医学遗传学概论

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学习医学遗传学

中国医科大学

医学遗传学教研室4月1医学遗传学概论1/65第一章

医学遗传学概论

1、医学遗传学研究对象和范围

2、遗传病概念

3、遗传病主要类型

4、医学遗传学分科及发展简史

5.走进基因组医课时代2医学遗传学概论2/65重点提醒:1、概念：

医学遗传学Medicalgenetics

遗传病GeneticDisease2、遗传病分类3.PaulingL---分子病概念Ingram---证实血红蛋白异常GarrodAE--先天代谢缺点概念Avery--遗传物质是DNAWatson和Crick说明DNA双螺旋结构3医学遗传学概论3/65第一节

医学遗传学研究对象和范围基本概念Basicconcept4医学遗传学概论4/65

自从生命在地球诞生以来后，不适者消亡，适者生存。生物界任何一个物种都以一定方式延绵种族，经过什么方式哪?遗传Hereditary:

子代和亲代之间，不论是在形态结构、生理机能特点上都相同。变异Variation:

亲代和子代之间，子代个体间不会完全相同，总会有所差异。5医学遗传学概论5/65遗传变异是生物界普遍存在生命现象，研究这种生命现象科学——遗传学（Genetics)。

硕士物遗传和变异规律及物质基础（DNA或RNA)科学。6医学遗传学概论6/65因为研究角度不一样，产生许多分支学科:动物遗传学Animalgenetics植物遗传学plantgenetics微生物遗传学Microorganismgenetics人类遗传学Humangenetics7医学遗传学概论7/65人类遗传学（HumanGenetics)：

广泛地探讨人类性状遗传和变异规律及物质基础。

正常——耳垂——显性性状显性——多指、并指

异常

隐性——白化病8医学遗传学概论8/65医学遗传学（MedicalGenetics)：

是人类遗传学主要组成部分，是医学与遗传学相结合一门学科。

是研究人类（个体和群体)病理性状遗传规律及物质基础。研究遗传病形成机理、传递方式、诊疗、治疗、再发风险及预防办法，从而降低遗传病发生及在人群中危害。9医学遗传学概论9/65

最初由两部分组成:

人类细胞遗传学HumanCytogenetics

从形态学角度说明人类性状遗传变异物质基础。与当代分子遗传学方法结合——演变分子细胞遗传学。

人类生化遗传学HumanBiochemicalGenetics

从生物化学、代谢角度说明人类性状遗传变异物质基础。从分子水平揭示遗传疾病本质——演进分子遗传学。10医学遗传学概论10/65

第二节遗传病概念

Thehereditarydisease'sconcept

遗传病GeneticDisease：

是指遗传物质发生突变所引发疾病，称为遗传病。特点：遗传物质突变;垂直传递;终生性。11医学遗传学概论11/65突变

生殖细胞（或受精卵)——遗传后代突变

体细胞：引发当代个体产生疾病——

不传下一代，体细胞——体细胞传

递。12医学遗传学概论12/65

遗传病发病现有遗传基础,又有环原因,遗传原因提供了疾病产生遗传背景,环境原因促使疾病表现出对应症状和体症。二者作用大小则要详细分析,如图。

遗传原因环境因素123413医学遗传学概论13/651、遗传原因决定发病：遗传原因起主导作用。如先天

聋哑、甲型血友病等。

2、基本由遗传原因决定发病：环境原因起诱导作用如：

PAH突变

苯丙酮尿症Gene————苯丙氨酸羟化酶缺乏症,

高苯丙氨酸饮食诱发疾病。

3、遗传和环境双重影响发病——多基因病。

取决于遗传度，如：哮喘，遗传度（率）80%，遗传

原因大，环境原因小。

消化性溃疡遗传度（率）30%～40%，遗传原因小，环

境原因大

4.基本由环境原因决定如外伤、人为原因。14医学遗传学概论14/65在了解遗传病概念基础上，区分:1)遗传病与先天性疾病Congenitaldisease

先天性疾病是指出生时既表现出来疾病。大多数遗传病都是先天，出生前致病基因已经表示。而一些疾病在出生后并不表现，当发育到一定年纪Gene才表示，如成年型多囊肾病、脊髓小脑性共济失调，确实是遗传病。一些先天畸形，如海豹式婴儿，反应停（Thalidomide)事件。2)遗传病与家族性疾病Familialdisease

大多数遗传病含有家族性，而一些散发性疾病确属遗传病，如一些AR，仅有先症者发病。15医学遗传学概论15/65

第三节遗传病主要类型

Thehereditarydisease'smaintype

从遗传学角度分类，遗传病包含：1、单基因病包括一对主基因所造成疾病。AR——先天聋哑AD——并指、多指症XR——红绿色盲XD——抗VD佝偻病2.多基因病包括多对（二对以上）基因和环境共同作用所造成疾病。

如；唇裂、精神分裂症、高血压等。16医学遗传学概论16/653、染色体病染色体异常引发疾病。

数目异常:

常染色体——21三体综合征

性染色体——Turner综合征

结构异常:

常染色体——5p-，猫叫综合征

性染色体——脆性X染色体综合征4、体细胞遗传病——肿瘤5.线粒体病——Leber视神经病（C核外基因组）17医学遗传学概论17/65

第四节

医学遗传学分科及发展简史当代科学迅猛发展，新概念、新技术不停引进，医学遗传学发展十分快速，从群体——个体——细胞——分子水平。同时向基础及临床许多学科渗透，进而形成了许多与之亲密相关其它遗传学分支，包含:18医学遗传学概论18/65

1.临床遗传学Clinicalgenetics

研究临床各种遗传病诊疗、产前诊疗、预防、遗传咨询以及治疗。

比如：

一院儿科李秀玲教授-----Down综合征，细胞遗传学诊疗。

二院儿保科武盈玉教授----DMD.血友病、性别异常

遗传教研室金春莲教授----DMD.血友病、性别异常，分子遗传学诊疗，无创性产前诊疗。Down综合征---FISH诊疗。19医学遗传学概论19/652.细胞遗传学Cytogenetic（1）1923年，PainterTS，提出人染色体数目是2n=48，性染色体为XX，XY。1952年，徐道觉（HsuTC)，偶然应用低渗处理细胞取得分散良好染色体，并发觉人染色体数为46条，但未能必定自己发觉，仍相信Painter2n=48结论。1956年，蒋有兴（TjioJH)和LevanA证实人体细胞染色体数为46条，标志着人类细胞遗传学开始。低渗处理技术应用和外周血短期培养方法建立，推进了人类染色体研究进程。

20医学遗传学概论20/65

细胞遗传学Cytogenetic（2)1959年LejuneJ发觉Down综合征/先天愚型，是由于C中多了一条G组染色体，既21三体所致。继之发觉：Turner综合征，45，X。Klinefelter综合征，47，XXY。因为染色体异常而引发疾病，于是出现了染色体病（Chromosomedisease)这一术语。现已认识100余种染色体异常综合征和一万余种罕见异常核型。细胞遗传学是研究人类染色体数目、结构异常（或畸变)与疾病关系。

21医学遗传学概论21/653.体细胞遗传学

SomaticCellGenetics

是以体细胞（体外培养细胞)为对象进行遗传学研究科学。体细胞遗传学优越性在于：1/体外培养快速、大量繁殖、传代；2/用时复苏，不用时冻存，长久保留；3/进行人为杂交，打破种属界限，进行不一样种属、不一样细胞杂交；4/可施加各种原因进行试验研究。22医学遗传学概论22/65应用十分广泛:

1)杂交进行基因定位研究；

如：人×鼠——TK酶基因定位2)细胞杂交与单克隆抗体制备；3)细胞杂交与肿瘤抑制基因研究；

如：NXT——细胞失去肿瘤特征4)基因转移研究；5)克隆羊、牛、猴、鼠及猪。23医学遗传学概论23/654.生化遗传学

Biochmicalgenetics

1949年，PaulingL，研究镰状细胞贫血患者血红蛋白，电泳后与正常人Hb泳动速率不一样，推论其是分子结构改变所致，从而提出分子病概念.1956年，IngramVM，工作证实了Hbs分子结构改变是β链第6位Aa由谷Aa→缬Aa所致。19，GarrodAE，研究尿黑酸尿病，从患者尿中分离出尿黑酸，是因为代谢异常所致，从而提出先天代谢缺点（inbornerrorsmetablism)概念。

在此基础上建立和发展了生化遗传学。就是应用生化方法研究遗传病蛋白、酶改变以及核酸对应改变。24医学遗传学概论24/655.分子遗传学(1)

Moleculargenetics

1944年，Avery肺炎双球菌转化试验证实遗传物质是DNA，奠定了分子遗传学基础。1953年，Watson和CrickDNA双螺旋结构说明，标志着分子遗传学开始。1958年，Crick中心法则（centraldogma)DNA——RNA——P，遗传信息传递标准。1961年，Jacob和Monod提出乳糖操纵子模型，建立了基因调控概念。25医学遗传学概论25/65分子遗传学(2)1967年,Khorana等,破译了全部遗传密码,使人们对遗传物质有了全新认识。1968年,Arber等限制性核酸内切酶发觉与应用,推进了DNA重组技术发展和应用。1977年,Sanger,提出双脱氧核苷酸法DNA测序——进行DNA序列分析。1985年,Mullis提出体外扩增DNA片段方法——PCR,人工合成DNA。分子遗传学依据上述理论和技术,研究Gene结构、突变、表示及调控,说明遗传病分子机制,为基因诊疗、治疗提供伎俩。26医学遗传学概论26/656、肿瘤遗传学

Cancergenetics

应用遗传学基本原理、方法,研究肿瘤发生遗传基础。

遗传学家与肿瘤学家们从C遗传学、分子遗传学、免疫遗传学等不一样角度探讨肿瘤发生、发展,说明肿瘤发生机理,为诊疗、治疗以及预防提供依据。27医学遗传学概论27/65

7、群体遗传学

Populationgenetics

以群体为研究对象,研究群体中遗传结构及改变规律,如遗传病种类、发病率、基因频率、携带者频率,以控制遗传病在群体中播散。

理论依据是19Hardy和19Weinberg提出遗传平衡定律。28医学遗传学概论28/658、免疫遗传学

Immunogenetics

研究免疫反应遗传基础与遗传控制、抗体多样性产生遗传机理,补体遗传基础等,为控制免疫过程、说明免疫缺点病提供伎俩。29医学遗传学概论29/659、药品遗传学Pharmacogenetics

是药理学与遗传学相结合发展起来边缘学科,研究机体遗传原因对药品代谢和药品反应影响。为指导医生用药个体化标准提供理论依据。30医学遗传学概论30/6510、遗传毒理学Genetictoxicology

研究环境原因对遗传物质损伤机制,即诱变剂、致畸剂、致癌剂对遗传物质损伤,建立检测方法和伎俩。31医学遗传学概论31/6511.发育遗传学

Developmentalgenetics

研究胚胎发育过程中细胞生长、分化、组织、器官形成遗传机制和调控作用。32医学遗传学概论32/6512.行为遗传学Behaviorgenetics

60年代,人们倾向于行为是由环境决定观点。70年代,行为是遗传原因和环境原因共同作用结果。80年代以后,N生物学、分子生物学理论方法进展,推进了行为遗传学发展,对行为提出科学、辨证观点.行为是N元及其由N元所组成回路对外界刺激综合性反应。不难看出遗传及环境与行为形成辨证关系。对人类病理行为研究取得了很大进展,定位和克隆了一些行为基因,如害羞基因、癫痫发作基因、自杀基因、同性恋基因、酗酒基因等。33医学遗传学概论33/65第五节走进基因组医课时代

人类研究自然目标不是征服自然，而是了解自然、利用自然、改造自然，从而提升本身生活质量。在人类研究自然漫长道路上，对人类本身了解是最艰难。人类基因组计划能够说是处理这一难题"钥匙"。

人类基因组计划完成是生物学研究重大里程碑。更是从根本上改变了生命科学和医学研究角度和着眼点。

将遗传学和临床医学结合，将人类基因组结果转化应用到临床实践中去------走进基因组医课时代。

34医学遗传学概论34/65历史回顾几乎每过50年，人类就前进一大步，150年来走了三大步。最早，1865年孟德尔提出遗传因子也就是"基因”概念。大约50年后19，定位第一个人类基因。1953年发觉了DNA双螺旋结构；1956年，第一次数清人类46条染色体，建立了人类染色体组。35医学遗传学概论35/65又过了50年,,完成了人类基因组计划。向前看,到2050年,基因组医学将展现出什么样新面貌,相信一定又有一个飞跃。36医学遗传学概论36/65

人类基因组计划

37医学遗传学概论37/65基本概念:

基因：DNA功效片段。它是一个化学分子，遗传信息物质载体，传递支配生命活动指令，也是能够人工操作，用于改造生命属性文件。基因组：有机体全部DNA序列。它是基因和非基因DNA序列总和。基因组学（genomics)：是20世纪90年代逐步形成以基因组为研究对象，在基因组水平研究基因和基因组结构与功效，包含大量非基因DNA序列结构与功效学科。38医学遗传学概论38/65

人类基因组计划就是确定人类全部基因,使我们能够解读人类基因组。然而,我们对于基因在疾病发生、发展中作用及其与环境原因关系等问题知之甚少。解读人类基因组能够在基因水平上对疾病诊疗、治疗和预防采取办法,是一个对人类生命内在原因干预,所以,这将是医学史上又一次革命。39医学遗传学概论39/65该计划首先由国际人类基因组测序协作组（IHGSC)组织实施。随即Celera企业也要独立完成该计划。IHGSC是由美国（54%)、英国（33%)、日本（7%)、法国（2.8%)、德国（2.2%)、中国（1%)6个国家20个研究所科学家组成开放性国际协作组织，全球2800余名科学家参加了IHGSC工作。我国科学家参加了这项计划，完成了3p末端测序工作，31.4cM，30万bp，占人类基因组1%。40医学遗传学概论40/651990年开启人类基因组计划经过包含中国在内多国科学家努力，于"大功告成”。2月15日出版英国《nature》杂志和2月16日出版美国《science》杂志，分别正式公布了人类基因组计划和塞莱拉遗传企业人类基因组全序列数据，人类基因组草图诞生了。41医学遗传学概论41/65人类基因组计划主要目标:

制图（mapping)

遗传图：又称连锁图,以遗传多态性遗传标识为位标,以遗传学距离为图距制作基因图.

遗传标识(RFLP,STR,SNP)

物理图：以已知核苷酸一个DNA片段为标识,以序列长度kb/Mb为距离基因组图.测序

（sequencing):自动测序仪,最终完成全部碱基连接测序图.

42医学遗传学概论42/6543医学遗传学概论43/65意在破译人类基因组遗传密码

人类基因组学研究，将破译DNA序列中蕴藏全部信息，揭示人体生理和病理过程分子基础，并逐步认识生命起源、进化、遗传、发育、衰老以及死亡本质，为人类疾病预测、诊疗、预防和治疗提供最为合理和有效方法和路径。理论上讲人类可活?岁，最少?岁。44医学遗传学概论44/65草图分析汇报:一是

人类基因数量少得惊人。一些研究人员先前预测人类约有10万个基因，但此时研究结果却大出所料，人类基因总数在2．6383万到3．9114万个之间，约3万个左右。只比果蝇多大约1．3万个基因。二是

人类基因组中存在"热点”和大片"荒漠”。45医学遗传学概论45/65三是35．3％基因组包含重复序列，这意味着全部这些重复序列，即原来被认为"垃圾ＤＮＡ”应该被重新认识。四是

地球上人与人之间99．99％基因密码是相同，人与人之间变异仅为万分之一。46医学遗传学概论46/652月，IHGSC宣告，人类基因组草图已经完成。草图显然存在很多主要不足，比如，仅测出了约90％常染色质基因组序列，而且序列之间存在147821个未检测出空缺等等。是什么原因造成了草图遗漏了15万个“细节”呢？很多科学家都把“矛头”指向了测序技术，通惯用于大片段脱氧核糖核酸（DNA)测序“鸟枪法”存在缺点，正是因为这种测序技术所带来遗憾，使得人类基因草图略显潦草。47医学遗传学概论47/65IHGSC马上开启了一项十分艰难、但非常必要“纠错补漏”程序,用了3年时间将草图一点点地丰满起来，那些令人头疼缝隙也从原来15万个降低到现在341个。在－之间，IHGSC不懈努力终于将此草图转化为今天这张既高度准确又相当完整人类基因组图。另外，在这段时间内，还陆续发表了关于第5.6、7、9、10、13、14、19、20、21、22号染色体和Ｙ染色体详细评注和分析，其余12条染色体资料很快也将发表。48医学遗传学概论48/65国际人类基因组测序协作组（IHGSC)最近公布最新分析结果。由美国国立人类基因组研究所（NHGR1)和能源部（DOE)领导IHGSC宣告，人类基因组测序工作已圆满完成，其发表在10月21日Ｎature（，431：931)上,汇报对2月发表初步分析汇报进行了补充。人类基因组计划（HGP)自1990年开启至结束，历时共13年。49医学遗传学概论49/65最新分析汇报:基因组序列共包含28．5亿个核苷酸，它近乎完整，涵盖了99％以上常染色质基因组序列;准确率为99．999％，误差小于1/10万分之一准确版人类基因组图谱，也就是说误差率只有1个bp／10万个bp，比最初制订目标准确了10倍。而且还深入纠正了蛋白编码基因数量，仅为2万～2．5万个，而非原先预计3万～3．5万个。50医学遗传学概论50/65被用作模式生物低等动物秀丽隐杆线虫（C．elegans)只有1ｍｍ长，生命周期也只有短短数天，但其基因组却含有1．95万个左右基因。一样被用作模式生物低等植物拟南芥也有2．7万个左右基因。而在进化上比这些低等动植物都优越得多人类，其基因组竟然仅有2万～2．5万个蛋白编码基因。51医学遗传学概论51/65Collins说："仅仅在以前，大多数科学家还认为，人类基因组大约含有10万个蛋白编码基因。3年前，当我们对人类基因组序列草图进行分析时，我们预计人类约有3万～3．5万个蛋白编码基因，这在当初已经使很多人感到震惊。而刚才结束分析结果发觉人类基因组只含有2万～2．5万个蛋白编码基因。这使我们对人类基因组真实情况有了更准确了解。52医学遗传学概论52/65当前研究结果显示，人类基因组有19599个已经取得确定蛋白编码基因，另外还有2188段可能为蛋白编码基因DNA序列。人类基因重复片段高达5.3％，覆盖了5.3％人类基因组。IHGSC所完成测序工作不但完整而且准确。该基因组序列资料已于4月被载入无偿公用数据库。53医学遗传学概论53/65从基因组到基因组医学

“基因组医学”（GenomicMedicine)以人类基因组为基础生命科学和临床医学革命。概念出现于上世纪末，它将对整个二十一世纪产生重大社会影响和重大经济效益。600多位全球顶尖科学家提出。生命科学和临床医学结合，将是后基因组时代最主要研究方向之一。可见基因组医学是一大批科学家远见卓识。所以，被称为是“基因组医学”诞生日。54医学遗传学概论54/65基因和基因组已不再是一个时新概念,而是日常医疗实践基础。它宗旨很明确,就是将生命科学和临床医学研究整合在一起,将人类基因组当前已经有结果以及功效基因组学将取得结果快速转换为医学应用,而且开发能够推广到整个临床医学中应用。深入解读人类基因组,不但对医学遗传研究产生重大影响,而且将会给医疗保健卫生事业带来革命性变革。55医学遗传学概论55/65在过去几十年中,遗传医学发展对医学进步是显而易见。因为有了医学遗传,大家才逐步重视遗传学对医学关系,关注遗传对健康影响。即使近二十年来医学遗传学发展很快,但其影响力还不足以改变主流医学。医学遗传学只能使医学进步,而基因组医学将可能成为改变主流医学革命。功效基因组研究,主要包含蛋白质组、转录组、代谢组、癌基因组、疾病基因组、药品基因组、环境基因组和行为基因组等。56医学遗传学概论56/65如:蛋白质组计划,中国也参加了。选择八万个蛋白质中有代表性3000－5000个蛋白质,用计算机模拟它们折叠,把三维结构搞清楚。转录组研究也进展较快,已确认转录子有一万多个,有望在几年之内能够了解全部真基因。57医学遗传学概论57/65癌症研究

有很大进展，直肠癌在美国有90％治愈率，即五年生存率，而这个数字在十年前是60％。现在美国多数癌症平均5年生存率为50％，癌症不再是一个不治之症。英国开始建立癌基因组。

癌基因组两个目标:58医学