药品上市许可持有人书面与现场审计SOP

药品上市许可持有人书面与现场审计标准操作规程（SOP-QA-0XXV1.0）［受托生产企业全称］药品上市许可持有人书面与现场审计标准操作规程（StandardOperatingProcedureforDocumentaryandOn-siteAuditoftheMarketingAuthorizationHolder）依据《国家药监局关于加强药品受托生产监督管理工作的公告》（2025年第134号）第三条文件名称药品上市许可持有人书面与现场审计标准操作规程文件编号SOP-QA-0XX版本号1.0编制部门质量保证部（QA）编制人/日期____________/______年__月__日审核人/日期（质量负责人）____________/______年__月__日批准人/日期（质量受权人）____________/______年__月__日生效日期______年__月__日复审日期______年__月__日（或下次修订时）

目录章节标题1目的2适用范围3职责4定义与缩写5引用文件6审计依据与原则7审计分类8审计时机与频次9审计流程10审计重点内容11评估结论判定与分级12集团内简化评估13记录与档案14附则附件1持有人审计需提供材料清单（书面审计材料）附件2持有人书面审计检查表附件3持有人现场审计检查表附件4持有人综合评估报告模板附件5不符合项整改追踪表附件6持有人审计计划与日程安排模板

1目的为建立并规范受托生产企业对药品上市许可持有人（以下简称"持有人"）及拟受托生产产品的全面评估机制，确保仅在持有人资质、质量管理能力、拟受托生产产品风险因素、接受技术转移的可行性、共线生产的可行性等经评估符合要求后，方可签署委托生产协议与质量协议并组织生产，依据《中华人民共和国药品管理法》《药品生产监督管理办法》及《国家药监局关于加强药品受托生产监督管理工作的公告》（2025年第134号，以下简称"134号公告"）第三条等规定，制定本规程。本规程旨在落实134号公告中"受托生产企业应当对持有人及受托生产产品建立评估机制……在接受委托生产前，受托生产企业应当对持有人及拟受托生产产品进行全面评估"以及"持有人应当积极配合受托生产企业的全面评估，提供真实、有效的材料，供受托生产企业评估"的要求，明确书面审计与现场审计的内容、程序、判定标准与记录要求。2适用范围适用于本企业在接受委托生产前，对持有人及拟受托生产产品开展书面审计与现场审计的全过程管理。适用于受托生产期间，对持有人质量管理体系运行情况开展定期再评估或触发式再评估。适用于同一集团内执行统一质量管理体系企业之间的委托生产评估（可简化部分内容，见第12章）。本规程所述"全面评估"包含书面（文件/资料）审计与现场审计两个环节，二者结合形成综合评估结论。3职责3.1质量受权人（QP）批准持有人审计计划、审计小组组成及审计报告。对持有人综合评估结论进行最终审批，决定是否签署委托生产协议与质量协议。组织并主持涉及无菌药品等高风险品种的关键验证活动现场检查（依据134号公告第五条）。3.2质量负责人/质量保证部（QA）归口管理持有人评估工作，牵头组建审计小组。组织发出审计通知与资料清单，实施书面审计与现场审计。汇总审计发现，起草评估报告，跟踪不符合项整改闭环。维护持有人评估档案，向省级药品监督管理部门提供所需资料。3.3审计小组由QA、生产、技术转移、质量控制（QC）、物料管理、药物警戒等人员组成，设组长一名。独立、客观开展审计，对材料的真实性、有效性进行核查与判定。出具审计记录、检查表与现场审计纪要。3.4技术转移工作组依据134号公告第四条，审核持有人技术转移方案可行性，评估接受技术转移的可行性。配合完成工艺、清洁、分析方法等确认/验证及共线生产风险评估。3.5持有人积极配合受托生产企业的全面评估，及时提供真实、有效的材料（见附件1）。接受现场审计，开放相关场所、区域，提供相关记录。对审计发现的不符合项制定并落实整改，按期反馈整改证据。不得隐瞒真实情况或提供虚假材料（违反将按134号公告第二十四条处理）。4定义与缩写术语定义持有人（MAH）取得药品注册证书的企业或药品研制机构，为药品上市许可持有人。受托生产企业接受持有人委托，依照核准的处方与生产工艺组织生产的企业（即本企业）。书面审计对持有人提交的主体资质、体系文件、技术转移与产品风险等材料进行真实性、完整性、合规性审查。现场审计对持有人组织机构、关键人员、体系运行、技术转移能力与共线生产管理等进行实地核查。技术转移将产品生产工艺、质量控制等知识与技术从持有人传递至受托生产企业并确保转移前后产品质量一致的过程。共线生产多种药品在同一生产设施、同一生产操作区域或共用设备设施上进行生产。质量协议委托双方就药品委托生产质量责任、双方质量体系衔接等事宜订立的协议。委托生产协议委托双方就委托生产的范围、权利义务、商务等事宜订立的协议。5引用文件《中华人民共和国药品管理法》《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号）《国家药监局关于加强药品受托生产监督管理工作的公告》（2025年第134号）《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录（药品GMP）《药品共线生产质量风险管理指南》《境内生产药品再注册申报程序》《药品委托生产质量协议指南》《国家药监局关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》（2020年第47号）6审计依据与原则6.1法定依据134号公告第三条明确：受托生产企业应当对持有人及受托生产产品建立评估机制。在接受委托生产前，受托生产企业应当对持有人及拟受托生产产品进行全面评估，评估重点包括持有人资质、质量管理能力以及拟受托生产产品风险因素、接受技术转移的可行性、共线生产的可行性等。经评估符合要求的，方可签署委托生产协议与质量协议。在同一集团内执行统一质量管理体系的企业之间委托生产药品的，可简化持有人资质、质量管理能力等评估内容。持有人应当积极配合受托生产企业的全面评估，提供真实、有效的材料，供受托生产企业评估。6.2审计原则书面与现场相结合：以书面审计为基础，以现场审计为验证，二者缺一不可（信息化条件下可部分以非现场审核替代，见第9章）。先书面、后现场：书面审计通过后启动现场审计；书面缺陷未关闭不得进入现场签约环节。风险导向：评估重点聚焦产品风险、技术转移与共线生产可行性。独立客观：审计小组独立作出判定，不受商务因素干扰。真实有效：持有人对所提供材料的真实性、有效性负责。7审计分类类别定义主要对象输出书面审计对持有人提交材料进行真实性、完整性、合规性审查资质文件、体系文件、技术转移与产品风险资料附件2《书面审计检查表》现场审计对持有人组织、人员、体系运行、技术转移与共线管理实地核查场所、人员、记录、验证活动附件3《现场审计检查表》+审计纪要8审计时机与频次情形要求新承接委托生产前必须开展书面审计与现场审计，评估通过方可签署协议（134号公告第三条）。定期再评估受托生产期间至少每【12】个月对持有人质量管理体系开展一次再评估。触发式再评估发生以下情形之一应启动：重大变更、重大偏差/OOS、监管检查发现严重缺陷、不良信用记录、共线条件重大变化、产品风险等级上调。无菌/高风险品种对灭菌工艺验证、无菌工艺模拟试验等验证活动，持有人应每年至少一次以现场检查方式监督（134号公告第五条）。9审计流程立项与组成审计组：QA提出立项，质量受权人批准，组建跨职能审计小组并指定组长。发出审计通知与资料清单：向持有人发出审计通知及《持有人审计需提供材料清单》（附件1），明确提交时限。书面审计：按附件2逐项审查，核实材料真实、有效、完整；记录缺陷。现场审计：按附件3实施，含首次会议、现场核查、文件审阅、人员访谈、末次会议，形成审计纪要。综合评估与结论：汇总书面与现场结果，按第11章判定，形成《持有人综合评估报告》（附件4）。报告与审批：评估报告经组长、质量负责人审核，质量受权人批准。不符合项整改与追踪：书面/现场缺陷录入附件5，持有人限期整改并反馈证据，QA验证关闭。评估通过与协议签署：结论为"符合要求"或"基本符合（已整改关闭）"的，方可签署委托生产协议与质量协议并组织生产。9.1现场审计实施要点首次会议：说明审计目的、范围、日程、方法与纪律，双方确认。现场核查：查看组织机构、关键人员履职、质量体系运行、技术转移资料、验证与共线管理、物料与检验、药物警戒、信息化与数据完整性。人员访谈：与持有人企业负责人、生产/质量管理负责人、质量受权人、药物警戒负责人等关键人员进行访谈。末次会议：通报初步发现，确认事实，约定整改与反馈时限。9.2非现场审核的适用受托生产企业采用信息化手段记录药品生产、检验全过程数据，并能与持有人进行电子数据交换的，持有人在定期审核工作中，可以以非现场审核形式代替部分现场审核（134号公告第十四条）。现场审计的核心验证环节（如关键验证活动）原则上不得替代。10审计重点内容评估重点严格对应134号公告第三条，并延伸覆盖公告相关质量管理衔接要求：10.1持有人资质营业执照、药品生产许可证（B类，委托生产范围）、药品注册证书/批件真实有效。核准的处方、生产工艺、质量标准、标签与说明书与现行法规一致。委托品种是否属于支持委托生产的范畴（134号公告第二十六条创新药、临床急需等）。10.2质量管理能力质量管理体系的建立与持续有效运行，质量方针、目标与自检机制。关键人员（企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人）资质与履职能力（134号公告第十七、二十二条）。质量协议与委托生产协议内容及衔接，持有人对受托生产活动的监督与上市放行审核能力（第六、十二条）。质量信息沟通程序与沟通信息清单（偏差、变更、OOS/OOT、确认与验证、留样稳定性、药物警戒、监管检查、不良信用等，第七条）。10.3拟受托生产产品风险因素产品工艺复杂度、质量属性、杂质谱与稳定性特征。无菌药品等高风险品种：双方无菌生产经验（至少一方三年以上同剂型，第十七条）。既往抽检、不良反应、投诉与召回情况。10.4接受技术转移的可行性持有人自主研发管理能力及关键工艺技术掌握情况（优先合作导向，第三条）。技术转移方案可行性、技术转移工作组与对接负责人、培训安排（第四条）。工艺/清洁/分析方法确认与验证计划、共线生产风险评估计划。涉及第三方研发的，持有人协调研发方与受托方配合的机制。10.5共线生产的可行性拟共线品种清单、共线生产风险评估结论及风险控制措施（第八条、《共线生产质量风险管理指南》）。生产线设计产能、清洁验证、物料与成品管理能否支撑合理产能与避免混淆/交叉污染。多家持有人或受托方自持同一通用名称药品时的独立管理与追溯安排（第十条）。10.6其他衔接要求（依据公告相关条款）变更控制：受托生产产品相关变更未经持有人批准不得实施，双方变更类别不一致按较高级别管理（第九条）。留样与稳定性考察：重大偏差批次、重大变更后前三批的留样与持续稳定性考察安排（第十一条）。出厂与上市放行：批生产/检验/偏差记录提交与持有人上市放行审核（第十二条）。药物警戒：持有人药物警戒体系及受托方配合机制（第五条）。11评估结论判定与分级结论等级判定标准处置符合要求书面与现场审计均无严重缺陷，主要项目全部符合，材料真实有效。可签署委托生产协议与质量协议，按134号公告第三条启动合作。基本符合（限期整改）存在一般缺陷，不影响整体合规与产品质量，可在限定时限内完成整改并验证关闭。整改并经QA验证关闭后，视为符合要求；整改超期或关闭不充分不得签约。不符合存在严重缺陷，或材料不真实/无效，或技术转移/共线生产可行性不足，或资质不合规。不得签署协议；已合作的应沟通控制风险，必要时停止合作（第四、十三条）。判定原则：凡涉及持有人提供虚假材料、隐瞒真实情况的，直接判定"不符合"并按134号公告第二十四条处理。12集团内简化评估在同一集团内执行统一质量管理体系的企业之间委托生产药品的，可简化持有人资质、质量管理能力等评估内容（134号公告第三条）。简化评估仍应确认：统一质量管理体系的证明文件、集团内质量协议、关键人员与产品风险资料；技术转移与共线生产可行性评估不得简化。13记录与档案评估全过程记录（附件1—附件6）由QA归档，保存至委托关系终止后不少于【5】年或法规另有规定。档案包含：审计通知、材料清单及接收记录、书面/现场审计检查表、审计纪要、评估报告、整改追踪表、协议签署文件。鼓励采用信息化手段对评估文件与记录开展传递、审核与归档（第十四条）。14附则本规程由质量保证部负责解释与维护，随法规更新（尤其134号公告及配套要求）及时修订。本规程自生效日期起执行；此前相关规定与本规程不一致的，以本规程为准。相关附件为本规程组成部分，与正文具有同等效力。

附件附件1持有人审计需提供材料清单（书面审计材料）说明：持有人应配合受托生产企业的全面评估，提供下列真实、有效的材料。材料形式可为加盖公章的纸质或电子扫描件；涉密商业信息可按134号公告第八条约定处理。序号材料类别需提供的材料形式要求对应审计重点1主体资质营业执照（副本）复印件加盖公章10.1资质2主体资质药品生产许可证（B类，含委托生产范围）复印件加盖公章10.1资质3主体资质药品注册证书/注册批件及历次补充申请复印件加盖公章10.1资质4主体资质核准的处方、生产工艺、质量标准、标签与说明书现行有效版本10.1资质5组织与人员组织机构图与质量管理体系架构原件/扫描10.2能力6组织与人员关键人员（企业负责人、生产/质量管理负责人、质量受权人）简历、资质证明与培训记录复印件加盖公章10.2能力7组织与人员药物警戒负责人及团队资质复印件10.6药物警戒8质量体系质量方针、质量目标、质量手册现行版本10.2能力9质量体系文件管理体系与近【1】年自检/内审报告报告+整改10.2能力10协议委托生产协议（草案）草案/正式10.2衔接11协议质量协议（草案，含沟通信息清单）草案/正式10.2衔接12技术转移工艺技术转移资料（工艺描述、关键工艺参数、CPP/CQA）完整资料10.4可行性13技术转移分析方法与清洁方法资料完整资料10.4可行性14技术转移工艺验证、清洁验证、分析方法验证/确认方案与报告报告10.4可行性15技术转移技术转移方案与技术转移报告报告10.4可行性16技术转移涉及第三方研发的：研发合同与第三方资质复印件10.4可行性17产品风险产品工艺及质量风险评估报告（含杂质谱）报告10.3风险18产品风险稳定性研究数据与趋势数据10.3风险19产品风险既往抽检、不良反应、投诉与召回记录汇总10.3风险20共线生产共线生产风险评估报告及风险控制措施报告10.5可行性21变更偏差变更控制、偏差、CAPA程序及近【1】年记录程序+记录10.6变更22物料供应关键物料供应商管理与物料标准清单+标准10.5可行23留样稳定留样与持续稳定性考察方案/数据方案/数据10.6留样24放行上市放行标准操作规程与质量受权人放行记录规程+记录10.6放行25监管信用既往监管检查报告、整改情况、不良信用记录证明/说明10.2能力26信息化数据管理体系与电子数据交换能力说明（如适用）说明9.2非现场

附件2持有人书面审计检查表审计项目：____________________持有人：____________________审计日期：______审计员：________序号审计项目审计内容与判定标准核查材料判定发现与说明1主体资质营业执照、B类生产许可、注册批件真实有效，范围涵盖拟委托品种清单1-4□符合□不符□NA2核准文件处方、工艺、质量标准、标签说明书与现行法规及注册一致清单4□符合□不符□NA3组织体系组织机构与质量体系架构清晰，职责明确清单5-9□符合□不符□NA4关键人员四类关键人员资质与履职能力满足要求清单6-7□符合□不符□NA5质量协议委托/质量协议内容完整，含沟通信息清单与衔接职责清单10-11□符合□不符□NA6技术转移工艺/分析/清洁方法及验证资料充分，转移方案可行清单12-16□符合□不符□NA7产品风险工艺与质量风险评估、稳定性数据、既往质量记录完整清单17-19□符合□不符□NA8共线生产共线生产风险评估结论清晰，风险控制措施有效清单20□符合□不符□NA9变更偏差变更/偏差/CAPA程序健全，记录可追溯清单21□符合□不符□NA10物料留样放行供应商管理、留样稳定性、上市放行规程与记录合规清单22-24□符合□不符□NA11监管信用无隐瞒/虚假材料，无重大不良信用记录清单25□符合□不符□NA12材料真实性所提供材料真实、有效，与现场核查可印证全部□符合□不符□NA综合判定：□符合要求□基本符合（限期整改）□不符合组长/日期：____________

附件3持有人现场审计检查表审计项目：____________________持有人：____________________现场日期：______审计组长：________序号审计区域/项目现场审计内容检查方法判定记录1首次会议确认审计目的、范围、日程、双方人员与纪律会议□已实施2组织机构组织机构运行、职责落实与资源保障查看+访谈□符合□不符3关键人员四类关键人员现场履职与专业能力核验访谈+资质□符合□不符4体系运行质量体系实际运行、自检与CAPA闭环查记录□符合□不符5技术转移技术转移工作组、方案落实与培训开展查资料+问□符合□不符6验证管理工艺/清洁/分析方法确认验证实施情况查报告□符合□不符7共线现场共线生产风险评估落地与防止混淆/交叉污染措施看现场□符合□不符8物料管理关键物料验收、储存、发放与追溯看现场+账□符合□不符9检验放行QC检验能力、数据完整性与上市放行审核查记录□符合□不符10药物警戒药物警戒体系运行与信号处置查体系□符合□不符11数据完整信息化与数据完整性（ALCOA+原则）查系统□符合□不符12末次会议通报发现、确认事实、约定整改时限会议□已实施现场审计结论：____________________________________组长/日期：____________

附件4持有人综合评估报告模板报告编号：____________评估日期：______质量受权人：________一、评估概况持有人名称：____________________拟委托品种：____________________规格：________剂型：________评估类型：□新承接事前评估□定期再评估□触发式再评估评估方式：□书面+现场□书面+非现场二、书面审计结果摘要（引用附件2，列明符合项、一般缺陷与严重缺陷数量）一般缺陷数：____严重缺陷数：____三、现场审计结果摘要（引用附件3