肝衰竭诊治防治指南2024版

肝衰竭诊治防治指南2024版一、定义与分型分期肝衰竭是多种致病因素导致肝细胞广泛坏死或肝功能严重损伤，引起肝脏合成、解毒、排泄、生物转化功能严重障碍或失代偿，以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水、全身炎症反应为主要临床表现的严重肝脏疾病综合征。2024版指南结合我国临床实践，保留原有分型框架同时，更新了对慢加急性肝衰竭的内涵界定，明确其可发生于慢性肝炎非肝硬化阶段，符合我国疾病特征。目前将肝衰竭分为4型：1.急性肝衰竭（ALF）：急性起病，既往无慢性肝病史，发病2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病（按Ⅳ级分类法）为核心表现的肝衰竭。2.亚急性肝衰竭（SALF）：急性起病，既往无慢性肝病史，发病15d~26周出现肝衰竭临床表现。3.慢加急性（亚急性）肝衰竭（ACLF）：在任何慢性肝病（包括慢性肝炎、代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化）基础上，4周内出现急性肝功能失代偿发作，是我国最常见的肝衰竭类型。4.慢性肝衰竭（CLF）：在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的慢性失代偿，以反复腹水、肝性脑病、持续性黄疸、凝血功能障碍为主要表现。根据病情严重程度，将肝衰竭分为3期，诊断标准同时纳入凝血酶原活动度（PTA）与国际标准化比值（INR）两种指标，适配不同临床检测场景：1.早期：①极度乏力，伴明显恶心、呕吐、腹胀等消化道症状；②黄疸进行性加深，血清总胆红素（TBil）≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L；③凝血功能异常，PTA31%~40%或INR1.5~2.6；④未出现明显肝性脑病或其他器官功能衰竭，腹水不明显。符合以上全部即可诊断。2.中期：在早期表现基础上，出现以下任一表现：①Ⅱ度及以下肝性脑病，或明确腹水、轻度胸腔积液；②单器官功能轻度受损；③PTA20%~30%或INR2.6~3.2。3.晚期：在中期表现基础上，出现以下任一表现：①Ⅲ度及以上肝性脑病，或顽固性腹水、严重腹腔感染；②2个及以上器官功能衰竭；③PTA＜20%或INR＞3.2。二、流行病学根据2021~2023年全国多中心肝衰竭注册登记研究数据，我国每年新发肝衰竭病例约103万~118万，其中ACLF占比最高，达81.2%，ALF占6.7%，SALF占4.1%，CLF占8.0%。病因构成仍以乙型肝炎病毒（HBV）感染为首要病因，占71.9%，其次为药物/外源性肝毒性占13.3%，酒精性肝损伤占6.8%，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝衰竭占4.2%，近年占比年均上升0.3%，戊型肝炎病毒（HEV）重叠感染占2.1%，自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、妊娠相关肝衰竭占剩余1.7%。预后方面，经规范内科综合治疗后，ALF未接受肝移植的90d病死率为51.7%，ACLF90d病死率为33.8%，CLF1年病死率为48.2%，合并脓毒症、多器官功能衰竭的晚期肝衰竭病死率可达80%以上。三、病因与发病机制（一）常见病因1.病毒感染：HBV感染是我国肝衰竭最主要病因，诱因包括未规范抗病毒治疗、自行停用核苷（酸）类似物、HBV病毒基因耐药变异、重叠感染其他嗜肝病毒、化疗/免疫抑制剂治疗导致HBV再激活等。HEV感染是近年引起老年人群、慢性肝病基础人群肝衰竭的重要病因，慢性肝病基础上重叠HEV感染发生肝衰竭的风险是普通人群的12.6倍。甲肝、丙肝、丁肝病毒感染引起肝衰竭占比不足1%。2.药物与外源性肝毒性：对乙酰氨基酚（APAP）是我国急性肝衰竭第二大病因，占ALF的23.1%，多因过量服用退热药物导致。抗结核药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺联合方案）是药物性肝衰竭的第二位原因，占药物性肝衰竭的31.4%。此外，抗肿瘤靶向药物、免疫检查点抑制剂、不明成分中草药（土三七、何首乌、雷公藤等）、保健品引起的肝衰竭占比逐年上升，占药物性肝衰竭的28.7%。3.酒精性肝损伤：长期大量饮酒基础上，短期再次大量饮酒可诱发ACLF，我国酒精性ACLF占所有ACLF的6.8%，合并NASH的患者风险升高3倍。4.脂肪性肝病：NASH相关肝硬化基础上发生ACLF占比已从2015年的1.2%上升至2023年的4.2%，多因感染、手术、创伤诱发，预后差于HBV相关ACLF。5.其他病因：包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、肝豆状核变性（Wilson病）、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、布加综合征、妊娠急性脂肪肝、HELLP综合征、脓毒症相关性肝损伤、缺血缺氧性肝损伤等。（二）发病机制目前公认肝衰竭进展遵循“三重打击”学说，同时强调肠-肝轴紊乱与免疫异常的核心作用：①第一重打击：致病因素（病毒、药物等）直接损伤肝细胞，导致大量肝细胞坏死；②第二重打击：肝细胞坏死激活固有免疫，释放大量炎症因子，诱发全身炎症反应综合征（SIRS），进一步加重肝细胞损伤，同时可损伤肝窦内皮细胞，导致肝脏微循环障碍；③第三重打击：持续炎症反应导致免疫麻痹，肠道屏障功能受损，肠道菌群移位，引发继发性感染，进一步加重肝功能损伤，导致多器官功能衰竭。近年研究证实，肝脏再生能力受损是肝衰竭不能逆转的核心原因，免疫调节异常、微循环障碍共同抑制肝细胞增殖，最终导致肝脏功能不可逆丧失。四、诊断（一）临床诊断思路肝衰竭诊断遵循“临床诊断-分型分期-病因诊断-预后评估”的分层流程：首先根据临床表现、实验室检查明确肝衰竭临床诊断，再依据起病时间、基础肝病背景明确分型，根据病情严重程度明确分期，随后通过病史询问、血清学、影像学检查明确病因，最后通过评分系统评估预后，指导治疗方案选择。（二）辅助检查临床意义1.实验室检查：①肝功能：动态监测TBil、白蛋白（ALB）、胆碱酯酶（CHE），TBil升高幅度反映肝细胞坏死程度，ALB、CHE下降程度反映肝脏合成功能，ALB＜30g/L提示预后不良；②凝血功能：PTA、INR是诊断肝衰竭的核心指标，INR需校正检测试剂差异，纤维蛋白原＜1g/L提示预后极差；③炎症指标：降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）用于早期筛查感染，PCT＞0.5ng/ml提示细菌感染风险升高，PCT＞2ng/ml提示脓毒症可能；④病原学检查：所有肝衰竭患者常规检测HBsAg、HBVDNA、抗HEVIgM、HEVRNA、抗HCV、甲肝IgM，明确病毒病因。2.影像学检查：①常规腹部超声/增强CT/MRI：评估肝脏体积、形态，明确有无肝硬化、占位性病变、门静脉血栓、腹水、胆道梗阻，肝脏体积进行性缩小提示预后不良；②肝脏瞬时弹性成像（FibroScan）：评估慢性肝病基础纤维化程度，脾脏硬度＞21kPa提示ACLF90d病死率升高2.1倍。（三）并发症诊断1.肝性脑病：按照精神状态分为0级（轻微认知异常）、Ⅰ级（轻度认知障碍，睡眠颠倒）、Ⅱ级（定向障碍，嗜睡）、Ⅲ级（昏睡，能唤醒）、Ⅳ级（昏迷）。2.自发性细菌性腹膜炎（SBP）：腹水白细胞计数＞250×10^6/L，除外腹腔脏器穿孔等继发性感染即可诊断，腹水中性粒细胞计数＞500×10^6/L为诊断金标准。3.肝肾综合征（HRS）：符合肝硬化腹水，血清肌酐升高＞133μmol/L，排除休克、肾毒性药物、器质性肾病变即可诊断，1型HRS为2周内血清肌酐升高＞226μmol/L，2型为缓慢进展的肌酐升高，1型HRS病死率＞80%。4.多器官功能衰竭：参照CLIF-C器官衰竭评分，2个及以上器官评分≥2分即可诊断。（四）预后评估推荐采用CLIF-CACLF评分系统评估我国ACLF患者预后，准确性优于MELD、MELD-Na评分，CLIF-C评分＜35分提示90d病死率约15%，35~45分病死率约40%，＞45分病死率＞80%。动态评估预后价值优于单次评估，入院7d评分下降＞5分提示治疗有效，预后良好。推荐联合乳酸、PCT动态评估，入院时动脉血乳酸＞2mmol/L，病死率升高2.3倍，治疗3d后乳酸仍＞2mmol/L提示预后极差。五、治疗肝衰竭治疗遵循“早期诊断、早期治疗、针对病因、综合治疗、防治并发症、优先内科治疗、适时人工肝、及时肝移植”的原则。（一）一般支持治疗①卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担，血流动力学稳定者可在床上适当活动，预防深静脉血栓；②营养支持：无肝性脑病患者不限制蛋白质摄入，每日蛋白质摄入量1.0~1.2g/kg，肝性脑病患者可减少动物蛋白质摄入，增加植物蛋白质与支链氨基酸比例，每日总热量维持30~35kcal/kg，优先选择肠内营养，不能经口进食者予鼻饲肠内营养，避免过度肠外营养；③维持水电解质酸碱平衡：每日监测出入量、体重、血钠、血钾，低钠血症患者根据血钠水平个体化补钠，血钠＜125mmol/L可缓慢纠正，避免纠正过快诱发渗透性脱髓鞘；④加强护理，监测生命体征，预防坠积性肺炎、压疮。（二）病因治疗病因治疗是阻止肝衰竭进展的核心，需尽早启动：1.HBV相关肝衰竭：所有HBsAg阳性或HBVDNA阳性的肝衰竭患者，无论HBVDNA水平高低，均立即启动抗病毒治疗，优先推荐强效低耐药核苷（酸）类似物：丙酚替诺福韦（TAF）25mgqd，或恩替卡韦（ETV）0.5mgqd，肾功能不全患者优先选择TAF，肝硬化患者需长期用药，禁止自行停药，无肝硬化患者ACLF恢复后仍需长期用药，符合慢乙肝功能性治愈标准者可在严密监测下停药。2.HEV相关肝衰竭：HEVRNA阳性患者，可予利巴韦林0.8~1.0g/d静脉滴注，疗程10~14d，可降低病毒载量，改善预后。3.药物性肝衰竭：立即停用所有可疑肝毒性药物，APAP过量患者，服药4h内予洗胃、活性炭吸附，尽早予N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗，标准剂量：150mg/kg加入5%葡萄糖250ml静滴1h，随后50mg/kg加入5%葡萄糖500ml静滴4h，最后100mg/kg加入5%葡萄糖1000ml静滴16h，无禁忌证者21h内完成全量给药，越早给药疗效越好。对于过敏机制介导的药物性肝损伤，重度炎症反应无感染禁忌者，可予短期中小剂量糖皮质激素（甲泼尼龙40~80mg/d）治疗，3~5d后无效及时停药。4.酒精性肝衰竭：完全戒酒，对于Maddrey判别函数＞32，无激素禁忌证者，予泼尼松龙40mg/d口服，疗程7d，治疗有效后逐渐减量停药，合并脓毒症者禁用激素。5.自身免疫性肝炎相关肝衰竭：无激素禁忌者，予泼尼松0.5~1mg/kg/d治疗，密切监测肝功能，治疗7d无改善及时转诊行肝移植。6.妊娠急性脂肪肝/HELLP综合征：立即终止妊娠，无论孕周大小，终止妊娠后多数患者肝功能可逐渐恢复。（三）抗炎保肝退黄治疗推荐选用1~2种抗炎保肝药物，避免过多用药增加肝脏负担：①抗炎类：推荐甘草酸制剂（异甘草酸镁），具有抑制肝脏炎症反应、保护肝细胞的作用；②抗氧化类：推荐还原型谷胱甘肽，清除氧自由基，减轻肝细胞损伤；③退黄利胆：推荐腺苷蛋氨酸，改善肝细胞胆红素代谢，重度黄疸患者可联合前列地尔改善肝脏微循环，促进黄疸消退。糖皮质激素不推荐常规用于肝衰竭，仅用于非病毒性肝衰竭、重度全身炎症反应、无感染出血禁忌者，短期（3~5d）应用中小剂量激素（甲泼尼龙40~60mg/d），用药期间密切监测感染，一旦出现感染立即停药。（四）并发症防治1.肝性脑病：①去除诱因：积极控制感染、纠正电解质紊乱、止血、通便；②降血氨治疗：乳果糖口服或保留灌肠，每日1~2次软便，联合门冬氨酸-鸟氨酸静脉滴注，降低血氨水平；③Ⅲ~Ⅳ度肝性脑病予气道保护，预防误吸；④辅助治疗：推荐微生态制剂调节肠道菌群，减少氨的生成与吸收。2.细菌与真菌感染：肝衰竭合并感染发生率达40.2%，是最常见的死亡原因，推荐疑似感染患者尽早送检标本培养，立即启动经验性抗感染治疗，根据药敏结果调整用药。社区获得性感染首选第三代头孢菌素（头孢噻肟、头孢哌酮舒巴坦），医院获得性感染覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），可选用万古霉素或利奈唑胺。SBP患者推荐头孢噻肟联合白蛋白（1.5g/kg第一天，1g/kg第三天）治疗，可降低肝肾综合征发生率。对于长期应用广谱抗生素、激素，怀疑真菌感染患者，尽早予经验性抗真菌治疗，优先选用伏立康唑或卡泊芬净。3.腹水：推荐限钠饮食，每日钠摄入量不超过800mg（相当于氯化钠2g），利尿剂首选螺内酯联合呋塞米，初始剂量螺内酯100mg/d+呋塞米40mg/d，根据尿量、体重调整剂量，体重下降每日不超过0.5kg。顽固性腹水推荐治疗性大量放腹水，每放1L腹水输注8g白蛋白，术后继续利尿治疗。4.肝肾综合征：1型HRS首选特利加压素联合白蛋白治疗，特利加压素初始剂量1mgq4h静脉推注，3d无反应者加量至2mgq4h，白蛋白第一天予1g/kg，之后每日20~40g，肌酐恢复正常后逐渐停药，不耐受特利加压素者选用去甲肾上腺素持续泵入，药物治疗无效者尽早行人工肝支持治疗，安排肝移植。5.出血：门静脉高压出血推荐生长抑素联合质子泵抑制剂，尽早行内镜止血，不推荐常规预防性输注新鲜冰冻血浆，仅用于活动性出血或侵入性操作前纠正凝血功能障碍，血小板计数＜20×10^9/L者预防性输注血小板。（五）人工肝支持治疗人工肝支持治疗可清除体内毒素、胆红素、炎症因子，暂时替代肝脏功能，为肝细胞再生或肝移植争取时间，推荐早期应用，符合以下适应证即可启动：①肝衰竭早期/中期，PTA20%~40%，TBil＞171μmol/L；②晚期肝衰竭作为肝移植桥接治疗；③药物中毒、严重炎症反应导致的肝衰竭。禁忌证包括：严重活动性出血、DIC、未纠正的休克、对血制品或人工肝耗材严重过敏、严重心脑功能不全不能耐受操作。目前我国以非生物型人工肝应用最广泛，根据病情选择个体化模式：①高胆红素血症无明显水电解质紊乱者，选用胆红素吸附或血浆灌流；②合并全身炎症反应、多器官功能衰竭、水电解质酸碱平衡紊乱者，选用连续性血液净化；③凝血功能差、需要清除毒素者，选用血浆置换联合胆红素吸附。多中心研究显示，肝衰竭早期24~72h内启动人工肝治疗，可降低90d病死率16%~20%，显著提高肝移植术后生存率。（六）肝移植肝移植是目前治疗肝衰竭最有效的方法，适应证：①经内科综合治疗、人工肝支持治疗后，肝功能无恢复迹象，符合肝移植指征者；②MELD评分≥15分，或CLIF-C评分＞35分，存在肝移植指征者。禁忌证：不可逆多器官功能衰竭、无法控制的全身性脓毒症、活动性恶性肿瘤（除外肝源性恶性肿瘤符合移植标准者）、严重精神疾病无法配合治疗。我国目前肝移植治疗肝衰竭的术后1年生存率达83.7%，5年生存率达75.2%，符合指征者尽早登记等待肝移植。（七）新兴治疗间充质干细胞（MSC）治疗可调节免疫炎症反应，促进肝细胞再生，目前多项多中心临床研究显示，对于无法行肝移植的ACLF患者，