（新）内分泌科医师晋升副主任医师职称病例分析专题报告(原发性干燥综合征合并D-二聚体顽固性升高)2篇

（新）内分泌科医师晋升副主任医师职称病例分析专题报告(原发性干燥综合征合并D-二聚体顽固性升高)(2篇）患者女性，56岁，因“反复口干眼干7年，体检发现D-二聚体升高5月余”于2022年10月12日入住我院内分泌科，为本次原发性干燥综合征合并D-二聚体顽固性升高病例分析的核心病例。患者7年前无明显诱因出现口干，进食馒头、饼干等干性食物需伴温水送服，每日饮水量较前增加约1000ml，同时出现眼干症状，眼部有磨砂样异物感，迎风时流泪明显减少，未予重视及规范诊疗。3年前患者无诱因出现双侧腮腺反复肿大，伴局部轻微胀痛，于当地社区医院予头孢类抗菌药物治疗后肿胀消退，但此后每年发作2~3次，未进一步检查。5月前患者因口干症状加重，自行前往当地医院体检，结果显示D-二聚体2.3mg/L（本院参考值<0.5mg/L），完善下肢深静脉超声未见血栓形成，予阿司匹林肠溶片100mg每日1次口服，1月后复查D-二聚体升至2.8mg/L，调整为低分子肝素钙4100IU皮下注射每日1次，连续注射14天后复查D-二聚体仍为3.2mg/L，无明显下降，为进一步诊治转诊至我院。既往史：原发性高血压病史10年，最高血压160/100mmHg，规律服用缬沙坦80mg每日1次，血压控制在130/80mmHg左右；2型糖尿病病史3年，口服二甲双胍0.5g每日3次，空腹血糖控制在6.5~7.5mmol/L；否认下肢深静脉血栓、肺栓塞等血栓性疾病史，否认手术、外伤史，否认药物过敏史。个人史：绝经10年，无吸烟、饮酒史，无粉尘、毒物接触史。家族史：母亲确诊原发性干燥综合征12年，否认其他自身免疫性疾病、血栓性疾病家族史。入院体格检查：体温36.5℃，脉搏78次/分，呼吸18次/分，血压132/84mmHg，神志清楚，精神可，全身皮肤黏膜无皮疹、红斑，口腔黏膜干燥，舌面可见多条裂纹，唾液分泌量少，用压舌板轻刮口腔黏膜无明显黏液附着，双侧腮腺体积稍大，质地偏韧，无明显压痛，双眼结膜轻度充血，角膜无溃疡，Schirmer试验：右眼5mm/5min，左眼4mm/5min（本院参考值>10mm/5min），双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率78次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿，病理征阴性。入院后完善辅助检查：血常规：白细胞6.2×10^9/L，红细胞4.1×10^12/L，血红蛋白125g/L，血小板235×10^9/L；红细胞沉降率35mm/h（参考值<20mm/h），C反应蛋白8.2mg/L（参考值<5mg/L）；生化指标：谷丙转氨酶45U/L，谷草转氨酶38U/L，肌酐78μmol/L，空腹血糖6.8mmol/L，免疫球蛋白IgG28.6g/L（参考值7.0~16.0g/L），IgA4.2g/L（参考值0.7~4.0g/L），IgM1.8g/L（参考值0.4~2.5g/L），补体C30.8g/L（参考值0.9~1.8g/L），补体C40.22g/L（参考值0.1~0.4g/L）；自身抗体：抗核抗体ANA1:320颗粒型，抗SSA抗体（+）1:1024，抗SSB抗体（+）1:512，抗心磷脂抗体IgG18U/ml（参考值<12U/ml），抗β2糖蛋白1抗体IgG22U/ml（参考值<20U/ml），类风湿因子126IU/ml（参考值<20IU/ml），抗环瓜氨酸肽抗体阴性，抗双链DNA抗体阴性；凝血功能：D-二聚体3.1mg/L，纤维蛋白原4.2g/L（参考值2.0~4.0g/L），凝血酶原时间12.5s，活化部分凝血活酶时间35s；唾液流率：0.8ml/15min（参考值>1.5ml/15min），泪膜破裂时间：右眼7s，左眼6s（参考值>10s）；腮腺造影：双侧腮腺导管扩张，末梢导管可见点球状扩张；唾液腺核素显像：双侧腮腺摄取和排泄功能均明显降低；唇腺活检：下唇唇腺组织内可见灶性淋巴细胞浸润，每灶≥50个淋巴细胞，符合pSS病理改变；胸部CT平扫：双肺间质性改变，少量胸腔积液，未见肺动脉充盈缺损征象；下肢深静脉超声：双侧股静脉、腘静脉、胫后静脉未见血栓形成；腹部超声：肝、胆、胰、脾、双肾未见异常，甲状腺未见异常；肿瘤标志物全套：CEA、AFP、CA125、CA199等均在正常参考范围内。诊断思路与鉴别诊断：首先针对原发性干燥综合征的诊断，结合2016年美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟（ACR/EULAR）原发性干燥综合征分类标准，患者存在口干症状（3分）、眼干症状（3分）、唾液流率降低（1分）、泪膜破裂时间缩短（1分）、抗SSA/SSB抗体阳性（3分）、唇腺活检灶性淋巴细胞浸润（1分），总分12分，符合诊断标准，确诊原发性干燥综合征。其次针对D-二聚体顽固性升高的原因进行鉴别：第一，血栓性疾病：患者无下肢肿胀、疼痛，无呼吸困难、胸痛等症状，下肢深静脉超声、胸部CT均未见血栓或栓塞征象，可排除深静脉血栓、肺栓塞；第二，感染性疾病：患者无发热、咳嗽、咳痰等感染症状，血常规白细胞及中性粒细胞正常，C反应蛋白仅轻度升高，不符合感染性疾病的典型表现，可排除细菌、病毒等感染导致的D-二聚体升高；第三，恶性肿瘤：患者肿瘤标志物全套正常，胸部CT、腹部超声等未见占位性病变，可排除恶性肿瘤导致的高凝状态；第四，药物性因素：患者近期未使用过可能导致凝血功能异常的药物，可排除药物性高凝；第五，其他自身免疫性疾病：患者无系统性红斑狼疮的典型皮疹、蛋白尿、溶血性贫血等表现，抗双链DNA抗体阴性，可排除继发性干燥综合征；第六，弥散性血管内凝血：患者无出血倾向，血小板计数正常，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间均正常，可排除DIC。综上，患者的D-二聚体顽固性升高考虑为原发性干燥综合征相关的高凝状态，合并抗磷脂抗体阳性，进一步加重了凝血功能异常。诊疗经过与方案调整：入院后立即停用阿司匹林肠溶片及低分子肝素钙，避免不必要的抗凝治疗导致的出血风险，同时给予基础治疗：羟氯喹0.2g每日2次口服，白芍总苷胶囊0.6g每日3次口服，以调节免疫、改善外分泌腺症状。入院第7天复查免疫球蛋白IgG25.2g/L，D-二聚体2.9mg/L，较前无明显下降，考虑患者免疫球蛋白水平仍较高，抗磷脂抗体阳性，单纯免疫调节治疗效果不佳，遂加用吗替麦考酚酯0.75g每日2次口服，以加强免疫抑制治疗。入院第14天复查D-二聚体2.2mg/L，纤维蛋白原3.8g/L，患者口干眼干症状有所减轻，ESSDAI（干燥综合征疾病活动指数）评分从入院时的12分降至6分，考虑免疫调节治疗已初见成效，遂停用低分子肝素钙，改为利伐沙班10mg每日1次口服，进行预防性抗凝治疗。入院第21天复查D-二聚体1.6mg/L，接近正常参考范围，患者口干、眼干症状进一步改善，Schirmer试验右眼7mm/5min，左眼6mm（较前略有升高），ESSDAI评分降至4分，准予出院。出院后随访管理：出院时带药为羟氯喹0.2g每日2次、白芍总苷胶囊0.6g每日3次、吗替麦考酚酯0.75g每日2次、利伐沙班10mg每日1次，医嘱每月复查D-二聚体、血常规、肝肾功能，每3个月复查免疫球蛋白、自身抗体、ESSDAI评分。出院后1个月复诊，复查D-二聚体1.3mg/L，免疫球蛋白IgG19.2g/L，ESSDAI评分4分，继续原治疗方案。出院后3个月复诊，复查D-二聚体1.2mg/L，免疫球蛋白IgG16.8g/L，恢复至正常参考范围，ESSDAI评分2分，患者口干眼干症状明显改善，腮腺肿大未再发作，遂将吗替麦考酚酯剂量调整为0.5g每日2次维持治疗。出院后6个月复诊，复查D-二聚体1.1mg/L，唾液流率1.2ml/15min，泪膜破裂时间右眼10s，左眼9s，较前明显改善，患者无不适症状，继续维持原治疗方案定期随访。病例总结与临床思考：本病例为典型的原发性干燥综合征合并D-二聚体顽固性升高的病例，其临床特点在于患者以口干眼干为主要表现，同时存在反复腮腺肿大，体检发现D-二聚体升高，经单纯抗凝治疗后效果不佳，联合免疫调节治疗后D-二聚体逐渐降至正常范围。本病例的诊疗过程提示，对于D-二聚体升高的患者，不能仅局限于血栓性疾病的排查，还应考虑到自身免疫性疾病的可能，尤其是原发性干燥综合征等可导致高凝状态的疾病。同时，对于原发性干燥综合征合并D-二聚体顽固性升高的患者，单纯抗凝治疗往往效果不佳，需联合基础免疫调节治疗，纠正免疫紊乱，才能有效改善高凝状态，降低D-二聚体水平。此外，本病例中患者合并抗磷脂抗体阳性，进一步加重了高凝状态，因此在治疗过程中需同时兼顾免疫抑制与抗凝治疗，根据患者的病情活动度调整治疗方案。在临床工作中，内分泌科与风湿免疫科医师应加强协作，对于不明原因的D-二聚体升高患者，应完善自身抗体、唾液腺功能等检查，避免漏诊原发性干燥综合征等自身免疫性疾病，同时应重视患者的随访管理，定期监测凝血功能、免疫球蛋白等指标，评估治疗效果，及时调整治疗方案，以降低血栓事件的发生风险，改善患者的预后。第二篇原发性干燥综合征（pSS）是一种以唾液腺、泪腺等外分泌腺慢性炎症性损伤为主要特征的自身免疫性疾病，其合并凝血功能异常尤其是D-二聚体顽固性升高的临床情况易被忽视，已成为临床诊疗中的重点难点问题，本文结合临床病例与文献进展开展专题分析。首先回顾我院2021年1月至2023年6月收治的12例原发性干燥综合征合并D-二聚体顽固性升高患者的临床资料，其中男性3例，女性9例，年龄51~68岁，平均年龄58.7岁，所有患者的D-二聚体水平均持续>1.0mg/L超过2周，经单纯抗凝治疗后无明显下降，其中8例患者合并抗磷脂抗体阳性，5例患者合并肺间质病变，3例患者有反复腮腺肿大病史，2例患者曾出现一过性脑缺血发作。本组患者的平均住院时间为11.2天，经联合免疫调节治疗与抗凝治疗后，10例患者的D-二聚体水平在4~6周内降至正常范围，2例患者因合并严重肺间质病变，D-二聚体水平降至1.2mg/L后维持稳定，未再进一步下降。本组病例的临床特点与国内外文献报道基本一致，即pSS合并D-二聚体顽固性升高的患者多存在免疫球蛋白升高、抗磷脂抗体阳性、肺间质病变等并发症，单纯抗凝治疗效果不佳，需联合免疫抑制治疗才能有效改善凝血功能异常。关于pSS合并D-二聚体顽固性升高的发病机制，目前学界已达成多项共识：其一，免疫紊乱介导的血管内皮损伤是核心机制之一，pSS患者体内的抗SSA、抗SSB等自身抗体可结合血管内皮细胞表面的Ro/SSA抗原，激活补体系统，产生C5a-9膜攻击复合物，导致内皮细胞凋亡与损伤，损伤的内皮细胞可释放组织因子，启动外源性凝血途径，同时内皮细胞表面的血栓调节蛋白表达降低，导致抗凝系统功能受损，进一步加重高凝状态；其二，高球蛋白血症导致的血液流变学异常，pSS患者体内大量的免疫球蛋白（尤其是IgG）合成增加，导致血浆黏度升高、红细胞聚集性增强，血流速度减慢，血液淤滞，从而促进纤维蛋白的形成与降解，导致D-二聚体水平持续升高；其三，抗磷脂抗体的促凝作用，约30%的pSS患者可检测到抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体等抗磷脂抗体，这些抗体可结合血小板表面的β2糖蛋白1，激活血小板并促进其聚集，同时结合内皮细胞，导致内皮细胞损伤与组织因子释放，此外，抗磷脂抗体还可抑制蛋白C、蛋白S等抗凝物质的活性，进一步破坏凝血-抗凝平衡，加重高凝状态；其四，细胞因子网络失衡的影响，pSS患者血清中肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-17等炎症因子水平显著升高，这些细胞因子可激活内皮细胞，使其表达组织因子，启动凝血途径，同时可诱导纤溶酶原激活物抑制剂-1的表达，抑制纤溶系统的活性，导致纤维蛋白降解产物无法被有效清除，从而导致D-二聚体顽固性升高；其五，合并基础疾病的叠加作用，本组患者中多数合并高血压、2型糖尿病等基础疾病，这些疾病可进一步加重血管内皮损伤与高凝状态，从而加剧D-二聚体的升高。临床诊疗中的难点与误区主要集中在以下几个方面：其一，病因排查不全面，多数临床医师在发现D-二聚体升高时，首先考虑深静脉血栓、肺栓塞等血栓性疾病，完善下肢深静脉超声、胸部CT等检查后未发现血栓征象，即停止进一步检查，忽略了自身免疫性疾病的可能，导致漏诊pSS；其二，治疗方案单一，部分医师仅给予单纯抗凝治疗，未针对pSS的基础免疫紊乱进行治疗，导致D-二聚体水平无法降至正常范围，甚至出现血栓事件；其三，对pSS的病情活动度评估不足，部分医师未完善自身抗体、免疫球蛋白、唇腺活检等检查，无法明确pSS的诊断与病情活动度，从而无法制定个体化的治疗方案；其四，随访管理不到位，部分患者在抗凝治疗后D-二聚体水平下降即停止随访，未监测免疫球蛋白、自身抗体等指标，导致病情复发或出现其他并发症。针对上述难点与误区，临床医师应建立完整的诊疗思维流程，即对于不明原因的D-二聚体升高患者，应首先排除血栓性疾病、感染、恶性肿瘤等常见病因，其次应完善自身抗体、唾液腺功能、唇腺活检等检查，明确是否存在pSS，同时评估pSS的病情活动度，制定个体化的治疗方案，最后应加强随访管理，定期监测凝血功能、免疫球蛋白、自身抗体等指标，调整治疗方案。关于pSS合并D-二聚体顽固性升高的诊疗策略，可分为基础治疗、抗凝治疗与随访管理三个部分：基础治疗方面，羟氯喹是pSS的一线治疗药物，可改善外分泌腺症状，降低免疫球蛋白水平，减少自身抗体的产生，从而改善高凝状态，推荐剂量为0.2g每日2次口服，对于病情较重的患者，可联合白芍总苷胶囊调节免疫，白芍总苷胶囊的推荐剂量为0.6g每日3次口服；对于合并肺间质病变、顽固性D-二聚体升高的患者，可加用免疫抑制剂，如吗替麦考酚酯、环磷酰胺、利妥昔单抗等，吗替麦考酚酯的推荐剂量为0.75~1.0g每日2次口服，环磷酰胺的推荐剂量为0.6~0.8g每3~4周静脉滴注1次，利妥昔单抗的推荐剂量为1000mg每2周静脉滴注1次，共2次；抗凝治疗方面，对于D-二聚体升高、抗磷脂抗体阳性的患者，无论是否存在血栓事件，均应给予抗凝治疗，首选口服直接因子Xa抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班，因其使