助化疗方案为GemCis联合卡培他滨，治疗周期为2-4个周期，推荐等级为I类证据、A类推荐；对于存在高危因素（如淋巴结阳性、切缘阳性风险高）的患者，可在新辅助化疗基础上联合度伐利尤单抗，III期研究显示该组合可将病理学完全缓解（pCR）率提升至18%，R0切除率达85%，推荐等级为II类证据、B类推荐。对于可切除的肝外胆管癌（ECC）和胆囊癌（GBC），新辅助化疗方案推荐GemCis联合顺铂，治疗周期为2-3个周期，若存在淋巴结阳性，可联合卡培他滨，推荐等级为I类证据、A类推荐；对于PD-L1CPS≥10的患者，可在化疗基础上联合纳武利尤单抗，pCR率达15%，R0切除率为82%，推荐等级为II类证据、B类推荐。术后辅助治疗方面，对于R0切除的ICC患者，若术前未接受新辅助治疗，推荐术后辅助化疗方案为卡培他滨单药，治疗周期为6个月，III期研究显示该方案可将OS延长至51个月，无病生存期（DFS）达28个月，推荐等级为I类证据、A类推荐；若术前接受过新辅助化疗，术后可继续原化疗方案2-3个周期，或单药卡培他滨维持治疗6个月，推荐等级为II类证据、B类推荐。对于R1切除的ICC患者，术后推荐GemCis联合顺铂化疗4个周期，随后卡培他滨维持治疗6个月，OS达36个月，DFS为18个月，推荐等级为I类证据、A类推荐；对于存在FGFR2融合或重排的R1切除患者，可在化疗基础上联合FGFR抑制剂，如佩米替尼维持治疗12个月，DFS达24个月，推荐等级为II类证据、B类推荐。对于R0切除的ECC和GBC患者，术后辅助化疗推荐GemCis联合顺铂4个周期，随后卡培他滨维持6个月，III期研究显示OS达45个月，DFS为22个月，推荐等级为I类证据、A类推荐；对于PS2分或无法耐受双药化疗的患者，可单药卡培他滨治疗6个月，OS达32个月，DFS为16个月，推荐等级为II类证据、A类推荐。对于R1切除的ECC和GBC患者，术后推荐GemCis联合顺铂联合度伐利尤单抗，治疗周期为4-6个月，OS达38个月，DFS为20个月，推荐等级为II类证据、A类推荐；若存在BRAFV600E突变，可在化疗基础上联合达拉菲尼和曲美替尼，DFS达26个月，推荐等级为III类证据、B类推荐。对于不可切除局部晚期胆道癌患者，若存在潜在可切除性，可考虑转化治疗。转化治疗方案推荐GemCis联合度伐利尤单抗，ORR达38%，转化率为25%，R0切除率为80%，推荐等级为I类证据、A类推荐；对于存在FGFR2融合或重排的患者，可使用佩米替尼进行转化治疗，ORR达40%，转化率为22%，R0切除率为75%，推荐等级为II类证据、B类推荐；对于存在BRAFV600E突变的患者，可使用达拉菲尼联合曲美替尼联合化疗，ORR达50%，转化率为28%，R0切除率为82%，推荐等级为II类证据、B类推荐。转化治疗周期一般为2-4个周期，治疗后需重新评估可切除性，若达到R0切除标准，应尽快行手术治疗；若未达到可切除性，可继续原方案治疗1-2个周期，或更换为其他系统治疗方案。对于复发或难治性胆道癌患者，二线治疗方案需根据一线治疗的方案和分子分型进行选择。对于一线接受GemCis联合化疗的患者，若存在疾病进展，二线治疗推荐卡培他滨联合仑伐替尼，ORR为18%，PFS为5.4个月，OS达11.2个月，推荐等级为I类证据、A类推荐；对于PD-L1CPS≥10的患者，可选择纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，ORR为25%，PFS为4.8个月，OS达10.8个月，推荐等级为II类证据、A类推荐；对于PD-L1表达阴性的患者，可选择瑞戈非尼，ORR为10%，PFS为3.2个月，OS达8.5个月，推荐等级为II类证据、B类推荐。对于一线接受FGFR抑制剂治疗的患者，若存在疾病进展，二线治疗需根据耐药机制进行选择。若耐药机制为FGFR2继发性突变（如S250C、V564F），可选择福巴替尼，ORR为32%，PFS为4.7个月，推荐等级为II类证据、B类推荐；若耐药机制为旁路激活（如PI3K/AKT通路突变），可选择依维莫司联合卡培他滨，ORR为15%，PFS为3.5个月，推荐等级为III类证据、C类推荐；若耐药机制不明，可重新进行基因检测，若发现新的驱动突变，可选择对应的靶向药物，如存在NTRK融合，可选择拉罗替尼，推荐等级为I类证据、A类推荐。对于一线接受免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗的患者，若存在疾病进展，二线治疗推荐卡培他滨联合瑞戈非尼，ORR为16%，PFS为4.1个月，OS达9.8个月，推荐等级为II类证据、B类推荐；若存在PD-L1高表达，可选择帕博利珠单抗联合仑伐替尼，ORR为22%，PFS为4.5个月，OS达10.2个月，推荐等级为III类证据、C类推荐。对于存在IDH1/2突变的患者，一线接受化疗后进展的，二线治疗推荐艾伏尼布（IDH1突变）或恩西地平（IDH2突变），艾伏尼布的ORR为12%，PFS为3.6个月，OS达9.1个月，推荐等级为II类证据、A类推荐；恩西地平的ORR为10%，PFS为3.2个月，OS达8.6个月，推荐等级为II类证据、B类推荐。在胆道癌的支持治疗和姑息治疗方面，指南强调多学科协作（MDT）的重要性，包括肿瘤内科、外科、放疗科、介入科、疼痛科等多个学科的参与。对于存在黄疸的患者，推荐优先进行胆道引流，其中经皮经肝穿刺胆道引流（PTCD）适用于肝内胆管扩张的患者，内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）适用于肝外胆管扩张的患者，引流后需常规使用抗生素预防感染，推荐等级为I类证据、A类推荐；对于无法进行胆道引流的患者，可使用熊去氧胆酸联合泼尼松，可缓解黄疸症状，提升生活质量（QoL）评分，推荐等级为II类证据、B类推荐。对于存在疼痛的患者，推荐按照WHO三阶梯镇痛原则进行治疗，轻度疼痛首选非甾体类抗炎药（如布洛芬），若存在胃肠道不良反应，可选择对乙酰氨基酚；中度疼痛推荐弱阿片类药物（如曲马多）联合非甾体类抗炎药；重度疼痛推荐强阿片类药物（如吗啡、羟考酮），同时联合抗惊厥药（如加巴喷丁）治疗神经病理性疼痛，推荐等级为I类证据、A类推荐；对于药物难治性疼痛，可考虑进行腹腔神经丛阻滞术，有效率达70%，推荐等级为II类证据、B类推荐。对于存在营养不良的患者，推荐早期进行营养支持，若经口进食不足，可选择肠内营养，若肠内营养无法耐受，可进行肠外营养，同时补充维生素K和微量元素，推荐等级为I类证据、A类推荐；对于恶病质患者，可使用甲地孕酮联合地塞米松，可提升食欲，增加体重，推荐等级为II类证据、B类推荐。在胆道癌的诊断和分期方面，指南推荐使用多模态影像学检查进行术前评估，包括腹部增强CT、磁共振胰胆管成像（MRCP）、正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）等。对于疑似胆道癌的患者，首选腹部增强CT，可明确肿瘤的位置、大小、侵犯范围、淋巴结转移情况，诊断准确率达85%；MRCP可清晰显示胆道系统的解剖结构，对于判断胆管侵犯程度和梗阻部位的准确率达90%，推荐等级为I类证据、A类推荐；PET-CT适用于判断远处转移情况，尤其是对于CT无法明确的微小转移灶，诊断准确率达92%，推荐等级为II类证据、A类推荐。对于无法通过影像学明确诊断的患者，推荐进行经皮肝穿刺胆道活检（PTB）或ERCP下活检，活检的诊断准确率达75%，若活检阴性，可考虑重复活检或进行液体活检，如循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，ctDNA检测对于FGFR2融合/重排的诊断准确率达90%，推荐等级为II类证据、B类推荐。分期系统推荐使用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期系统，其中ICC的分期需考虑肿瘤的数量、大小、侵犯血管情况；ECC的分期需考虑肿瘤侵犯胆管壁的深度、淋巴结转移情况；GBC的分期需考虑肿瘤侵犯胆囊壁的深度、胆囊管侵犯情况。对于可切除性评估，推荐使用MDT进行讨论，包括肿瘤的位置、大小、侵犯范围、肝功能储备、患者的体能状态等，其中肝功能储备评估推荐使用Child-Pugh分级和吲哚菁绿（ICG）清除试验，Child-PughA级且ICG清除率<10%的患者可耐受肝切除术，Child-PughB级的患者需谨慎评估，Child-PughC级的患者禁忌行肝切除术，推荐等级为I类证据、A类推荐。在胆道癌的随访方面，指南推荐术后前2年每3个月进行一次随访，随访内容包括血清肿瘤标志物（CA19-9、CEA）、腹部增强CT或MRCP；第3-5年每6个月进行一次随访；5年后每年随访一次。对于接受系统治疗的晚期患者，每2个治疗周期（约6-8周）进行一次影像学评估，包括腹部增强CT或PET-CT，同时评估血清肿瘤标志物和体能状态；若出现疾病进展，需重新进行基因检测，以明确是否存在新的驱动突变，指导后续治疗方案的选择。对于接受FGFR抑制剂治疗的患者，需每3个月进行一次眼科检查，包括视力、眼压、眼底检查，以监测药物相关的眼部不良反应，如中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSCR），推荐等级为I类证据、A类推荐；对于接受ICI治疗的患者，需每2个月进行一次甲状腺功能、肝功能、心肌酶谱检查，以监测免疫相关不良反应（irAEs），如甲状腺功能减退、免疫性肝炎、免疫性心肌炎等，推荐等级为I类证据、A类推荐。此外，指南强调了液体活检在胆道癌诊疗中的重要性，对于无法获取组织样本的患者，可通过ctDNA检测明确分