前列腺癌诊断治疗指南

前列腺癌诊断治疗指南开展人群筛查需严格限定适用人群，推荐对50-75岁有下尿路症状或前列腺癌高危因素的男性常规开展血清前列腺特异性抗原（PSA）检测联合直肠指检（DRE）筛查，高危人群起始筛查年龄可提前至40岁：其中一级亲属在60岁前确诊前列腺癌、携带BRCA2基因突变的人群为极高危人群，需每2年完成1次筛查，数据显示携带BRCA2突变的男性70岁前前列腺癌累积发病风险达19.4%，是普通人群的8.6倍；40-45岁男性基线PSA＞1ng/ml、60岁以上男性基线PSA＞2ng/ml的人群为进展高危个体，需每年筛查；75岁以上、预期寿命＜10年的人群不推荐常规筛查，避免惰性前列腺癌的过度诊断。血清PSA检测需排除可能导致指标升高的干扰因素，包括急性前列腺炎、急性尿潴留、经尿道操作、直肠指检后24小时内、射精后48小时内，若PSA处于4-10ng/ml灰区，需进一步计算游离PSA（fPSA）与总PSA（tPSA）的比值，f/tPSA＜0.16时前列腺癌检出风险为38%，f/tPSA＞0.25时检出风险＜10%；有条件的机构可检测前列腺健康指数（PHI）、尿液PCA3评分提高诊断准确性，PHI≥35时临床显著性前列腺癌（csPCa，定义为国际泌尿病理协会ISUP分级≥2级，即Gleason评分≥3+4=7分）的检出率可达42%，诊断效能优于单纯PSA检测。所有筛查可疑人群需首选多参数磁共振（mpMRI）作为影像学检查手段，采用前列腺影像报告和数据系统2.1版（PI-RADSv2.1）进行评分，PI-RADS1-2分人群csPCa检出率＜5%，可暂不穿刺，密切随访PSA；PI-RADS3分人群csPCa检出率为10%-20%，可结合PSA密度（PSAD，即PSA值/前列腺体积）、f/tPSA比值综合判断是否穿刺，PSAD≥0.15ng/ml/ml时建议穿刺；PI-RADS4分人群csPCa检出率为35%-60%，PI-RADS5分人群检出率＞75%，需立即行前列腺穿刺活检明确诊断。需注意若tPSA＞20ng/ml，即使mpMRI未见明确可疑病灶，也需行10-12针系统穿刺活检，避免漏诊mpMRI等信号的侵袭性肿瘤。前列腺穿刺活检是确诊前列腺癌的金标准，穿刺指征包括：①血清tPSA＞10ng/ml，排除明确干扰因素；②tPSA4-10ng/ml区间，f/tPSA、PHI等衍生指标异常，或DRE触及前列腺质硬结节，或mpMRI提示PI-RADS≥3分可疑病灶；③既往穿刺提示高级别前列腺上皮内瘤变（HGPIN）、非典型小腺泡增生（ASAP）、导管内癌可疑成分，需在3-6个月内重复穿刺。推荐优先采用mpMRI-经直肠超声（TRUS）融合靶向穿刺联合10-12针系统穿刺的方案，与单纯系统穿刺相比，该方案可将csPCa检出率提高22%-31%，同时减少27%的低危惰性癌诊断。穿刺路径可选择经直肠或经会阴：经直肠穿刺术前需行3天肠道准备，术前1小时口服喹诺酮类抗生素，术后继续使用抗生素1-2天，术后感染发生率为1%-5%，出血发生率2%-3%；经会阴穿刺无需严格肠道准备，感染发生率仅为0.1%-0.5%，尤其适合肛周疾病、肠道菌群紊乱、感染高危人群，需注意穿刺前行会阴局部麻醉，减少操作疼痛。接受抗凝治疗的患者，经直肠穿刺前需停用阿司匹林3-5天、氯吡格雷7天，低分子肝素术前12小时停用；经会阴穿刺可在评估血栓风险后维持低剂量阿司匹林治疗，无需常规停用口服抗凝药。前列腺穿刺病理报告需至少包含以下核心内容：①每条穿刺组织的Gleason评分及对应的ISUP分级分组，其中ISUP1级为Gleason评分≤3+3=6分，提示肿瘤生物学行为惰性；ISUP2级为Gleason3+4=7分，提示预后良好；ISUP3级为Gleason4+3=7分，提示预后中等；ISUP4级为Gleason总分8分（含4+4、3+5、5+3模式），提示预后不良；ISUP5级为Gleason总分9-10分，提示肿瘤侵袭性极强。②每条穿刺组织中肿瘤所占比例，穿刺阳性针数占总穿刺针数的比例。③是否存在神经周围侵犯、导管内癌（IDC-P）、精囊腺侵犯，其中IDC-P是高危预后因素，提示淋巴结转移、远处转移风险升高2-3倍。所有确诊患者需完善分期检查，采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期系统：T1期为临床隐匿性肿瘤，DRE及影像学均无法发现；T2期肿瘤局限于前列腺内，其中T2a为肿瘤累及单叶且≤1/2叶，T2b为肿瘤累及单叶且＞1/2叶，T2c为肿瘤累及双叶；T3期肿瘤突破前列腺包膜，T3a为包膜外侵犯，T3b为精囊腺侵犯；T4期肿瘤侵犯膀胱颈、直肠、肛提肌或盆壁。N1为盆腔区域淋巴结转移；M1为远处转移，其中M1a为非区域淋巴结转移，M1b为骨转移，M1c为内脏转移。常规分期检查包括盆腔mpMRI、全身骨扫描、胸部CT，对于PSA＞20ng/ml、ISUP分级≥4级、T3期及以上患者，有条件可优先选择前列腺特异性膜抗原（PSMA）PET/CT，其对淋巴结及远处转移灶的检出敏感度较传统影像学提高40%-50%，可减少15%-20%的分期低估。确诊后需根据临床分期、ISUP分级、初始PSA水平进行风险分层，作为治疗决策的核心依据：①低危局限性前列腺癌：T1-T2a期、ISUP1级、PSA＜10ng/ml、穿刺阳性针数占比＜33%、单针肿瘤占比＜50%，该类人群10年癌症特异性生存率（CSS）＞98%。②预后良好型中危局限性前列腺癌：T2b-T2c期，或ISUP2级，或PSA10-20ng/ml，仅满足上述1项危险因素，穿刺阳性针数占比＜50%，无ISUP3级及以上成分，10年CSS为93%-97%。③预后不良型中危局限性前列腺癌：满足上述中危因素2项及以上，或存在ISUP3级成分，或穿刺阳性针数占比≥50%，10年CSS为85%-90%。④高危局限性前列腺癌：T3a期，或ISUP4-5级，或PSA＞20ng/ml，10年CSS为70%-80%。⑤局部进展期前列腺癌：T3b-T4期，或盆腔区域淋巴结转移（N1）无远处转移，5年CSS为60%-75%。⑥转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）：存在远处转移、血清睾酮＞50ng/dl，未接受过持续内分泌治疗或对内分泌治疗敏感，按CHAARTED标准分为高瘤负荷（存在内脏转移，或≥4处骨转移且至少1处位于脊柱、骨盆外的中轴骨以外区域）和低瘤负荷（无内脏转移，骨转移灶≤3处且均位于中轴骨）。⑦去势抵抗性前列腺癌（CRPC）：血清睾酮持续维持在去势水平（＜50ng/dl，理想状态＜20ng/dl），且满足以下任意1项：生化进展（PSA连续2次较最低值升高≥50%，间隔≥1周，且PSA＞2ng/ml）、影像学进展（骨扫描出现≥2个新发病灶，或实体瘤疗效评价标准RECIST1.1提示软组织病灶进展），其中未发现远处转移者为非转移性CRPC（nmCRPC），存在远处转移者为转移性CRPC（mCRPC）。低危局限性前列腺癌患者，以及预后良好型中危患者中预期寿命＜10年、合并严重基础疾病者，首选主动监测方案，避免根治性治疗相关的尿失禁、勃起功能障碍、肠道不良反应。主动监测随访方案为：初始2年每3个月检测血清PSA、行DRE，2-5年每6个月随访1次，5年后每年随访1次；每1-2年复查盆腔mpMRI，每2-4年行重复前列腺穿刺活检，若穿刺提示ISUP分级升高至≥3级、阳性针数占比升高≥30%、PSA倍增时间＜3年，则转为主动根治性治疗。大样本长期随访数据显示，严格遵循主动监测方案的低危患者15年CSS达99.2%，与立即接受根治术或放疗的患者无统计学差异。预期寿命≥10年的中危及以上局限性前列腺癌、可切除的局部进展期前列腺癌患者，可选择根治性前列腺切除术（RP），手术方式包括开放耻骨后前列腺癌根治术、腹腔镜根治术、机器人辅助腹腔镜根治术，三种术式的10年肿瘤控制效果无统计学差异，其中机器人辅助手术的术中出血量更少（平均约150mlvs开放手术400ml）、术后尿控恢复速度更快（术后3个月尿控率82%vs开放手术65%）。手术需完整切除前列腺、双侧精囊腺，根据风险分层选择盆腔淋巴结清扫范围：低危患者无需常规行淋巴结清扫；中危患者行局限性盆腔淋巴结清扫，范围覆盖闭孔、髂内血管旁淋巴结；高危、局部进展期患者需行扩大盆腔淋巴结清扫，范围上至髂总动脉分叉处，下至闭孔窝，外侧至髂外静脉外侧缘，内侧至髂内血管内侧，包含骶前淋巴结区域，要求淋巴结清扫枚数≥20枚，可准确识别微转移灶，且N1期患者行扩大清扫后5年CSS可达82%，较未行清扫患者提高21%。对术前勃起功能正常、肿瘤未突破包膜、无神经周围侵犯的患者，可保留双侧神经血管束，术后1年勃起功能恢复率可达65%-72%。术后需监测PSA变化，术后6周PSA应降至0.1ng/ml以下，若术后病理提示切缘阳性、包膜外侵犯、精囊侵犯，无需常规行术后辅助放疗，可待PSA升高至0.2ng/ml以上时行早期挽救放疗，联合6个月雄激素剥夺治疗（ADT）可达到与辅助放疗相当的肿瘤控制效果，且放疗相关不良反应发生率降低30%；若术后病理提示pT3b期、N1期，需给予1.5-3年ADT治疗，可将5年无生化复发生存率提高25%。术后常见并发症包括尿失禁、勃起功能障碍、尿道狭窄：术后3个月尿控率约为80%-85%，术后1年尿控率可达90%-95%，轻中度尿失禁可通过盆底肌训练改善，术后1年仍存在重度尿失禁者可选择人工尿道括约肌植入术，有效率达90%以上；勃起功能障碍患者可早期规律使用PDE5抑制剂、真空负压装置促进功能恢复，效果不佳者可行阴茎假体植入术；尿道狭窄发生率约为3%-5%，可通过尿道扩张或尿道内切开治疗。放射治疗的适用人群与根治术相当，尤其适合合并严重基础疾病、无法耐受手术的患者，分为外照射放疗（EBRT）和近距离治疗。外照射推荐采用调强放疗（IMRT）联合每日图像引导（IGRT）技术，在提高前列腺靶区照射剂量的同时减少直肠、膀胱受量，3级及以上晚期肠道、尿路不良反应发生率控制在3%以下。根据风险分层制定放疗剂量及联合治疗方案：低危患者靶区仅包含前列腺及精囊腺根部，照射剂量为75.6-79.2Gy，无需联合内分泌治疗；预后良好型中危患者照射剂量为78-80Gy，可根据耐受情况联合4-6个月新辅助+同步ADT治疗；预后不良型中危、高危、局部进展期患者需在前列腺靶区基础上包含盆腔淋巴引流区，淋巴引流区预防照射剂量为45-50Gy，前列腺区补量至78-80Gy，联合1.5-3年ADT治疗，其中高危及局部进展期患者可在ADT基础上联合6个月阿比特龙+泼尼松治疗，STAMPEDE研究数据显示该方案可将3年总生存率（OS）从76%提高至83%。近距离治疗包括低剂量率（LDR）碘125粒子植入、高剂量率（HDR）铱192后装治疗：低危患者可行单纯LDR粒子植入，处方剂量145Gy，5年无生化复发生存率达95%，与根治术、外照射效果相当，且术后勃起功能保留率更高（术后5年达70%）；中危患者可选择LDR联合45Gy外照射，或HDR补量联合外照射；高危患者不推荐单纯近距离治疗。放疗后生化复发的定义为PSA较放疗后最低值升高≥2ng/ml，若出现生化复发需行PSMAPET/CT评估转移情况，局限于前列腺内的复发可行挽救性前列腺切除术或冷冻治疗，存在区域淋巴结转移者可行挽救性淋巴结清扫联合放疗。所有mHSPC患者均不推荐单纯ADT治疗，需在ADT基础上联合全身治疗，根据瘤负荷制定分层方案。ADT治疗包括手术去势（双侧睾丸切除术）和药物去势，药物去势可选LHRH激动剂（亮丙瑞林、戈舍瑞林）或LHRH拮抗剂（地加瑞克、瑞格列克）：使用LHRH激动剂初始1-2周会出现睾酮一过性升高（flare现象），可能加重骨痛、诱发脊髓压迫，因此存在严重骨痛、脊髓压迫高风险患者初始用药2周内需联合一代抗雄药物（比卡鲁胺50mg/天）阻断睾酮激动效应，或直接选择无flare现象的LHRH拮抗剂。高瘤负荷mHSPC患者推荐ADT联合以下任一方案：①多西他赛化疗，剂量75mg/m2，每3周静脉滴注1次，联合泼尼松10mg/天，共6周期，CHAARTED研究显示该方案较单纯ADT将中位OS从44个月延长至57.6个月；②新型内分泌治疗，包括阿比特龙1000mg/天联合泼尼松5mgbid、恩扎卢胺160mg/天、阿帕他胺240mg/天、达罗他胺600mgbid，LATITUDE、ENZAMET、ARCHES、ARASENS等大型Ⅲ期研究均显示，ADT联合新型内分泌治疗对高瘤负荷患者较单纯ADT可降低32%-40%的死亡风险，中位OS延长至60个月以上。低瘤负荷mHSPC患者除上述ADT联合全身治疗方案外，需联合前列腺原发灶放疗，放疗剂量为60-70Gy/20-25次，STAMPEDE研究显示该方案较单纯ADT将3年OS从73%提高至81%，高瘤负荷患者联合原发灶放疗无显著生存获益。mHSPC患者治疗期间每3个月检测PSA、睾酮，每6个月复查影像学评估疗效。nmCRPC患者需根据PSA倍增时间（PSADT）制定方案，若PSADT≤10个月，提示2年内转移风险＞70%，推荐在ADT基础上联合二代非甾体类抗雄药物，可选阿帕他胺240mg/天（SPARTAN研究显示其中位无转移生存时间较安慰剂组延长22个月，中位OS从59.9个月延长至73.9个月）、恩扎卢胺160mg/天、达罗他胺600mgbid，其中达罗他胺血脑屏障穿透率低，中枢神经系统不良反应（疲劳、认知下降、癫痫）发生率较前两种药物降低40%，更适合高龄、合并脑血管疾病的患者；若PSADT＞10个月，可维持ADT治疗，每3-6个月复查PSA及影像学。mCRPC患者治疗前需常规行基因检测，包含同源重组修复（HRR）通路基因（BRCA1/2、ATM、CDK12等）、错配修复（MMR）基因状态，根据基因状态、既往治疗史选择方案。一线未接受过新型内分泌治疗及多西他赛化疗的患者，可选方案包括：①新型内分泌治疗，阿比特龙+泼尼松或恩扎卢胺，COU-AA-302、PREVAIL研究显示两种药物较对照组延长中位OS4-5个月，客观缓解率达25%-30%；②多西他赛化疗，75mg/m2每3周1次联合泼尼松10mg/天，共10周期，TAX327研究证实其较米托蒽醌将中位OS从16.5个月延长至18.9个月；③存在dMMR/微卫星高度不稳定（MSI-H）的患者可一线选择PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗，客观缓解率达35%-40%，5年OS率约32%。一线治疗进展后的二线方案选择：①若一线接受新型内分泌治疗进展，可选择多西他赛化疗，存在HRR基因突变（尤其是BRCA1/2、ATM突变）的患者可选择PARP抑制剂奥拉帕利300mgbid治疗，PROfound研究显示奥拉帕利较新型内分泌药物交叉治疗将中位影像学无进展生存从3.6个月延长至7.4个月，中位OS从14.7个月延长至19.1个月；②若一线接受多西他赛化疗进展，可选择新型内分泌治疗、卡巴他赛25mg/m2每3周化疗、存在HRR突变者选择PARP抑制剂，PSMA表达阳性的患者可选择177Lu-PSMA-617放射性配体治疗，VISION研究显示该方案较标准治疗将中位OS从11.3个