常染色体隐性多囊肾病携带者筛查遗传咨询专家共识

EXPERTCONSENSUSONGENETICCOUNSELING常染色体隐性多囊肾病携带者筛查遗传咨询专家共识规范携带者筛查临床应用·降低严重遗传性出生缺陷·提升生殖健康决策水平基因筛查遗传咨询出生缺陷防控目录CONTENTS01ARPKD疾病概述致病基因·临床表现·治疗现状02ARPKD携带者筛查携带率·筛查方法·适用人群03遗传咨询实践伦理原则·筛查前后咨询·流程图04产前诊断与PGT产前诊断策略·胚胎植入前检测05小结与展望核心要点·局限性·未来方向来源：《国际神经病学神经外科学杂志》2024年第51卷第5期·常染色体隐性多囊肾病携带者筛查遗传咨询专家共识01ARPKD疾病概述致病基因·临床表现·基因型表型相关性·治疗现状ARPKD定义与疾病特征疾病定义常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）是一种罕见且严重的单基因遗传病，其主要特征是肾脏集合系统囊样扩张，并伴有不同程度的胆囊发育不全、胆管扩张及肝纤维化等。疾病严重程度该病通常在围产期或婴儿期发病，患者多在围产期或婴儿期死亡。ARPKD是儿童囊性肾脏疾病的主要病因和死亡原因，超过50%的新生儿死亡主要归因于此病。核心疾病特征遗传方式常染色体隐性遗传，父母为携带者时子代患病风险25%受累器官肾脏和肝脏为主要受累器官，其他器官和系统也可能受到继发性影响预后转归20岁前常需肾脏替代治疗，存活患者多进展为终末期肾病来源：《常染色体隐性多囊肾病携带者筛查遗传咨询专家共识》，国际神经病学神经外科学杂志，2024,51(5):36-42流行病学与发病率1/1万~4万活产儿估计发病率>50%新生儿死亡归因比例20岁前常需肾脏替代治疗不同人群携带率差异北美与非洲裔人群：ARPKD发病率约1/26,500，相当于在非隔离人群中的携带频率约为1/70。近亲结婚/隔离人群：发病率可能更高。研究显示，芬兰新生儿中的发病率为1/8,000。中国33,104例单基因病携带者筛查多中心研究显示，PKHD1基因的携带频率为0.94%。来源：共识参考文献[3][17][30][31]；中国33104例单基因病携带者筛查多中心研究，南方医科大学学报，2024致病基因概述超过90%的ARPKD患者由PKHD1基因双等位基因致病变异引起；少数由DZIP1L基因致病变异导致；罕见情况下，PKD1基因双等位基因变异也可表现为ARPKD肾脏受累的表型。PKHD1基因定位：染色体6p12.3-p12.2大小：全长约472kb编码序列：12,225bp，67个外显子编码蛋白：纤维囊蛋白（FPC），4074个氨基酸占比：>90%ARPKD病例变异类型：以SNV和Indel为主，约5%为大片段缺失/重复DZIP1L基因定位：染色体3q22.3大小：全长约2304bp，53个外显子编码序列：NM_173543.3编码蛋白：DAZ相互作用蛋白1样蛋白，767个氨基酸占比：少数ARPKD病例变异类型：主要为SNV和IndelPKD1双等位基因定位：染色体16p13.3大小：全长约47kb，46个外显子编码序列：12,912bp编码蛋白：多囊蛋白1（PC1），4303个氨基酸占比：罕见情况表型：双等位基因变异可表现为类似ARPKD的临床表型，即PKD2相关的早发型多囊肾病来源：共识第1.1节致病基因；参考文献[3][5-11][24-26]PKHD1基因详解基因结构与编码蛋白PKHD1基因定位于染色体6p12.3-p12.2，全长约472kb，编码序列长度为12,225bp，包含67个外显子（NM_138694.4）。该基因编码的产物为由4,074个氨基酸残基组成的纤维囊蛋白（fibrocystin/polyductin,FPC）。FPC是一种纤毛样蛋白，主要定位于细胞顶端膜和初级纤毛上，包含一个长的细胞外N末端、一个跨膜结构域和一个短的C末端，在肾脏集合管和胆道分化中起重要作用。PKHD1致病变异特征在整个PKHD1基因范围内均可发现与ARPKD相关的基因变异。变异类型分布：约97%为SNV和Indel约3%为大片段缺失/重复变异类型和位置并不决定临床病程的严重程度。最常见错义变异c.107C>T（p.Thr36Met），约占所有已报道变异的20%。PKHD1基因型与临床表型关系PKHD1基因变异的类型及位置均与截短短变异患者预后更差相关：双等位基因均发生截短变异的患者与两个截短变异患者表现出相似的表型。PKD1完全外显（如非截短效应）的双等位基因致病变异会导致胎死宫内。当PKD1双等位基因致病变异中包括至少一个无义效应变异时，个体可维持生命。当PKD1基因效应变异与截短变异联合遗传时，患者在胎儿期即形成多囊肾，病情进展快，预后差。来源：共识第1.1节、1.3节；参考文献[3][5-8][19][23]DZIP1L基因与PKD1双等位基因变异DZIP1L基因基因定位：染色体3q22.3，全长约2304bp，包含53个外显子，编码序列为NM_173543.3。编码蛋白：由767个氨基酸残基组成的DAZ相互作用蛋白1样蛋白（DZIP1L）。蛋白功能：该蛋白是一种可溶性纤毛蛋白，定位于纤毛过渡区的中心粒和基体，对初级纤毛的形成和功能起着至关重要的作用。致病机制：DZIP1L基因变异会破坏纤毛功能，从而导致ARPKD的囊性变化。临床表型：DZIP1L基因变异所导致的ARPKD表型较PKHD1基因变异引起的轻。PKD1双等位基因变异基因定位：染色体16p13.3，全长约47kb，包含46个外显子，编码序列长度为12,912bp（NM_001009944.3）。编码蛋白：由4,303个氨基酸残基组成的多囊蛋白1（PC1）。蛋白功能：PC1是一种11次跨膜蛋白，作为膜受体主要定位于细胞初级纤毛、细胞紧密连接、桥粒及黏着斑处。PC1与PKD2基因编码的PC2形成复合物，调节多种信号通路，以维持正常的肾小管结构和功能。致病机制：ARPKD肾囊肿的形成机制尚不完全清楚，可能与纤毛缺陷相关。初级纤毛是各种信号通路的中枢，并且是肾脏和肝脏正常发育所必需的细胞结构。来源：共识第1.1节致病基因；参考文献[9-16][24-27]肾脏临床表现围产期表现在围产期，表现为双侧肾脏体积增大、肾髓质高回声、皮髓质分化不良、集合管多个微小囊肿形成、肾功能可能正常或异常等。新生儿期表现存活的患儿可因肾小管功能异常，陆续出现尿液浓缩功能减退、低钠血症及高血压等症状。随年龄增长的进展随着年龄增大，肾脏增大，并伴有多个大囊肿、肾脏回声增强、皮髓质分化差或消失，多数患者会进展为终末期肾病（ESRD）。健康肾脏与多囊肾对比示意图来源：共识第1.2.1节肾脏表现；图片来源：Dreamstime医学插图肝脏及其他系统临床表现肝脏表现—先天性肝纤维化表现为先天性肝纤维化（CHF），导致肝实质不均一、肝大和胆管扩张（卡罗利病）等。年龄较大的患儿可出现进行性肝纤维化、门静脉高压（包括脾肿大、食管或胃静脉曲张）和胆管炎等。其他系统表现呼吸系统：在胎儿期，存在羊水过少或无羊水，前者导致肺发育不良，后者导致约30%的新生儿呼吸功能不全和围产儿死亡。其他：胰腺、心血管等系统也可能受到继发性影响。ARPKD临床表现高度可变ARPKD的临床表现高度可变，主要累及肾脏和肝脏。肾脏表现从围产期的双侧肾脏增大、集合管微小囊肿，到新生儿期的肾小管功能异常，再到成年期的多个大囊肿和终末期肾病，呈现进行性加重的特点。肝脏表现以先天性肝纤维化为核心，可进展为门静脉高压和胆管炎。呼吸系统受累主要源于羊水过少导致的肺发育不良，是围产期死亡的重要原因。这种多系统受累的特点使得ARPKD的临床管理需要多学科协作。来源：共识第1.2.2节肝脏表现、1.2.3节其他表现；参考文献[14][15][20-22]基因型与表型的相关性ARPKD患者的病理改变及预后与PKHD1基因变异类型密切相关。当双等位基因均为截短变异时，患者肾皮质肾小管病变级别更高，肾皮质集合管扩张程度更明显，肾皮质小管病变级别更高。变异类型临床表型预后双等位基因截短变异肾皮质肾小管病变级别高，集合管扩张明显预后差，多在新生儿期死亡PKD1完全外显双等位致病变异胎儿期即形成多囊肾，病情进展快胎死宫内含至少一个无义效应变异可维持生命，但病情较重需密切监测和干预DZIP1L基因变异ARPKD表型较轻相对较好此外，PKHD1基因变异影响区域决定表型方面起着重要作用。PKHD1基因影响FPC蛋白1,000-2,000位氨基酸的患者表型较轻；具有影响FPC蛋白709-1,837位氨基酸的2个错义变异，或该区域的1个错义变异和1个无义变异的患者，较少发生慢性肾衰竭。影响FPC蛋白1,838-2,624位氨基酸的变异通常与较好的预后相关。来源：共识第1.3节基因型与表型的相关性；参考文献[3][4][19][23]ARPKD与ADPKD鉴别诊断鉴别要点ARPKD（常染色体隐性）ADPKD（常染色体显性）遗传方式常染色体隐性遗传，父母为携带者常染色体显性遗传，代代相传致病基因PKHD1（>90%）、DZIP1L、PKD1双等位PKD1（85%）、PKD2（15%）发病年龄围产期或婴儿期发病多在30-50岁发病肾脏表现集合管微小囊肿，肾髓质高回声双侧肾脏多个大小不等囊肿肝外表现先天性肝纤维化、门静脉高压肝囊肿、颅内动脉瘤、心脏瓣膜异常预后围产期/婴儿期死亡率高，20岁前常需RRT多在50-60岁进展为ESRD家族史通常无明显家族史，父母表型正常多有明确家族史，连续几代受累鉴别要点：PKD1双等位基因变异在极少数情况下，PKD1基因的双等位基因变异也会表现出与ARPKD非常相似的临床表型，需通过基因检测明确鉴别。来源：共识第1.1节、1.2节；中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南，2020治疗现状与管理策略核心原则：目前ARPKD尚缺乏特异性治疗，主要强调对症支持治疗，尽可能减少和缓解肾脏和肝脏疾病的远期并发症。肾脏相关并发症管理高血压：严格控制血压，首选ACEI/ARB类药物低钠血症：监测电解质，及时纠正水电解质紊乱肾功能不全：慢性肾脏病一体化管理，延缓肾功能恶化终末期肾病：20岁前常需肾脏替代治疗（透析或肾移植）尿路感染：及时识别和治疗囊肿感染肝脏及其他并发症管理先天性肝纤维化：定期监测肝功能和门静脉压力门静脉高压：预防食管胃底静脉曲张破裂出血胆管炎：及时抗感染治疗，必要时胆道引流呼吸功能不全：新生儿期呼吸支持，改善肺发育营养支持：保证生长发育所需营养摄入多学科协作：ARPKD的管理需要儿科肾病、肝病、遗传咨询、产科等多学科团队协作，制定个体化的长期随访和治疗方案。来源：共识第1.4节治疗；参考文献[1][2][18][28]02ARPKD携带者筛查携带率·筛查方法·适用人群·推荐意见携带率与流行病学数据据报道，ARPKD在北美洲、中美洲和南美洲美洲活产儿中的发病率为1/26,500，相当于在非隔离人群中的携带频率约为1/70。在近亲结婚较多的隔离或近亲繁殖的人群中，发病率可能更高。1/70非隔离人群中

PKHD1基因携带频率1/8,000芬兰隔离人群

新生儿发病率0.94%中国多中心研究

PKHD1基因携带频率中国人群数据针对我国33,104例单基因病携带者筛查的多中心研究显示，PKHD1基因的携带频率为0.94%，即约每106人中就有1人携带PKHD1基因致病变异。这一数据表明，ARPKD携带者筛查在中国人群中具有重要的公共卫生意义。对于有ARPKD家族史或近亲结婚的高风险人群，携带者筛查的必要性更为突出。来源：共识第2.1节携带率；参考文献[17][29][30][31]携带者筛查的临床意义由于ARPKD发病时间早、病情严重、预后较差，且目前缺乏特异性治疗方法，因此开展ARPKD携带者筛查，预防生育ARPKD患儿尤为重要。有效的携带者筛查能够显著降低疾病的严重后果。对个人和家庭的意义知情决策：帮助携带者了解自身遗传风险，做出知情的生育决策风险评估：准确评估夫妇生育ARPKD患儿的风险（25%/50%/0%）生育选择：为高风险夫妇提供产前诊断、PGT等多种生育选择心理支持：减少因未知带来的焦虑，提供遗传咨询和心理支持对社会和公共卫生的意义降低出生缺陷：减少严重遗传性出生缺陷的发生，提高出生人口素质节约医疗资源：避免终末期肾病、长期透析等高额医疗费用支出规范临床实践：统一筛查标准和流程，提升遗传咨询服务能力促进健康公平：让更多家庭受益于精准医学和生殖健康服务来源：共识前言及第2节；综合携带者筛查关键问题专家共识，2024筛查方法总览针对基因变异类型，可选择以下遗传检测技术。不同方法在可靠性、检出率以及经济适用性等方面各有特点。二代测序（NGS）：可检出基因内部的SNV和Indel变异，包括基于ECS的扩展性携带者筛查、WES全外显子组测序和WGS全基因组测序多重连接探针扩增（MLPA）：技术可准确检测基因的拷贝数变异，结果准确性高，但不能检测点突变qPCR及高分辨熔解曲线（HRM）：通常对基因的拷贝数变异进行检测，适用于人群高通量、操作简便、成本低廉、检测周期短三代测序（TGS）：可对基因进行全长测序，可有效避免PKD1基因与假基因高度同源序列的干扰，准确检测基因的拷贝数变异，但目前尚未常规应用于临床基因测序实验室来源：共识第2.2节筛查方法；图片来源：DreamstimeNGS二代测序技术二代测序（next-generationsequencing,NGS）可检出基因内部的SNV和Indel变异，包括基于NGS的扩展性携带者筛查（expandedcarrierscreening,ECS）、全外显子组测序（whole-exomesequencing,WES）或全基因组测序（whole-genomesequencing,WGS），但NGS检测到的变异需使用Sanger测序进行验证。扩展性携带者筛查（ECS）特点：基于NGS平台，同时检测多种单基因遗传病的致病变异优势：一次检测可覆盖多种疾病，成本效益高，适合普通人群筛查局限：检测范围受panel设计限制，可能遗漏不在panel内的基因或变异适用：无明确家族史的普通人群携带者筛查全外显子组测序（WES）特点：对人类基因组全部蛋白质编码区域进行测序优势：覆盖范围广，可发现已知和未知基因的致病变异局限：成本较高，数据分析复杂，可能发现意义未明变异适用：有ARPKD家族史但先证者未明确基因诊断的情况全基因组测序（WGS）特点：对人类基因组全部DNA序列进行测序优势：覆盖最全面，可检测编码区和非编码区变异局限：成本最高，数据量巨大，解读难度大适用：WES阴性但临床高度怀疑的复杂病例推荐意见1：鉴于ARPKD主要致病基因为PKHD1，推荐针对ARPKD携带者筛查以PKHD1基因进行序列分析或基因靶向缺失/重复分析为主。来源：共识第2.2节筛查方法、推荐意见1MLPA、qPCR/HRM与三代测序多重连接探针扩增（MLPA）MLPA技术可准确检测基因的拷贝数变异，结果准确性高。其特异性略低于MLPA，但不能检测点突变。适用于NGS提示大片段缺失/重复后的验证，以及已知家族存在大片段缺失/重复时的携带者检测。qPCR与高分辨熔解曲线（HRM）实时荧光定量PCR（qPCR）及高分辨熔解曲线（HRM）通常对基因的拷贝数变异进行检测，适用于人群高通量、操作简便、成本低廉、检测周期短。是大规模人群筛查的理想选择，但检测范围有限。三代测序（TGS）三代测序（thirdgenerationsequencing,TGS）可对基因进行全长测序，可有效避免PKD1基因与假基因高度同源序列的干扰，准确检测基因的拷贝数变异，并与假基因的拷贝数变异进行区分。但目前该技术尚未常规应用于临床。推荐意见2：针对ARPKD相关致病变异的变异情况及比例，建议首选NGS；若结果提示为SNV和Indel，则使用Sanger测序进行验证；若结果提示为大片段缺失/重复，则使用MLPA进行验证；若结果为阴性，针对残余风险，可考虑进一步使用TGS或WGS。来源：共识第2.2节筛查方法、推荐意见2筛查方法比较与选择策略检测方法SNV/Indel拷贝数变异检测成本适用场景局限性NGS（ECS/WES/WGS）可检出部分可检出中-高首选筛查方法需Sanger验证Sanger测序金标准不可检出中NGS结果验证通量低，不能测CNVMLPA不可检出准确检测中CNV验证/检测不能检测点突变qPCR/HRM部分可检出可检测低大规模人群筛查检测范围有限三代测序（TGS）可检出可检出高复杂/疑难病例尚未常规临床应用选择策略：临床实践中应根据检测目的、家族史、经济条件等因素综合选择。无家族史的普通人群首选ECS；有ARPKD家族史者应先明确先证者基因诊断，再针对性检测携带者；NGS阴性但高度怀疑者可考虑TGS或WGS；所有阳性结果均需用Sanger或MLPA验证。来源：共识第2.2节筛查方法，综合整理适用人群界定ARPKD携带者筛查适用人群包括以下五类，应强调对先证者和携带者进行筛查，以明确遗传学诊断或是否为ARPKD携带者，并据此为该类夫妇提供生育指导。1无ARPKD生育史或无明确家族史、且有主动意愿获悉自身和（或）配偶ARPKD相关基因携带状态的非近亲婚配的育龄夫妇2近亲婚配的育龄夫妇——近亲婚配增加隐性遗传病的发病风险，应主动进行携带者筛查3拟采用辅助生殖技术的育龄夫妇——如夫妇一方为ARPKD携带者或患者，应在辅助生殖前进行遗传咨询和筛查4夫妇一方存在近亲被确诊为ARPKD患者或携带者——应扩大基因检测范围，进一步扩大基因检测的范围5对于有ARPKD异常生育史或家族史的夫妇，应强调对先证者和携带者进行筛查，以明确遗传学诊断或是否为ARPKD携带者来源：共识第2.3节适用人群、推荐意见3-5筛查推荐意见汇总推荐意见3：ARPKD携带者筛查适用于无ARPKD生育史或无明确家族史、并且有主动意愿获悉自身和（或）配偶ARPKD相关基因携带状态的非近亲婚配的育龄夫妇。推荐意见4：对于近亲婚配或拟行辅助生殖技术的育龄夫妇，也可行ARPKD携带者筛查。推荐意见5：对于有ARPKD异常生育史或家族史的夫妇，应强调对先证者和携带者进行筛查，以明确遗传学诊断或是否为ARPKD携带者，在此基础上，为该类夫妇进行生育指导。推荐意见6：ARPKD携带者筛查的检测前咨询内容应包括ARPKD疾病概况、携带者筛查目的、必要性、筛查时机、检测方法及残余风险。推荐意见7：对于有筛查需求的夫妇，推荐在孕前、孕早期进行携带者筛查。推荐意见8：对于ARPKD携带者筛查残余风险的咨询应包括检测技术的范围、局限性、生殖腺嵌合及新发变异的可能性等。来源：共识推荐意见3-8，第2.3节、3.1节03遗传咨询实践伦理原则·筛查前咨询·信息采集·结果解读·生育指导遗传咨询伦理原则对于有家族史的受检者和无家族史的受检者，在进行ARPKD携带者筛查前，建议由具有遗传咨询资质的人员进行筛查前遗传咨询，需在受检者充分知情同意自愿的前提下签署知情同意书。在此基础上，应遵循遗传咨询的基本原则。尊重自主原则尊重受检者的自主选择权，在充分知情的基础上由受检者自主决定是否进行筛查、是否知晓结果以及如何利用结果，不得强迫或诱导。知情同意原则在筛查前向受检者充分告知筛查的目的、方法、局限性、可能的结果及意义，确保受检者在完全理解的基础上自愿签署知情同意书。无倾向性原则遗传咨询人员应保持中立，不替受检者做决定，不施加个人价值观，仅提供客观信息和专业建议，支持受检者做出符合自身价值观的选择。保密和隐私原则严格保护受检者的遗传信息隐私，未经授权不得向第三方披露。遗传信息的使用和存储应符合相关法律法规，防止基因歧视。来源：共识第3.1节筛查前咨询；综合携带者筛查关键问题专家共识，2024筛查前咨询要点检测前咨询的五个方面（1）ARPKD的概况：ARPKD是一种常染色体隐性遗传性肾脏囊性疾病，其疾病临床症状严重，人群携带率约1/70。（2）携带者筛查目的及必要性：评估夫妇生育ARPKD患儿的风险，并指导生育选择。（3）筛查时机：推荐在孕前、孕早期进行携带者筛查，为后续产前诊断预留充分时间。（4）可选择的检测方法：说明检测范围、时间、流程、残余风险及可能进一步遗传学诊断的情况。（5）说明残余风险：包括但不限于：检测技术的适用范围及局限性；患者父母存在生殖腺嵌合可能；外周血筛查结果可能为阴性；患者可能存在新发致病变异等；特别强调筛查结果为阴性并不能保证胎儿正常。遗传咨询门诊关键提醒：筛查前咨询必须由具有遗传咨询资质的人员进行，在受检者充分知情同意自愿的前提下签署知情同意书。咨询人员应保持无倾向性，仅提供客观信息。来源：共识第3.1节筛查前咨询、推荐意见6-8；图片来源：BaylorScott&WhiteHealth基本信息采集咨询人员需详细采集就诊者病史，确认其是否有ARPKD家族史，以及先证者是否已进行基因检测明确诊断。ARPKD患者主要通过以下几种情况确诊（1）有ARPKD家族史且已通过遗传学检测明确诊断：就诊者夫妇双方是否为携带者，具体的检测方式应根据先证者的变异类型进行选择。（2）有ARPKD家族史，但先证者未进行基因检测：应明确有家族史的一方是否为携带者。处理同（3）。（3）有ARPKD家族史但先证者未进行基因检测：应先明确先证者遗传学诊断。若先证者检测结果为阳性，应处理同（1）；若先证者检测结果为阴性，则无法对其进行携带者检测。（4）无ARPKD家族史的健康人群：可选择包括PKHD1基因在内的ECS方案，同时筛查其他隐性遗传病。推荐意见9：基本信息采集应主要针对就诊者是否存在ARPKD家族史，以及家族中的ARPKD先证者是否已明确遗传学诊断。来源：共识第3.2节基本信息采集、推荐意见9检测后咨询与结果解读尽管ARPKD患者多在围产期或婴儿期死亡，但仍有少部分患者能存活至生育年龄。因此，对于所有具备生育意愿的个体，包括携带者本人、携带者及有少部分存活至生育年龄的患者，都应提供详尽的遗传咨询。不同检测结果组合的咨询要点结果组合生育风险咨询要点携带者+携带者每次生育ARPKD患儿风险25%，50%概率为携带者，25%概率不携带致病变异高风险夫妇，提供详细生育指导，包括产前诊断、PGT等选择患者+携带者后代50%概率为患者，50%概率为携带者告知亲属可能也为携带者，提供详细遗传咨询和生育指导携带者+阴性后代50%概率为携带者，生育ARPKD患儿风险极低告知携带者存在残余风险，建议结合孕期超声对其后代进行筛查及诊断阴性+阴性生育ARPKD患儿风险极低，但仍存在残余风险不建议提供产前诊断，但需告知残余风险的存在推荐意见10：对于有ARPKD家族史的就诊者，应首先明确其是否为ARPKD携带者，具体的检测方式应根据先证者的变异类型进行选择。来源：共识第3.3节检测后咨询、推荐意见10-11高风险夫妇生育指导推荐意见12：对于高风险夫妇（双方均为ARPKD携带者，或一方为ARPKD患者且另一方为携带者），致病基因变异为SNV和Indel时，需进行Sanger测序确认诊断；致病基因变异为大片段缺失或重复时，需通过MLPA进行确诊。高风险夫妇的生育选择自然妊娠+产前诊断在孕早期或孕中期通过采集胎儿绒毛组织或羊水细胞进行针对性检测，明确胎儿是否患病。若超声提示多囊肾，可知情同意下行针对性的介入性产前诊断。胚胎植入前遗传学检测（PGT）通过辅助生殖技术，在胚胎植入前对胚胎进行遗传学检测，选择不携带致病变异的胚胎植入。需告知PGT的必要性、优缺点及局限性。供精/供卵辅助生殖对于不接受产前诊断或PGT的高风险夫妇，可考虑使用捐赠的精子或卵子进行辅助生殖，从根源上避免致病基因的传递。不生育/领养在充分知情的基础上，夫妇可自主选择不生育或通过领养方式组建家庭。咨询人员应尊重夫妇的自主选择，不施加个人价值观。来源：共识第3.3.1节、3.3.2节、推荐意见12-14ARPKD携带者筛查流程图受检者夫妇就诊询问家族史有ARPKD家族史无ARPKD家族史先证者是否已明确基因诊断可选择WES进行遗传学筛查先证者明确为ARPKD先证者未明确为ARPKD受检者为父母/同胞/后代可选择TGS或WGS扩展性携带者筛查(ECS)根据先证者基因变异的类型进行位点验证图1ARPKD携带者筛查流程图（根据共识图1整理）来源：共识第3.4节ARPKD携带者筛查流程图，图104产前诊断与PGT产前诊断策略·胚胎植入前遗传学检测产前诊断策略对于ARPKD高风险夫妇，怀孕后需进行产前诊断。通常在孕早期或孕中期，通过采集胎儿绒毛组织或羊水细胞进行针对性检测，在孕晚期也可考虑采集脐血。产前诊断的前提条件在实施产前诊断前，需明确先证者致病基因的变异类型。可采用短串联重复序列分析等方法排除母体细胞污染，并确认其亲缘关系。只有在先证者基因诊断明确的前提下，才能对胎儿进行准确的针对性检测。不同孕期的产前诊断方法孕期阶段采样方式检测方法注意事项孕早期（11-13周）绒毛膜穿刺（CVS）Sanger测序/MLPA针对性检测需排除母体细胞污染孕中期（16-24周）羊膜腔穿刺Sanger测序/MLPA针对性检测可同时结合超声检查来源：共识第4.1节产前诊断；参考文献[2][32][35]胚胎植入前遗传学检测（PGT）ARPKD高风险夫妇可选择PGT，针对已明确的致病基因变异进行胚胎植入前遗传学检测。目前普遍采用的检测策略为直接位点检测联合连锁分析。PGT的技术流程第一步

体外受精（IVF）

获得胚胎第二步

胚胎活检

获取遗传物质第三步

全基因组扩增

位点检测+连锁分析第四步

选择健康胚胎

植入子宫PGT的注意事项前提条件：进行PGT前需明确先证者或携带者的致病基因变异类型，并采集携带致病基因变异的家系成员的样本。辅助样本：对于缺乏必要家系成员或新发变异的情况，可通过携带变异的精子、卵母细胞极体或胚胎样本等进行辅助检测，但需告知夫妇相关风险。后续监测：所有通过PGT实现妊娠的孕妇均应进行介入性产前诊断，可选择在妊娠早期进行绒毛组织检测或在妊娠中期进行羊水细胞检测。来源：共识第4.2节胚胎植入前遗传学检测05小结与展望核心要点·局限性·未来方向共识核心要点总结疾病认知：ARPKD是一种常染色体隐性遗传的儿童致死性肾脏疾病，由其严重的临床症状、高病死率和高携带率，开展ARPKD携带者筛查和遗传咨询对于降低疾病发生率具有重要意义。筛查与诊断要点主要致病基因为PKHD1（>90%），少数为DZIP1L，罕见PKD1双等位基因筛查首选NGS，SNV/Indel用Sanger验证，CNV用MLPA验证适用人群包括有主动意愿的育龄夫妇、近亲婚配、辅助生殖、有家族史者推荐在孕前或孕早期进行携带者筛查有家族史者应先明确先证者基因诊断遗传咨询与生育指导要点遵循尊重自主、知情同意、无倾向性、保密隐私四大伦理原则筛查前咨询包括疾病概况、目的、时机、方法和残余风险五方面携带者+携带者夫妇每次生育风险25%，为高风险夫妇高风险夫妇可选择产前诊断、PGT、供精/供卵、不生育等PGT妊娠后仍需进行介入性产前诊断核心价值：结合携带者筛查、产前诊断和胚胎植入前遗传学检测，可以有效减少ARPKD患儿的出生，减轻家庭和社会负担，提高出生人口素质。来源：共识第5节小结与展望，综合整理局限性与未来方向当前共识的局限性基因检测局限：共识主要关注ARPKD携带者筛查，但少数ARPKD患者未能查出ADPKD致病基因，存在无法检出的相关风险证据有限：本共识的建议主要基于国外研究证据，国内相关研究证据相对有限人群差异：由于国内外研究人群及实验相关的差异，可能影响结果的解释和比较技术进展：基因检测技术快速发展，新的检测方法和变异解读标准不断更新临床应用：建议相关临床专业人员结合所在医院的实际情况及患者和家属的具体因素，审慎应用本共识的推荐建议未来发展方向国内研究：开展更大规模的中国人群ARPKD流行病学和携带率研究，建立中国人特异的变异数据库技术优化：推广三代测序（TGS）等新技术在临床的常规应用，提高复杂变异的检出率精准解读：完善变异致病性解读标准，减少意义未明变异（VUS）的比例多学科协作：建立遗传咨询、产科、儿科、肾病科等多学科协作的诊疗模式规范推广：本共识提出的筛查方案有望推进ARPKD的早期诊断、干预和遗传咨询，结合携带者筛查有效减少患儿出生来源：共识第5节小结与展望；利益冲突声明参考文献[1]HORIES,MOCHIZUKIT,MUTOS,etal.Evidence-basedclinicalpracticeguidelinesforpolycystickidneydisease2014[J].ClinExpNephrol,2016,20(4):493-509.[2]ZERRRESK,RUDNIK-SCHONEBORNS,STEINKAMMM,etal.Autosomalrecessivepolycystickidneydisease(ARPKD)[J].JMolMed(Berl),1998,76(5):303-309.[3]BERGMANNC,SENDEREKJ,WINDELENE,etal.ClinicalconsequencesofPKHD1mutationsin164patientswithautosomal-recessivepolycystickidneydisease(ARPKD)[J].KidneyInt,2005,67(3):829-848.[4]BURGMAIERK,BRINKERL,ERGERF,etal.Refininggenotype-phenotypecorrelationsin304patientswithautosomalrecessivepolycystickidneydiseaseandPKHD1genevariants[J].KidneyInt,2021,100(3):650-659.[5]VUJICM,HEYERCM,AISSE,etal.IrreduciblypenetrantPKHD1allelesmimictherenalmanifestationsofARPKD[J].JAmSocNephrol,2010,21(7):1071-1021.[6]AL-HAMEDMH,ALSAHANN,RICESJ,etal.BiallelicPKD1mutationsunderlieearly-onsetautosomaldominantpolycystickidneydiseaseinSaudifamilies[J].PediatrNephrol,2016,31(9):1615-1623.[7]BERGMANNC,GUAY-WOODFORDLM,HARRISPC,etal.Polycystickidneydisease[J].NatRevDisPrimers,2018,4(1):50.[8]SUBRAMANIANS,LESLIESW,AHMADT.Autosomalrecessivepolycystickidneydisease[M]//StatPearls.TreasureIsland(FL):StatPearlsPublishing,2024.[9]WARDCJ,HOGANMC,ROSSETTIS,etal.Theg