2026年间质性肺疾病诊疗指南

2026年间质性肺疾病诊疗指南间质性肺疾病（ILD）是一组异质性疾病的总体，累及肺间质、肺泡腔、细支气管及血管，以弥漫性肺实质浸润、限制性通气功能障碍和弥散功能下降为特征。2026年，随着高分辨率CT的普及、分子诊断技术的进步以及抗纤维化药物适应证的拓展，ILD的诊疗已进入精准医学时代。本指南针对成人ILD的规范化诊断、评估、治疗及管理提供推荐意见。定义与分类ILD包括200余种不同病因的疾病，按病因可分为已知病因（如结缔组织病相关ILD（CTD-ILD）、药物或毒物暴露、尘肺、过敏性肺炎（HP））和未知病因（如特发性间质性肺炎（IIP））。IIP中，特发性肺纤维化（IPF）最为常见且预后最差。2026年分类建议采用多维度整合：临床表型、影像模式、组织病理及分子标志物。影像上，按HRCT分为普通型间质性肺炎（UIP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、机化性肺炎（OP）、弥漫性肺泡损伤（DAD）、呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD）、脱屑性间质性肺炎（DIP）、淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）等。UIP模式（胸膜下基底段网状影，牵拉性支气管扩张，蜂窝肺）对IPF诊断特异性高，但也可见于类风湿关节炎相关ILD（RA-ILD）、慢性HP等。2026年建议将所有具有进行性纤维化表型的非IPFILD（包括CTD-ILD、慢性HP、职业暴露相关ILD、未分类ILD等）统一纳入“进行性肺纤维化（PPF）”概念，采用相同管理策略。诊断初始评估对于疑似ILD患者，应详细采集病史，包括职业史、环境暴露史、药物史、吸烟史、家族史、合并症及起病情况。体格检查关注Velcro啰音、杵状指、发绀、皮肤表现（硬皮病、皮疹）及关节改变。实验室检查包括血常规、肝肾功能、ESR、CRP、自身抗体谱（ANA、抗CCP、抗Scl-70、抗JO-1等肌炎抗体）、过敏原及血清沉淀素（针对HP）。肺功能测试（PFT）显示限制性通气障碍（TLC或FVC降低，FEV1/FVC正常或升高）及DLCO下降。6分钟步行试验（6MWT）用于评估功能状态和氧需求。HRCT为关键检查，需采用深吸气薄层（1mm）扫描，辅以呼气相成像评估气体陷闭。根据HRCT模式，若典型UIP且临床无明确暴露或结缔组织病证据，多数患者可避免手术肺活检。2026年，基于人工智能的影像组学模型可量化纤维化范围、蜂窝评分，辅助预后判断，建议在具备条件的中心使用。病理与分子诊断对于HRCT非UIP、或临床疑似不明原因、或需鉴别诊断者，建议进行多学科讨论（MDD）决定是否外科肺活检（VATS）。活检部位选择异常最显著但非终末期区域，至少两叶。病理模式需按2013年ATS/ERS更新分类及2026年补充定义描述，包括UIP、NSIP、OP、DIP、RB、LIP、PLCH等。特殊染色（如Masson三色、弹性纤维染色）及免疫组化有助于胶原沉积和炎症评估。经支气管冷冻活检（TBLC）可作为VATS的微创替代，但需确保标本足够，并需专业团队操作。分子病理方面，2026年推荐对标本进行端粒相关基因及表面活性蛋白基因测序，尤其对于家族性ILD或年轻患者。外周血基因组变异（如MUC5Brs35705950）可作为IPF易感性标志，但诊断价值有限；端粒长度检测可辅助预后判断。多学科讨论（MDD）所有ILD病例建议在经验丰富的MDD团队中讨论，包括呼吸科、影像科、病理科、风湿科及职业医学专家。MDD整合临床、影像、病理信息，确定最终诊断、疾病活性及治疗决策。对于疑难病例（如慢性HP与IPF重叠），MDD可改变初步诊断。2026年推荐将患者偏好和合并症纳入MDD决策，以提高治疗依从性。疾病活动性与严重度评估基线评估包括PFT（FVC、DLCO）、HRCT纤维化范围（半定量评分或AI自动量化）、运动试验（6MWT或心肺运动试验）及症状评分（SGRQ、CAT、mMRC）。随访监测建议每3-6个月复查PFT和症状，对于PPF患者，12个月内FVC绝对值下降≥5%（或相对降≥10%）且DLCO下降≥15%定义为“进展性纤维化”，需启动或调整抗纤维化治疗。2026年推荐基于可穿戴设备的日常活动监测及远程肺功能测试，以提高监测频率和便利性。血清新型标志物如涎液化糖链抗原-6（KL-6）、表面活性蛋白D（SP-D）、基质金属蛋白酶-7（MMP-7）等建议用于辅助评估活动性及预后，但不应单独作为诊断或治疗决策依据。治疗总则治疗策略取决于ILD病因、表型及进展风险。对于已知暴露因素（药物、无机粉尘、有机物抗原）导致的ILD，首要措施为彻底避免暴露。所有患者均需戒烟，行流感及肺炎球菌疫苗接种，进行肺康复训练和氧疗（当静息SpO2≤88%或6MWT期间SpO2≤88%时）。胃食管反流评估及治疗（质子泵抑制剂、生活方式调整）可考虑，虽证据有限但可能减少微吸入。抗炎与免疫调节治疗对于炎症为主的ILD（如NSIP、OP、CTD-ILD、HP急性期），糖皮质激素为一线初始方案。泼尼松起始剂量0.5-1mg/kg/d，4-8周后评估反应，逐渐减量至维持（≤10mg/d或隔日）。对于复发性或难治性炎症，可使用硫唑嘌呤（1-2mg/kg/d）、吗替麦考酚酯（1-2g/d）、他克莫司或环磷酰胺（0.6g/m²每两周，或口服1-2mg/kg/d）。结缔组织病相关ILD（尤其系统性硬化症相关ILD）中，吗替麦考酚酯优先于环磷酰胺，因其长期耐受性更好；若仍进展，可考虑利妥昔单抗（1g，第1和15天，后可重复）或托珠单抗（尤其对于系统性硬化症相关关节炎）。皮肌炎/抗合成酶综合征相关ILD常呈急性或亚急性，初始可静脉甲泼尼龙冲击（500-1000mg/d，3天）联合环孢素或他克莫司，必要时静脉免疫球蛋白（IVIG）或血浆置换。慢性过敏性肺炎：首先去除抗原；对于亚急性/慢性HP伴明显炎症或进展，全身糖皮质激素初始可能有益，但长期免疫抑制应谨慎，因可能增加感染风险且不改变纤维化进程。抗纤维化治疗两项主要抗纤维化药物吡非尼酮（2700-3600mg/d）和尼达尼布（300mg/d，分两次）被批准用于IPF及进展性肺纤维化（PPF）和系统性硬化症相关ILD。2026年，第三代小分子及其他靶向（如整合素抑制剂、重组人五聚蛋白）部分进入临床试验或有限获批，但本指南仍以经典药物为基础。尼达尼布应优先用于UIP样纤维化表型或肺功能下降迅速的PPF；其常见副作用为腹泻、恶心、肝功能异常，建议餐中服用，并初始减量（150mg/d）1-2周后递增。吡非尼酮对咳嗽和生活质量可能获益，需密切关注光敏和胃肠不适。无论何种抗纤维化药，一旦患者符合PPF标准且无禁忌证，应尽早启动治疗，不等待影像恶化。对于IPF，确诊后推荐抗纤维化治疗，无论肺功能损害程度；对于FVC>90%的轻度患者，治疗仍可延缓下降速度。对于合并严重肝功能损害或妊娠者禁用。急性加重处理急性加重（AE）是指ILD（尤其IPF或PPF）在30天内发生的急性呼吸恶化，伴新发磨玻璃影/实变于纤维化基底之上，需排除感染、肺栓塞、心衰等。2026年仍推荐迅速行HRCT、病原微生物检测（包括PCR）及超声心动图。治疗支持：高流量氧疗或无创通气（NIV），对于呼吸衰竭进行性者可考虑有创机械通气，但预后差，需与患者家属充分沟通。药物方面：经验性广谱抗生素覆盖感染；全身糖皮质激素冲击（如静脉甲泼尼龙500-1000mg/d，连用3天，后递减）被认为有效但缺乏高级别证据；不推荐常规使用免疫强化治疗；对于难治性低氧，可考虑ECMO作为移植桥接。需密切监测抗纤维化药物在急性期内是否继续——通常建议暂停，直至病情稳定。肺移植肺移植是终末期ILD（尤其是IPF、PPF）的根治性手段。2026年推荐转诊标准：确诊后即应评估，不需等待晚期；具有以下任何一条时推荐进入移植等待名单：12个月内FVC下降≥10%或DLCO下降≥15%；6MWT距离<250m或SpO2下降≥5%；肺动脉高压（右心导管平均肺动脉压>25mmHg）；急性加重后存活者。年龄<75岁，无严重合并症（如活动性肿瘤、严重冠心病）者均可考虑。移植方式包括单肺、双肺或肺叶移植；双肺移植长期生存优于单肺，但手术风险略高。等待期间应进行肺康复和营养支持，并维持抗纤维化治疗至移植前。特定疾病的管理更新系统性硬化症相关ILD：所有患者建议在诊断时行HRCT及PFT，无论有无呼吸症状。尼达尼布已被批准用于SSc-ILD，尤其对FVC下降者，联合吗替麦考酚酯为常用方案（证据表明两者合用的安全性及潜在获益）。利妥昔单抗可用于进展性病例；造血干细胞移植适用于迅速进展且器官功能尚可的个体。建议定期筛查肺动脉高压。类风湿关节炎相关ILD：男性、吸烟、抗CCP阳性、RF高滴度者风险高。甲氨蝶呤是否导致或加重ILD存在争议，但若出现ILD时应谨慎使用，可替代为来氟米特或吗替麦考酚酯。生物制剂中，TNF抑制剂可能加重纤维化，不推荐；利妥昔单抗和阿巴西普显示出较好安全性。对UIP型RA-ILD，如进展，同PPF标准使用抗纤维化药。慢性过敏性肺炎：诊断需结合抗原暴露史、血清沉淀素、HRCT（小叶中心结节、马赛克灌注、纤维化伴中上肺分布）、BALF淋巴细胞增多（>30%）及必要时病理（细支气管周围炎及肉芽肿）。去除抗原是基石，预后优于IPF。对于慢性纤维化型HP，若在充分去除抗原后肺功能仍下降，按PPF治疗使用尼达尼布或吡非尼酮。结节病相关肺纤维化：晚期可形成纤维空洞、牵拉性支扩，易伴发曲霉菌病。糖皮质激素及免疫抑制在活动性炎症阶段有效；抗纤维化药在结节病相关肺纤维化中的研究证据仍有限，但对于进展性纤维化表型，可个体化参照PPF方案使用。需关注肺高压治疗。药物性ILD：常见药物包括胺碘酮、博来霉素、甲氨蝶呤、检查点抑制剂免疫治疗药物。检查点抑制剂相关ILD（CIP-ILD）出现于约3-5%患者，多发生在治疗开始后数月至一年，影像可表现为NSIP、OP、HP样。处理：停药（考虑是否恢复）并给予糖皮质激素（泼尼松0.5-1mg/kg/d），严重者（弥漫性DAD或合并重症肺炎）予甲泼龙冲击及免疫抑制。轻度G1（仅影像改变）可减量并观察。恢复免疫治疗需谨慎，一旦再次出现肺炎则永久停止。特殊人群与个体化治疗老年ILD患者（≥75岁）治疗目标侧重于维持功能和生活质量，抗纤维化药需注意药物相互作用及肾功能调整（尼达尼布在严重肾功能不全中减量）。肥胖患者（BMI>30）与ILD预后相关，建议减重，并注意呼吸睡眠暂停的筛查。合并肺气肿的ILD（CPFE）常见于吸烟者，肺功能表现可“正常化”（FVC保留但DLCO严重降低），其HRCT显示上叶肺气肿和下叶纤维化。此类患者肺动脉高压发生率高，需积极筛查，治疗上抗纤维化有效，但需注意氧疗需求。未来方向基因治疗和靶向端粒酶途径的疗法在2026年仍处于早期试验阶段。抗CTGF抗体、LOXL2抑制剂等曾被寄予厚望但未获得阳性III期结果，现在研究转向组合靶向（如PI3K/mTOR、JAK-STAT通路）。细胞外囊泡和肠道菌群调节成为新热点；但现阶段不推荐用于临床治疗。人工智能辅助的影像自动判读和预后预测已进入多中心验证期，有望在未来成为一种核心辅助工具。患者教育与姑息关怀应尽早与患者及家属进行疾病教育和预后沟通，提供书面信息，支持加入患者互助组织。姑息治疗的整合比症状管理更高层次：咳嗽、呼吸困难、疲劳、焦虑的治疗（止咳药物如吗啡低剂量或加巴喷丁，鸦片类药物用于重度呼吸困难，抗抑郁药用于情绪）可显著改善生活质量。预先护理计划（ACP）应在疾病早期讨论，包括急性加重时的意愿、气管插管及复苏偏好。对于终末期患者，应提供临终关怀（hospicecare）服务，确保无痛、有尊严地离世。随访与监测计划确诊ILD后建立标准化随访计划：每3个月门诊复查（症状、SpO2、6MWT可选）；每6个月PFT（至少FVC和DLCO）；每12个月HRCT（或当临床表现变化时随时复查）。对于接受免疫抑制剂者，每3个月监测血常规、肝肾功、血糖；长期糖皮质激素需进行骨质疏松防治（补钙、维生素D，考虑双膦酸盐）。抗纤维化药物使用期间监测肝功能（首月每月、之后每3月），注意药物相互作用（尼达尼布与辛伐他汀、酮康唑等CYP3A4抑制剂/诱导剂需调