肝衰竭诊治指南（2024年版）

肝衰竭诊治指南（2024年版）一、定义与分类肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。根据病理组织学特征和病情发展速度，肝衰竭可分为四类：1.急性肝衰竭（ALF）：起病急，发病2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病，我国约80%以上ALF由病毒性肝炎（主要为乙型肝炎病毒，HBV）引起，药物（如对乙酰氨基酚、抗结核药、抗肿瘤药）和毒物是欧美国家ALF的首要病因，占比达50%~60%。2.亚急性肝衰竭（SALF）：起病较急，发病15d~26周内出现肝衰竭症候群，以黄疸进行性加深为主要表现，可继发肝性脑病，感染HBV后药物诱导、妊娠急性脂肪肝是常见诱因。3.慢加急性（亚急性）肝衰竭（ACLF/SALF）：在慢性肝病基础上，短期内发生急性肝功能失代偿，是我国最常见的肝衰竭类型，占所有肝衰竭的70%~85%，80%以上患者由HBV再激活诱发，其他诱因包括酒精性肝炎发作、药物性肝损伤、感染、手术创伤等。4.慢性肝衰竭（CLF）：在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的慢性失代偿，主要表现为反复腹水、肝性脑病、凝血功能障碍，年发生率约为肝硬化患者的3%~5%，主要死因为多器官功能衰竭。二、病因与发病机制（一）常见病因1.肝炎病毒感染：我国HBV感染占肝衰竭病因的63%~73%，其次为甲型肝炎病毒（HAV）、戊型肝炎病毒（HEV）重叠感染，占比约5%~8%，丙型肝炎病毒（HCV）单独诱发肝衰竭占比不足2%。2.药物及肝毒性物质：非甾体类抗炎药（对乙酰氨基酚居首位，占药物性肝衰竭的42%）、抗结核药（异烟肼、利福平联合用药占比35%）、抗肿瘤免疫检查点抑制剂、中草药（如何首乌、雷公藤）、酒精（单次饮酒超过250g纯酒精可诱发慢性肝病患者发生ACLF），工业毒物如四氯化碳、毒蕈中毒也可导致肝衰竭。3.其他病因：妊娠急性脂肪肝、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病（Wilson病、α1-抗胰蛋白酶缺乏）、布加综合征、缺血缺氧性肝损伤、不明原因肝衰竭占比约10%~15%。（二）发病机制肝衰竭的核心发病机制为“肝细胞大量坏死+炎症因子风暴+微循环障碍+多器官交互损伤”：1.直接损伤：病因（如病毒、药物）直接损伤肝细胞线粒体，诱导肝细胞凋亡、坏死，当肝细胞坏死超过肝脏再生能力时，肝功能迅速失代偿。2.免疫炎症损伤：固有免疫细胞（枯否细胞、中性粒细胞）过度激活，释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ（IFN-γ）等炎症因子，形成炎症因子风暴，进一步加重肝细胞损伤和微循环障碍。3.肠道屏障损伤：肝功能障碍导致内毒素清除能力下降，肠道菌群移位，内毒素血症进一步放大炎症反应，形成“肝-肠炎症循环”。4.多器官功能损伤：肝功能衰竭导致毒性代谢产物蓄积，序贯引起肝性脑病、肝肾综合征、急性肺损伤、循环衰竭，最终导致多器官功能障碍综合征（MODS），是肝衰竭早期死亡的首要原因。三、临床表现与分期（一）临床表现1.健康史基础：急性肝衰竭多无慢性肝病史，药物性肝衰竭可追问到明确用药史；ACLF患者多有慢性乙型肝炎、肝硬化病史，可查到诱因（如停用核苷类似物、饮酒、服用肝毒性药物）。2.主要症状：（1）黄疸进行性加深：血清总胆红素（TBil）每日上升≥17.1μmol/L，数日内可超过171μmol/L；（2）凝血功能障碍：牙龈出血、鼻出血、皮肤瘀斑，严重者出现消化道出血、颅内出血；（3）肝性脑病：早期表现为性格改变、睡眠障碍、扑翼样震颤，进展后出现嗜睡、昏迷；（4）腹水：腹部膨隆、腹胀，伴下肢水肿，ACLF及CLF患者腹水发生率超过80%；（5）感染：发热、咳嗽、腹痛，肺部、腹腔、血流感染是肝衰竭最常见的并发症，发生率达40%~60%；（6）全身症状：乏力、食欲减退、恶心呕吐，严重者出现低血压、少尿、呼吸困难。3.体征：皮肤巩膜重度黄染，肝臭，肝脏浊音界缩小（ALF）或增大（部分ACLF炎症水肿期），移动性浊音阳性，扑翼样震颤阳性，病理征可阳性。（二）临床分期为便于判断病情、指导治疗，亚急性肝衰竭和ACLF可分为三期：1.早期：（1）极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；（2）黄疸进行性加深，TBil≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L；（3）凝血酶原活动度（PTA）30%~40%，或国际标准化比值（INR）2.0~2.5；（4）未出现明显肝性脑病或腹水，无其他器官功能衰竭，病死率约20%~30%。2.中期：在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步进展，出现以下之一者：（1）出现Ⅱ度以下肝性脑病，或明显腹水；（2）出血倾向明显，PTA20%~<30%，INR2.5~3.0；未出现严重器官功能衰竭，病死率约40%~50%。3.晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，出现以下之一者：（1）有难治性并发症，例如肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱；（2）Ⅱ度以上肝性脑病；（3）严重出血倾向，PTA<20%，INR>3.0；合并2个及以上器官功能衰竭，病死率高达70%~90%。四、辅助检查（一）实验室检查1.肝功能：血清总胆红素（TBil）显著升高，以直接胆红素升高为主，谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）早期升高，后期肝细胞大量坏死可出现“胆酶分离”现象，即胆红素持续升高而转氨酶快速下降，提示预后极差；血清白蛋白（Alb）合成减少，Alb<30g/L提示肝脏合成功能严重受损；胆碱酯酶（CHE）进行性下降，灵敏度高于Alb，可反映肝脏合成储备功能。2.凝血功能：凝血酶原时间（PT）延长、PTA下降、INR升高是肝衰竭诊断的核心指标，PTA≤40%是诊断肝衰竭的必要实验室条件，INR≥1.5可作为辅助诊断标准；纤维蛋白原（Fib）<1.0g/L提示凝血功能严重障碍，预后差。3.病因学检查：（1）病毒性肝炎：HBVDNA定量明确HBV复制状态，乙肝五项检测明确HBV感染状态，抗-HAVIgM、抗-HEVIgM明确甲肝、戊型感染，抗-HCV检测明确丙型肝炎；（2）药物性肝损伤：药物淋巴细胞刺激试验（DLST）可辅助明确致敏药物，RUCAM评分系统用于因果关系评价；（3）遗传代谢性肝病：血清铜蓝蛋白、24h尿铜检测用于Wilson病诊断，α1-抗胰蛋白酶浓度检测用于α1-抗胰蛋白酶缺乏诊断。4.炎症与感染指标：降钙素原（PCT）>0.5ng/ml提示细菌感染，>2ng/ml提示脓毒症；C反应蛋白（CRP）可反映炎症活动度，内毒素检测可辅助诊断内毒素血症。5.其他：血氨升高提示肝性脑病风险，肌酐、尿素氮升高提示肝肾综合征，电解质检查可发现低钠血症、低钾血症、酸碱平衡紊乱，动脉血气分析用于评估呼吸功能和酸碱状态。（二）影像学检查1.腹部超声：可观察肝脏大小、形态、回声，判断有无肝硬化、腹水、门静脉血栓，明确是否存在梗阻性黄疸，无创便捷，适合床旁动态监测，ALF患者可见肝脏体积进行性缩小，提示预后差。2.腹部CT/MRI：比超声分辨率更高，可清晰显示肝脏体积、病灶性质、血管走行，排查肿瘤、布加综合征、妊娠急性脂肪肝等特殊病因，评估腹水、胸腔积液情况，肝脏体积测量可用于预后评估，肝尾状叶体积<100cm³提示预后不良。3.肝脏瞬时弹性成像：可检测肝脏硬度，评估慢性肝病、肝硬化基础病变，对于ACLF的病因诊断有辅助价值。（三）组织病理学检查肝衰竭患者凝血功能障碍，肝穿刺活检风险较高，仅用于诊断不明、病情稳定的患者，可明确肝细胞坏死程度、再生能力以及基础病变性质：急性肝衰竭可见广泛肝细胞坏死，网状支架塌陷；亚急性肝坏死可见新旧不等的亚大块坏死，可见再生结节；ACLF可见慢性肝病基础上的新鲜大块或亚大块坏死；慢性肝衰竭可见肝硬化基础上弥漫性再生结节、假小叶形成。五、诊断（一）诊断标准1.急性肝衰竭：急性起病，2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病，符合以下实验室标准：TBil≥10×正常值上限（ULN），PTA≤40%，排除其他原因，即可诊断。2.亚急性肝衰竭：起病15d~26周内出现肝衰竭症候群，TBil≥10×ULN，PTA≤40%，即可诊断。3.慢加急性肝衰竭：在慢性肝病基础上，4周内出现急性肝功能失代偿，TBil≥10×ULN（或每日上升≥17.1μmol/L），PTA≤40%，即可诊断，根据慢性肝病基础可分为：A型：非肝硬化基础；B型：代偿性肝硬化基础；C型：失代偿性肝硬化基础。4.慢性肝衰竭：在肝硬化基础上，肝功能进行性失代偿，符合以下任意一项即可诊断：（1）PTA≤40%，TBil≥5×ULN，伴反复腹水或肝性脑病；（2）终末期肝硬化，出现肝功能失代偿表现，符合肝衰竭临床症候群。（二）诊断流程1.第一步：判断是否符合肝衰竭：结合临床表现（黄疸、出血、乏力、肝性脑病、腹水）+实验室检查（PTA≤40%，TBil显著升高），确立肝衰竭诊断，明确临床分型。2.第二步：明确病因：详细询问病史（饮酒史、用药史、肝炎病史、家族史、妊娠史），结合病原学检查、生化检查、影像学检查，明确病因，指导后续治疗。3.第三步：分期与预后评估：根据临床表现和凝血功能分为早、中、晚期，采用预后评分系统评估死亡风险，常用评分包括：终末期肝病模型（MELD）评分、MELD-Na评分、CLIF-SOFA评分、AARC评分，MELD评分>30分提示90d病死率超过50%，CLIF-SOFA评分≥10分提示院内病死率超过80%。六、治疗（一）治疗原则肝衰竭的治疗原则为：早期诊断、早期治疗，针对病因和发病机制综合治疗，防治并发症，精准把握肝移植指征，维持内环境稳定，为肝细胞再生和肝功能恢复创造条件，或等待肝移植机会。（二）一般支持治疗1.绝对卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担，动态监测生命体征、肝功能、凝血功能、电解质、血气分析，根据病情每日调整监测频率。2.营养支持：推荐每日热量摄入30~35kcal/kg，以碳水化合物为主，补充适量蛋白质，肝性脑病患者限制蛋白质摄入，昏迷患者可给予鼻饲，必要时予以肠外营养，补充白蛋白至Alb≥30g/L，维持水电解质和酸碱平衡，纠正低钠血症、低钾血症，低钠血症患者血钠纠正速度不超过8mmol/24h，避免发生桥脑中央髓鞘溶解。3.对症支持：积极纠正凝血功能障碍，存在出血风险或活动性出血时，补充新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物、纤维蛋白原，血小板<50×10^9/L伴出血倾向时，输注单采血小板；停用所有肝毒性药物，避免使用经肝脏代谢、加重肝脏负担的药物。（三）病因治疗病因治疗是阻止肝损伤进展的核心措施：1.HBV相关肝衰竭：只要HBVDNA阳性，无论ALT水平，均应立即启动抗病毒治疗，首选恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）或丙酚替诺福韦（TAF）等强效低耐药核苷（酸）类似物，禁止使用干扰素，抗病毒治疗需长期维持，不可随意停药，HBVDNA阴转率可达90%以上，可显著降低病死率15%~20%。对于HBV再激活诱发的肝衰竭，尽早启动抗病毒治疗可将存活率提高至60%以上，延误治疗病死率超过80%。2.药物性肝衰竭：立即停用所有可疑肝毒性药物，对于对乙酰氨基酚中毒导致的肝衰竭，摄入4h内可予以活性炭洗胃，尽早使用N-乙酰半胱氨酸（NAC），用药越早预后越好，12h内给药可显著降低肝移植率和病死率，推荐剂量：首次150mg/kg静脉滴注（1h），之后50mg/kg持续静脉滴注（4h），随后100mg/kg持续静脉滴注（16h），总疗程21h，对于非对乙酰氨基酚药物性肝衰竭，也可试用NAC治疗，可改善炎症状态。3.自身免疫性肝炎相关肝衰竭：排除感染后可试用糖皮质激素治疗，推荐泼尼松龙40~60mg/d，密切观察肝功能和凝血功能变化，若治疗3~5d无好转，尽快安排肝移植，不建议长期维持激素治疗，避免增加感染风险。4.妊娠急性脂肪肝相关肝衰竭：立即终止妊娠，终止妊娠后多数患者肝功能可逐渐恢复，预后优于其他类型肝衰竭，若肝功能持续恶化，按肝衰竭常规处理，必要时行肝移植。5.毒蕈中毒：可试用青霉素G（30~100万IU/kg/d）联合水飞蓟素治疗，尽早行血液净化治疗，必要时行肝移植。6.酒精性肝衰竭：立即戒酒，予以营养支持，补充B族维生素，可短期应用糖皮质激素（甲基泼尼松龙40mg/d，疗程7d），评估治疗应答，无应答者预后差，需准备肝移植。（四）抗炎保肝与抗氧化治疗1.可选用1~2种抗炎保肝药物，不推荐多种大剂量联合用药，避免加重肝脏负担：常用药物包括：还原型谷胱甘肽（1.2~2.4g/d静脉滴注），可清除氧自由基，减轻肝细胞损伤；多烯磷脂酰胆碱（10~20ml/d静脉滴注），可修复肝细胞膜；甘草酸制剂（异甘草酸镁150~200mg/d静脉滴注），具有抗炎、减轻肝细胞炎症坏死作用；S-腺苷蛋氨酸（1000~2000mg/d静脉滴注），可改善胆汁淤积，退黄效果明确。2.炎症因子风暴的干预：对于全身炎症反应明显、PCT升高、预后评分高危的患者，可酌情使用人工肝清除炎症因子，不推荐常规使用糖皮质激素抑制炎症，仅在自身免疫性肝炎、酒精性肝炎等特定病因中使用。（五）肠道微生态调整肝衰竭患者存在肠道菌群失调、肠道屏障功能障碍，应常规予以肠道微生态干预：推荐使用乳果糖口服，保持每日排便1~2次，酸化肠道，减少氨吸收，同时抑制有害菌群生长；酌情补充双歧杆菌、乳杆菌等益生菌，纠正菌群失调，减少内毒素和炎症因子吸收，降低感染发生率，研究显示，肠道微生态干预可使肝衰竭感染发生率降低10%~15%，改善总体预后。（六）人工肝支持治疗人工肝支持治疗是肝衰竭的重要治疗手段，可清除体内有毒物质、纠正内环境紊乱、暂时替代肝脏解毒和部分合成功能，为肝细胞再生创造条件，也可作为肝移植前的过渡治疗。1.适应证：（1）肝衰竭早、中期，PTA20%~40%，INR1.5~3.0；（2）晚期肝衰竭肝移植术前等待供体者；（3）肝衰竭合并多器官功能障碍，需要支持器官功能者。2.禁忌证：（1）严重活动性出血，DIC，纤维蛋白原<0.5g/L；（2）未控制的严重脓毒症、感染性休克；（3）严重循环功能衰竭、呼吸衰竭，无法耐受操作；（4）对血浆、肝素等治疗材料严重过敏。3.治疗模式选择：根据患者病情选择合适的治疗模式：（1）非生物型人工肝：是目前临床最常用的类型，包括血浆置换（PE）、血液灌流（HP）、连续性血液净化（CBP）、血浆胆红素吸附（PBA）等。推荐：对于高胆红素血症、炎症因子升高、凝血功能障碍患者，首选血浆置换，每次置换血浆量2000~3000ml，隔日1次或每周2~3次；对于单纯高胆红素血症、血浆资源不足患者，可选用血浆胆红素吸附；对于合并急性肾损伤、容量过负荷、MODS患者，联合连续性血液净化治疗。非生物型人工肝可使早期肝衰竭患者病死率降低10%~15%。（2）生物型人工肝和混合型人工肝：目前仍处于临床研究阶段，暂不推荐常规临床应用。（七）肝移植治疗肝移植是目前肝衰竭最有效的根治性治疗手段，对于经内科综合治疗和人工肝治疗无效的中晚期肝衰竭，应尽早列入肝移植等待名单，肝移植术后1年存活率可达80%以上，5年存活率可达70%以上，远高于内科保守治疗。1.肝移植适应证：（1）符合肝衰竭诊断，经积极内科和人工肝治疗，病情无好转，MELD评分≥15分，或者CLIF-SOFA评分≥8分；（2）出现严重并发症，如难以控制的出血、颅内压升高、肝肾综合征、严重感染；（3）ALF患者出现以下情况之一，应优先考虑肝移植：对乙酰氨基酚中毒，pH<7.3，INR>6.5，血肌酐>300μmol/L，合并Ⅲ度以上肝性脑病；非对乙酰氨基酚中毒肝衰竭，INR>3.5，TBil>300μmol/L，合并Ⅲ度以上肝性脑病，年龄<10岁或>40岁，病因不明，从黄疸出现到肝性脑病时间超过7d。2.禁忌证：（1）不可控制的全身脓毒症，感染无法控制；（2）严重的呼吸循环功能衰竭，无法耐受手术；（3）合并不可逆的脑损伤、脑疝；（4）存在肝外恶性肿瘤，预期生存期不足1年；（5）严重的心肺基础疾病，无法耐受手术创伤。（八）并发症防治1.肝性脑病：（1）去除诱因：积极控制感染、纠正电解质紊乱、止血、清除肠道积血；（2）减少氨生成和吸收：限制蛋白质摄入，予以乳果糖灌肠或口服，酸化肠道，使用门冬氨酸鸟氨酸（10~20g/d静脉滴注）降血氨，精氨酸适用于合并酸中毒患者；（3）控制脑水肿：Ⅲ度以上肝性脑病患者予以甘露醇脱水降颅压，必要时联合呋塞米，肾功能不全患者可改用高渗生理盐水，避免过度脱水导致肾损伤；（4）人工肝治疗可清除血氨和炎症介质，改善肝性脑病症状。2.肝肾综合征（HRS）：（1）避免使用肾毒性药物，避免过度利尿，纠正容量不足；（2）Ⅰ型HRS：首选特利加压素联合白蛋白治疗，特利加压素起始剂量1mg/12h静脉推注，无效可加量至1mg/6h，白蛋白每日20~40g静脉输注，治疗应答率约40%~50%，无应答者尽早行血液净化治疗和肝移植；（3）Ⅱ型HRS：以利尿、补充白蛋白为主，准备肝移植。3.感染：肝衰竭患者免疫力低下，感染发生率高，常见为腹腔感染、肺部感染、血流感染，当出现PCT升高、发热、白细胞升高，疑似感染时，尽早经验性使用广谱抗生素，覆盖革兰阴性菌、革兰阳性菌，根据药敏结果调整方案，对于重度粒细胞缺乏、疑似