靶向KRAS基因突变的胰腺癌精准治疗进展

学术汇报靶向KRAS基因突变的胰腺癌精准治疗进展从不可成药到泛RAS获批的精准治疗新纪元2026年10月内容导览01癌王困局与靶点图谱KRAS驱动机制、突变谱分布与四十年成药难题02G12C破冰之路首类获批抑制剂的胰腺癌临床数据与覆盖局限03G12D攻坚突破最大突变亚型抑制剂的疗效数据与注册进展04泛RAS登顶时刻首款泛RAS抑制剂III期生存翻倍与监管获批05耐药挑战与未来耐药机制解析与联合治疗、下一代药物方向癌王困局与靶点图谱九成患者携带突变，四十年无药可靶KRAS是胰腺癌最核心的驱动基因，也是最难攻克的靶点KRAS靶点专题01胰腺癌的KRAS驱动之困胰腺癌是KRAS依赖度最高的实体瘤，也是预后最差的癌种之一KRAS突变时间首要性起始事件癌前病变即可检出TP53/SMAD4/CDKN2A后期积累变异后期积累随病程逐步叠加3%实体瘤中最低之一IV期转移性患者5年生存率90%已知实体瘤中最高胰腺导管腺癌患者KRAS基因突变携带率癌中之王胰腺癌素有癌中之王之称，起病隐匿、恶性度高、易于早期转移晚期患者中位总生存期普遍不足一年KRAS突变是胰腺癌发生的起始事件，可在最早期的癌前病变胰腺上皮内瘤变中检出突变亚型图谱决定治疗策略G12D与G12V合计约占KRAS突变的七成，是治疗攻坚重点胰腺癌KRAS突变亚型占比G12D40%G12V25%G12R15%G12C2%其他亚型18%不同亚型在下游信号传导、代谢依赖性和肿瘤微环境重塑方面存在差异。光滑蛋白的四十年成药难题KRAS被《自然》杂志列为最难攻克的肿瘤靶点之一四十年难题：一个持续激活、表面光滑、高亲和力的靶点，曾在成药之路上久久无解持续激活突变KRAS不依赖上游受体酪氨酸激酶持续结合GTP驱动增殖光滑表面缺乏传统小分子药物可结合的深口袋结构难以设计稳定结合位点高亲和力对GTP亲和力极高细胞内GDP与GTP浓度比高出百万倍竞争性抑制极难实现同源选择性苛刻，与NRAS、HRAS高度同源，选择性要求极高——四十年定论：贴上「不可成药」标签，无数项目折戟G12C破冰之路首个靶点被打开，却只覆盖百分之一索托拉西布与阿达格拉西布开启KRAS靶向治疗时代KRAS靶点专题02首款KRAS抑制剂打破魔咒G12C成为首个被成功靶向的KRAS突变亚型2013年变构口袋发现在G12CGDP结合状态下发现可供药物结合的变构口袋共价锁定机制突破共价抑制剂与突变引入的半胱氨酸形成共价键，将蛋白锁死在关闭状态2021年5月索托拉西布获批获FDA批准，成为全球首款上市的KRAS抑制剂，正式撕开缺口2022年12月阿达格拉西布获批目前全球已有4款KRASG12C抑制剂上市胰腺癌中G12C仅占1%至2%，但它的成功验证了靶向KRAS的可行性G12C抑制剂临床数据与局限两款抑制剂在经治G12C突变胰腺癌中均显示明确抗肿瘤活性指标索托拉西布阿达格拉西布样本量38例10例客观缓解率21%50%疾病控制率84%未报告中位无进展生存期4.0个月6.6个月中位总生存期6.9个月未报告局限G12C仅占胰腺癌突变1%至2%，九成以上突变人群仍无对应靶向药，主流亚型亟待攻坚。G12D攻坚突破最大突变亚型迎来专属靶向武器GFH375与HRS-4642把客观缓解率推向新高度KRASG12D专题03G12D攻坚突破G12D是胰腺癌最主要的突变亚型，终于迎来专属靶向药G12D突变价值40%占胰腺癌所有病例KRASG12D是最主要、最具破坏力的突变类型GFH375药物机制口服高选择性KRASG12DON/OFF抑制剂通过非共价形式结合突变蛋白临床疗效数据可评估患者59例客观缓解率（ORR）40.7%疾病控制率（DCR）96.7%临床疗效数据靶病灶缩小91.5%第4个月总生存率92.2%中位总生存期尚未达到G12D抑制剂联合化疗新数据G12D抑制剂联合化疗，把客观缓解率推向六成以上联合方案安全性总体与已知化疗不良反应一致，未发现新的毒性反应HRS-4642联合化疗方案适应人群一线治疗G12D晚期胰腺癌联合方案联合吉西他滨加白蛋白紫杉醇确认客观缓解率达63.3%疾病控制率达93.3%总生存率12个月总生存率达83.3%zoldonrasib联合强化疗方案适应人群一线治疗G12D转移性胰腺癌联合方案联合强化疗客观缓解率高达82%，疗效突出疾病控制率达96%ctDNA清除部分患者血液ctDNA清除比例最高达71%G12D抑制剂注册临床全面启动G12D靶向治疗从早期探索迈向注册临床攻坚阶段G12D靶向治疗从早期探索迈向注册临床攻坚阶段监管突破GFH375于2026年先后获中国突破性疗法认定，覆盖KRASG12D突变型转移性胰腺癌与非小细胞肺癌III期注册研究2025年11月劲方医药启动麒麟-翼01口服KRASG12D抑制剂单药III期注册性研究，针对经治G12D突变转移性胰腺癌；主要终点为无进展生存期和总生存期全球首个G12D靶向药物III期确证性临床，计划入组488例受试者，58家研究中心参与两款联合疗法II期研究同步启动，探索联合恶病质双抗与泛RAS抑制剂方案泛RAS登顶时刻生存期翻倍，泛RAS抑制剂正式获批Daraxonrasib改写胰腺癌二线治疗格局KRAS靶点专题04泛RAS抑制剂生存期翻倍首款泛RAS抑制剂在III期研究中将中位总生存期近乎翻倍泛RAS抑制剂将中位总生存期近乎翻倍指标Daraxonrasib标准化疗中位总生存期（月）13.26.7中位无进展生存期（月）7.23.6客观缓解率33.2%11.8%60%死亡风险降低1.2%vs11.2%因严重副作用停药比例FDA获批与泛RAS机制优势全球首款泛RAS靶向药物正式获批，覆盖九成以上突变患者全球首款泛RAS靶向药物正式获批，覆盖九成以上突变患者获批里程碑2026年8月26日，美国FDA正式批准

Daraxonrasib

上市，用于经治转移性胰腺导管腺癌成人患者。全球首款获批的泛RAS靶向药物，终结了除G12C外常见RAS突变长期无药可靶的历史。机制优势与仅锁定G12C的药物不同，可精准靶向活化状态的全谱系G12突变蛋白。肿瘤组织富集浓度是血液的

3至7倍。药效持续超过

48小时。FDA随后授予其联合吉西他滨加白蛋白紫杉醇一线治疗的突破性疗法认定，推动向前线推进耐药挑战与未来耐药是必经关卡，联合与迭代是出路从单药突破走向全程精准管理05靶向治疗耐药机制解析耐药是靶向治疗绕不开的关卡，机制解析是克服耐药的前提靶内耐药靶内耐药继发性KRAS突变，涉及密码子12、13、61或开关II口袋，损害抑制剂结合。靶外耐药靶外耐药MET等受体酪氨酸激酶扩增，或BRAF、MAP2K1等下游效应子突变激活旁路通路；旁路信号可经致癌融合及NF1、PTEN等肿瘤抑制因子丢失实现。耐药形势与共存突变在接受阿达格拉西布治疗的患者队列中，近一半出现获得性耐药，耐药形势严峻。TP53、CDKN2A、SMAD4等共存突变进一步破坏细胞周期控制与凋亡，与KRAS协同增强恶性转化。联合策略与下一代药物方向联合与迭代，是延缓耐药、实现持续获益的关键路径全程管理：基因检测是精准治疗的起点，确诊后明确突变亚型，才能匹配到对应的靶向机会联合与迭代，是延缓耐药、实现持续获益的关键路径联合增效2项泛RAS抑制剂+PD-1抑制剂客观缓解率由

38%

提升至

52%，联合增效明显HRS-4642+化疗方案较传统方案提升

25个百分点，验证联合增效价值前沿方向2