中国甲状腺癌防治指南（2024年版）

中国甲状腺癌防治指南（2024年版）1流行病学与病因1.1流行病学根据国家癌症中心2024年发布的2021年中国肿瘤登记年报数据，我国甲状腺癌年发病率约为21.1/10万，占全部恶性肿瘤发病的4.7%，位居全国恶性肿瘤发病谱第7位；其中女性发病率约为36.5/10万，位居女性恶性肿瘤发病第3位，仅次于乳腺癌和肺癌，男性发病率约为7.8/10万，男性发病顺位位居第20位以外。近10年来我国甲状腺癌发病率年平均增幅约为12.5%，是发病率增长最快的实体恶性肿瘤之一，目前发病呈现出城市发病率高于农村、女性高于男性、中青年高发的特点，45岁以下人群甲状腺癌发病率位居所有恶性肿瘤第1位。现有研究证实，筛查技术的普及是甲状腺癌发病率升高的主要原因，约50%~60%的新发甲状腺癌病例为直径<1cm的甲状腺乳头状微小癌，这类肿瘤生长缓慢、预后极佳，多终生不进展，属于筛查过度诊断范畴。甲状腺癌总体死亡率较低，年死亡率约为0.48/10万，占全部恶性肿瘤死亡的0.3%，近20年死亡率没有出现明显升高，进一步印证了过度诊断对发病率数据的影响。1.2危险因素与病因目前甲状腺癌明确的危险因素包括以下三类：（1）童年期头颈部电离辐射暴露：电离辐射是唯一明确的甲状腺环境致癌因素，甲状腺对电离辐射的敏感性远高于其他组织，童年期甲状腺细胞分裂活跃，对电离辐射致癌效应更为敏感。研究显示，童年期接受剂量10Gy以上的头颈部放疗，甲状腺癌发病风险升高10~50倍；核泄漏事件后，暴露区域儿童甲状腺癌发病率可升高100倍以上，如切尔诺贝利核事故后，白俄罗斯、乌克兰等国18岁以下人群甲状腺癌发病率在事故后10年升高了15倍。（2）遗传因素：约5%~10%的甲状腺癌存在明确的家族遗传倾向，不同病理类型的遗传占比差异较大：甲状腺髓样癌中约25%~30%为遗传性，95%以上的遗传性髓样癌由RET基因胚系突变导致，携带RET突变的人群到70岁时髓样癌发病概率接近100%；甲状腺乳头状癌中约5%为家族性，可由APC、RET、BRAF、TERT等基因突变导致；部分遗传综合征患者甲状腺癌发病风险显著升高，如Cowden综合征患者甲状腺癌发病风险达10%~35%，家族性腺瘤性息肉病患者甲状腺癌发病风险升高10倍以上。（3）碘摄入异常：碘缺乏是甲状腺滤泡状癌明确的危险因素，碘缺乏地区甲状腺滤泡状癌发病率是碘适宜地区的2~5倍，缺碘导致甲状腺滤泡上皮细胞反复增生，进而诱发癌变。碘摄入过量与甲状腺乳头状癌发病风险升高相关，我国实施全民食盐加碘政策后，甲状腺滤泡状癌占比从原来的10%以上下降至不足5%，甲状腺乳头状癌占比从不足80%升高至90%以上，这一变化直接印证了碘摄入对甲状腺癌病理类型的影响。可能的危险因素包括：①肥胖：BMI每升高5kg/m²，甲状腺癌发病风险升高10%~15%，肥胖诱发的慢性炎症、胰岛素抵抗可能参与甲状腺癌变过程；②雌激素暴露：甲状腺癌女性发病率为男性的4倍以上，雌激素受体在甲状腺癌细胞中高表达，外源性雌激素摄入、雌激素水平升高与甲状腺癌发病相关；③代谢综合征、吸烟、长期精神压力过大等，也可能增加甲状腺癌发病风险。2筛查2.1高危人群界定本指南推荐仅对甲状腺癌高危人群进行规律性筛查，普通人群不推荐常规筛查，以减少过度诊断带来的不必要医疗干预。甲状腺癌高危人群定义为符合以下任意一项者：①童年期头颈部放射线照射史或放射性尘埃接触史；②全身放疗史；③既往甲状腺癌病史或甲状腺细针穿刺提示细胞异型/可疑恶性；④一级亲属确诊甲状腺癌；⑤携带甲状腺癌致病基因突变（RET、BRAF、APC等）；⑥合并甲状腺癌相关遗传综合征（Cowden综合征、家族性腺瘤性息肉病、Carney综合征等）；⑦甲状腺结节直径>1cm，合并6个月内肿瘤直径增大超过2mm，或存在颈部淋巴结异常肿大。2.2筛查方法与频率（1）筛查方法：推荐首选高分辨率颈部甲状腺超声检查作为筛查方法，超声对甲状腺结节的敏感度可达90%以上，可清晰显示结节大小、形态、边界、回声、钙化等特征，评估颈部淋巴结情况，具有无辐射、低成本、操作简便的优势。不推荐常规使用CT、MRI作为甲状腺癌初筛方法，不推荐将血清甲状腺球蛋白（Tg）作为普通人群甲状腺癌筛查标志物，仅高危人群需结合Tg检测。（2）筛查频率：高危人群每年进行1次颈部超声筛查；普通人群既往超声检查未发现甲状腺结节者，每2~3年进行1次常规检查即可；超声检查提示良性甲状腺结节者，每1~2年复查1次超声即可。3诊断与分期3.1影像学诊断高分辨率超声是甲状腺结节术前评估的首选方法，目前临床通用TI-RADS分类对甲状腺结节的恶性风险进行分层：①1类：甲状腺实质正常，无结节，恶性率为0；②2类：良性结节，恶性率<1%；③3类：可能良性结节，恶性率<2%；④4A类：低度可疑恶性结节，恶性率2%~10%；⑤4B类：中度可疑恶性结节，恶性率10%~50%；⑥4C类：高度可疑恶性结节，恶性率50%~90%；⑦5类：高度提示恶性结节，恶性率>90%。对于怀疑侵犯周围组织、颈部淋巴结转移或远处转移的甲状腺癌，可进一步行增强CT或MRI检查评估肿瘤范围，PET-CT不推荐常规用于术前分期，仅用于怀疑远处转移或晚期复发患者的评估。3.2细针穿刺抽吸活检（FNA）超声引导下FNA是术前诊断甲状腺癌的金标准，敏感度可达85%~90%，特异度可达90%~95%，是术前明确结节性质的首选方法。FNA的适应症为：①TI-RADS4类及以上，直径>1cm的甲状腺结节；②TI-RADS4类及以上，直径<1cm，但患者属于高危人群、结节侵犯甲状腺包膜、合并颈部淋巴结异常者。直径<1cm的低危TI-RADS4类结节不推荐常规穿刺，可定期随访观察。FNA样本采用Bethesda系统进行分类，处理原则为：①BethesdaI类（无法诊断）：3个月后重复穿刺；②BethesdaII类（良性）：定期随访观察；③BethesdaIII类（意义不明确的细胞非典型病变）：重复穿刺或行分子检测；④BethesdaIV类（滤泡性肿瘤）：分子检测或手术切除；⑤BethesdaV类（可疑恶性）：手术治疗；⑥BethesdaVI类（恶性）：手术治疗。3.3分子诊断2024版指南推荐将分子诊断作为FNA无法明确性质、高危甲状腺癌的常规检查项目：①对于BethesdaIII、IV类FNA样本，行BRAFV600E、RET、RAS、TERT启动子等突变检测，可使约60%的良性结节避免不必要的手术，诊断良恶性的特异度可达95%以上；②对于确诊的甲状腺癌，分子检测可评估复发风险，如BRAFV600E突变合并TERT启动子突变的分化型甲状腺癌，复发风险升高3倍以上，属于高危人群，需要调整治疗方案；③对于晚期甲状腺癌，分子检测可识别驱动基因突变，指导靶向药物选择，显著提高治疗有效率。3.4病理分类与分期目前国内甲状腺癌病理分为四类：①乳头状癌（PTC）：占全部甲状腺癌的80%~90%，生长缓慢，预后极好，10年生存率可达98%以上；②滤泡状癌（FTC）：占5%~10%，中度恶性，预后好于髓样癌和未分化癌，10年生存率约为85%；③髓样癌（MTC）：占2%~5%，起源于滤泡旁细胞，中度恶性，10年生存率约为70%；④未分化癌（ATC）：占不到1%，高度恶性，预后极差，中位生存期仅3~6个月。分期采用AJCC第8版甲状腺癌分期系统，其中分化型甲状腺癌（DTC，包括PTC和FTC）分期根据年龄分层：①年龄<55岁：无远处转移为I期，有远处转移为II期；②年龄≥55岁：I期为T1N0M0、T2N0M0，II期为T3N0M0/任何TN1M0，III期为T4a任何NM0，IV期为T4b任何N/任何NM1。4治疗4.1分化型甲状腺癌（DTC）4.1.1分层治疗原则与主动监测DTC治疗遵循个体化分层治疗原则，在保证疗效的前提下尽量减少过度治疗，低危DTC可选择主动监测替代立即手术。主动监测的适应症为同时满足以下所有条件：①原发肿瘤直径≤1cm；②肿瘤未侵犯甲状腺包膜及周围组织；③无颈部淋巴结转移或远处转移证据；④细针穿刺确诊PTC，无BRAFV600E合并TERT启动子突变等高危分子特征；⑤患者充分知情同意，能够依从随访要求。主动监测方案：确诊后前2年每6个月进行1次颈部超声检查，2年后每年进行1次超声检查；如果随访中出现肿瘤直径增大超过2mm、或出现新发颈部淋巴结转移，可转为手术治疗，多项大样本10年随访研究显示，符合适应症的低危PTC主动监测的肿瘤进展率不足5%，死亡率低于0.1%，进展后转为手术的远期预后与立即手术无差异，不会影响生存率。4.1.2手术治疗手术是DTC的主要治疗方法，手术方式分为甲状腺腺叶切除术和甲状腺全/近全切除术，适应症分别为：①腺叶切除术：适合低危DTC，肿瘤直径≤4cm，局限于甲状腺内，无包膜侵犯，无颈部淋巴结转移，对侧甲状腺无结节；②全/近全切除术：适合中高危DTC，包括肿瘤直径>4cm、多灶癌、侵犯甲状腺包膜或周围组织、有颈部淋巴结转移或远处转移、既往有头颈部放射线暴露史、一级亲属甲状腺癌家族史。颈部淋巴结清扫原则：临床检查明确颈部淋巴结转移（cN1）者，行对应区域的治疗性淋巴结清扫；临床淋巴结阴性（cN0）的低危DTC，不推荐行预防性中央区淋巴结清扫；cN0的高危DTC、肿瘤直径>1cm的PTC，可行同侧预防性中央区淋巴结清扫；不推荐对cN0患者行预防性侧颈区淋巴结清扫。推荐术中常规应用喉返神经监测技术、纳米炭甲状旁腺负显影技术，以降低术后声音嘶哑、永久性甲状旁腺功能减退的发生率，提高手术安全性。4.1.3术后¹³¹I清甲治疗术后¹³¹I治疗用于清除术后残留甲状腺组织或潜在的转移病灶，根据复发风险分层选择：①高危DTC：强烈推荐术后¹³¹I清甲治疗；②中危DTC：推荐清甲治疗；③低危DTC：不推荐常规清甲治疗，研究证实低危DTC清甲不会改善生存率，反而会增加不良反应风险。¹³¹I清甲治疗禁忌症：妊娠或哺乳期女性、计划6个月内妊娠者、严重肝肾功能不全、活动性结核、白细胞计数<3×10⁹/L。清甲治疗剂量根据风险调整，高危患者一般为100~150mCi，中危患者为30~100mCi。4.1.4TSH抑制治疗术后所有DTC患者均需要进行TSH（促甲状腺激素）抑制治疗，通过补充外源性左旋甲状腺素（L-T4）降低TSH水平，抑制TSH对甲状腺癌细胞的促增殖作用，降低复发风险。TSH抑制目标根据复发风险分层：①高危DTC：术后5~10年内TSH控制在<0.1mIU/L；②中危DTC：术后5年内TSH控制在0.1~0.5mIU/L；③低危DTC：TSH控制在0.5~2mIU/L即可。TSH抑制治疗需要关注不良反应管理：对于绝经后女性、老年患者、合并骨质疏松、冠心病、心房颤动的患者，避免过度抑制TSH，根据耐受情况适当放宽TSH目标，长期TSH<0.1mIU/L的患者常规补充钙剂和维生素D，定期监测骨密度，预防骨质疏松相关骨折。4.1.5碘难治性DTC（RAIR-DTC）的治疗RAIR-DTC指失去摄碘能力的晚期DTC，约占所有晚期DTC的60%，预后较差。2024版指南推荐，进展期RAIR-DTC首选靶向治疗：存在BRAFV600E突变的患者，采用达拉非尼联合曲美替尼治疗，客观缓解率可达75%，中位无进展生存期超过2年；存在RET融合突变的患者，采用普拉替尼治疗，客观缓解率可达80%以上，安全性良好；无明确驱动基因突变的患者，可采用安罗替尼、索凡替尼等抗血管生成靶向药物治疗，中位无进展生存期可达1年以上，上述药物均已纳入国家医保目录，可及性显著提高。对于身体状态良好的患者，可采用靶向联合PD-1抑制剂免疫治疗，推荐符合条件的患者参加新药临床试验。4.2甲状腺髓样癌（MTC）所有MTC患者确诊后均需行RET基因胚系突变检测，明确是否为遗传性MTC，所有一级亲属均需行RET基因检测和甲状腺筛查，携带突变的高危亲属需行预防性甲状腺切除。MTC不摄取碘，因此¹³¹I治疗无效，首选手术治疗，推荐行全甲状腺切除加中央区淋巴结清扫，证实侧颈淋巴结转移者行侧颈区清扫。术后随访以血清降钙素、癌胚抗原（CEA）为主要标志物，术后降钙素降至正常者每年随访即可；术后降钙素持续升高但影像学未发现明确转移病灶者，可密切观察，或参加临床试验；进展期转移性MTC，针对RET突变患者可采用普拉替尼、卡博替尼治疗，无突变患者可采用安罗替尼治疗，可显著延长无进展生存期。4.3未分化甲状腺癌（ATC）ATC恶性程度极高，治疗原则以延长生存期、提高生活质量为主：①病变局限、可完全切除的ATC，首选手术切除，术后辅助放化疗联合靶向/免疫治疗；②不可切除的ATC，明确BRAFV600E突变者采用达拉非尼联合曲美替尼加PD-1抑制剂治疗，无突变者采用化疗联合PD-1抑制剂治疗，可使部分患者获得手术机会；③合并气道压迫的患者可行气管切开或支架植入缓解症状，行姑息支持治疗改善生活质量。目前ATC中位生存期可通过综合治疗延长至10~12个月，约20%的患者可获得长期生存。4.4特殊人群处理（1）妊娠期甲状腺癌：低危PTC可随访观察至产后再行手术；中高危PTC，妊娠早中期发现者可在妊娠24~26周行手术，妊娠晚期发现者可至产后手术；妊娠期禁止行¹³¹I检查和治疗，TSH抑制治疗可选用左旋甲状腺素，控制TSH在妊娠适宜范围，不会影响胎儿发育。（2）儿童甲状腺癌：儿童甲状腺癌90%以上为PTC，淋巴结转移率较高，但预后极佳，10年生存率可达95%以上，治疗首选手术，符合条件的低危患者也可选择主动监测，术后TSH抑制治疗，远期预后良好。5术后随访与复发管理5.1复发风险分层术后根据病理结果、分子检测结果将DTC分为三层：①低危：所有肿瘤完全