杀菌剂肟菌酯的合成

杀菌剂月亏菌酯的合成

胎菌酯（Trifloxystrobin）是甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，随着此类天然0-甲氧基丙烯

酸酯衍生物的发现，人们研发出了新一类广谱、高效、低毒的杀菌剂。胎菌酯的开发为世

界农药市场注入了新鲜的活力，该杀菌剂性能卓越、防效持久而且杀菌方式独特，所以其

市场潜力巨大。另外，Bostanian等通过大量动物实验和研究,发现的菌酯毒性极小，如

若被吸收进体内，大部分都会被排出体外，只会有极小的残留。对胎菌酯进行药理实验，

发现它对胎仔无催畸形性，无突变异性，所以该杀菌剂安全性高，而且胎菌酯溶解快、易

水解，也能在植物体内、土壤以及水中迅速降解,对动植物毒性极低，对环境友好，堪称

绿色杀菌剂。

1胎菌酯传统合成工艺的概述

1993年Brand等申请了一篇专，专利中以邻甲基苯乙酸甲酯为原料，使用液激臭

化得到邻溪甲基苯乙酸甲酯，再让它与（E）一间三氟甲基苯乙酮胎反应得到（E）-2-（a-

（（（a-甲基3三氟甲基苯基）亚胺）氧）-0-甲苯基）-乙酸甲酯，接着再将其氧化，之后

与甲氧基胺盐酸盐反应，最后得到目标产物的菌酯。对于第一步反应，有文献选择演化，

也有文献选择氯化，因为氯代在工业上比较便宜，但是氯的离去性显然没有演好,不易发

生取代反应。Cliff等就使用NBS在四氯化碳中进行演化反应,产率也比较理想。

1995年Ziegler等以邻溟甲基苯硼酸为起始原料，将它跟（E）一间三氟甲基苯乙酮胎

进行反应，得到相应的取代产物后再和2-氯-2-甲氧基亚胺-乙酸甲酯反应，即可得到胎菌

酯。该方法最后一步使用到了昂贵的催化剂Pd（PPh3）4,成本较高，不适合工业化。

1996年Pfiffner等使用邻溪甲基苯乙酸甲酯与苯甲酰羟胺作为起始原料，在碱性条件

下脱去一分子HB「，产物再进一步在盐酸作用下得到邻氨基氧-甲基-苯乙酸甲酯的盐酸盐,

之后，将其与间三氟甲基苯乙酮脱去HCI和H20，产品再与亚硝酸叔丁酯反应得到一个酮

胎化合物，接着用硫酸二甲酯甲基化就可以得到最终产品。

1998年Assercq等以N,N-二甲基茉胺和草酸二甲酯作为起始原料，经过3步反应

得至I」(E)-2-氯甲基-a-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯,这3步总收率可达55%,之后再与(E)

一间三氟甲基不乙酮月亏反应得到最终产物。该方法第一步需要使用正丁基锂，价格昂贵且危

险性较大，不适合工业化。

2005年李焰等又以邻溪甲苯和乙二酰氯单甲酯为原料，通过有机铜锂试剂进行偶联反

应得到相应的酮酯，接着再与甲氧基胺盐缩合就可以得到一个十分重要的中间体胎酯，之

后使用NBS进行浸化，产物与(E)一间三氟甲基苯乙酮的反应制得胎菌酯。

Strobilurin类杀菌剂的优异性能已经使得它的研发成为了全球农药研发的热点。但是

传统工艺合成路线繁琐、反应条件苛刻难以控制、产生大量的工业废水、废气、废渣给环

境带来了巨大的压力。因此，我们探索了一条简单易行、经济环保的合成工艺路线。

2实验部分

2.1仪器与试剂

仪器：85-1型磁力搅拌器;ZF-1型三用紫夕取；SHZ-D(III)型循环水式多用真空

泵；DHG-9003型电热恒温鼓风干燥箱；R-3型旋转蒸发仪；气质联用仪型号为Fennigan

LCQDecaXPMAX;1HNMR和13CNMR使用的仪器型号为BukerAVANCE600,溶

剂为CDCI3,TMS作为内标物。

试剂：邻甲基苯甲酸、间三氟甲基苯乙酮均购于阿拉丁，邻甲基苯乙酮、甲氧基胺盐

酸盐均购于安耐吉,N-；臭代丁二酰亚胺、过氧苯甲酰、二氯亚飒、甲醵、乙醇、四氯化碳、

漠化钠、浓硫酸、DMF、盐酸羟胺、氢氧化钠、高镒酸钾、亚硫酸氢钠、碳酸氢钠均购于

国药集团，氧化钠是从江苏省长青农化股份有限公司取得，柱层析使用300-400目硅胶，

TLC使用GF254高效薄层层析硅胶板。

2.2合成方法

确定了从2-甲基-a-炭基苯乙酸甲酯合成胎菌脂的路线，将2-甲基-a-放基苯乙酸甲酯

与甲氧基胺盐酸盐在甲醇中回流得到(E)-2-甲基-a-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，然后，在四

氯化碳中使用N-浸代丁二酰亚胺对2位甲基进行演化生成(E)-2-溟代甲基-a-甲氧亚胺

基苯乙酸甲酯，接下来在DMF和甲醇钠的条件下与(E)一间三氟甲基苯乙酮胎缩合生成

胎菌脂。

2.2.12-甲基-a-叛基米乙酸甲酯合成路线一

在500mL圆底烧瓶中加入2g(0.015mol)邻甲基苯乙酮、1g氢氧化钠、200mL水,

冰浴中搅拌下，将3.5g高磕酸钾分批加入烧瓶中,到最后一批高镒酸钾加入，反应体系中

的颜色持续保持lh不变。反应结束,滴加亚硫酸氢钠溶液使混合液的紫红色褪去,接着,

抽滤除去二氧化镒固体，水溶液用乙酸乙酯萃取除去未反应的原料。水相用浓盐酸酸化到

pH=l,有白色固体出现，抽滤,干燥,之后将所得固体加入到放有40mL甲醇的100mL

圆底烧瓶中,搅拌下，缓缓滴加0.05mL浓硫酸，TLC跟踪反应。反应结束后用饱和的碳

酸氢钠溶液调pH值至中性，再用乙酸乙酯萃取,合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸去乙

酸乙酯后得到产品，2.2g黄色油状的2-甲基-a-瘦基苯乙酸甲酯液体，产率83%。

2.2.22-甲基-a-炭基若乙酸甲酯合成路线二

1)2-甲基苯甲睛的合成

在500mL的三口烧瓶中加入30g邻甲基苯甲酸与200mLl,2-二氯乙烷，冰浴中缓

慢滴加40g二氯亚硼，滴毕后,加热回流14h,蒸去剩余的二氯亚硼以及溶剂，即得到邻

甲基苯甲酰氨32g。将113gNKN溶于40mL水中，倒入500mL的三口烧瓶中，室温

下加入0.7g四丁基浸化铁以及200mL1,2-二氯乙烷,剧烈搅拌，再缓慢滴加所制得邻

甲基苯甲酰氮,室温反应16h,反应结束后用1,2-二氯乙烷萃取，水洗，干燥，得到红

棕色油状物，蒸储纯化，得到淡黄色纯品24g,产率为80%。2)2-甲基-a-敏基

苯乙酸甲酯的合成

在50mL的圆底烧瓶中加入85%硫酸和46.35mg漠化钠，室温搅拌下缓慢滴加

1.305g邻甲基苯甲酰睛，滴加完毕，45℃搅拌lh后加入9mL甲醇，再搅拌3ho反应结

束后，加水、乙酸乙酯淬灭，萃取，干燥，蒸去乙酸乙酯后的残留液经硅胶柱层析纯化，

得至！J1.169g2-甲基a颁基苯乙酸甲酯，产率73%。

2.2.3(E)・2-甲基-a-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的合成

在50mL三颈瓶中加入695mg2-甲基-a-玻基苯乙酸甲酯、391mg甲氧基胺盐酸盐

和15mL无水甲醇，TLC跟踪反应，搅拌回流14h之后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，无水

硫酸钠干燥有机相，蒸去乙酸乙酯后的残留液经硅胶柱层析纯化，得至I」510mg(E)-2-

甲基-a-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯晶体，产率62%。

224(E)-2-溪甲基-a-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的合成

480rny(E)-2-甲基-a-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯溶于10mL四氯化碳置于50mL圆底

烧瓶中，加入578mgN-澳代丁二酰亚胺和48mg过氧苯甲酰。TLC跟踪反应进程,反应

结束后乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，再经硅胶柱层析纯化，得

538.5mg无色(E)-2-漠甲基-a-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯液体，产率为81%。

2.2.5(E)一间三氟甲基苯乙酮胎的合成

在50mL三颈瓶中加入0.5g间三氟甲基苯乙酮、0.25g盐酸羟胺、10mL无水乙醇，

加入氢氧化钠固体，调溶液的pH在8左右，搅拌回流12h后，倒入冰水中,用浓盐酸调

pH值为2,此时溶液中有大量固体物出现，过滤，用蒸僧水洗固体至中性，抽干，得淡

土黄色固体0.426g,产率79%。

2.2.6胎菌酯的合成

将lOlmg甲醇钠加入到10mLDMF中，在室温下，加入300mg(E)一间三氟甲基

苯乙酮胎，加热搅拌15min后，冰浴下加入500mg(E)-2-浸甲基-a-甲氧亚胺基苯乙酸

甲酯的DMF(6mL),室温下搅拌反应，5h停止反应/到入冰水中，乙酸乙酯萃取，无水

硫酸钠干燥,旋去乙酸乙酯，再经硅S交柱层析纯化,得至!J475.3mg胎菌酯白色固体，产率

为78%。

3反应结果与讨论

3.1酰睛水解生成酮酸

睛在酸性或者碱性条件下都可以回流水解得到竣酸，本文为了直接得到酮酯采用酸性

条件水解。睛的酸性水解机理如下:

富基和瘦基类似，可以质子化，质子化后的N原子很容易与水发生亲核加成，然后再

消除质子得到酰胺，然后继续在酸性条件下水解得到相应的竣酸。在水解之后再酯化得到

2-甲基-a-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，合成中主要的副产物是邻甲基苯甲酸甲酯，主要是由于

在高温下2-甲基-a-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯不稳定，容易脱去一个演基生成2-甲基苯甲酸

甲酯，所以该反应最好控制在40~50℃z避免副产物的生成。

3.2N•漠代丁