小儿抽动障碍的中医药临床研究进展

小儿抽动障碍的中医药临床研究进展小儿抽动障碍（TicDisorders,TD）是一种起病于18岁前儿童青少年期的神经精神性疾病，以不自主、反复、快速的一个或多个部位运动性抽动和（或）发声性抽动为核心临床表现，常伴随注意缺陷多动障碍（AttentionDeficitHyperactivityDisorder,ADHD）、强迫障碍、睡眠障碍、情绪障碍等共患病，严重影响患儿的学习、社交及生活质量。近年全球流行病学调查数据显示，儿童TD患病率为0.43%~3.80%，我国大陆地区儿童TD患病率约为2.50%，且呈逐年上升趋势，已成为儿童神经精神科的常见疾病。西医对TD的发病机制尚未完全阐明，目前认为与遗传、神经递质失衡、神经发育异常、免疫炎症、心理社会因素等多因素相关，治疗以多巴胺受体阻滞剂等精神类药物为主，存在不良反应多、停药后易复发等局限性。中医药治疗TD具有整体调节、多靶点干预、不良反应少、远期疗效稳定的优势，近年相关临床研究不断深入，在病因病机认识、治疗方案优化、作用机制阐释等方面均取得了显著进展，现将相关研究进展综述如下。一、病因病机研究进展（一）古代认识溯源中医古代文献中无“抽动障碍”的对应病名，但根据其不自主抽动、发声等核心临床表现，可归属于“瘛疭”“慢惊风”“肝风证”“目劄”“搐搦”等范畴。早在《素问·至真要大论》中就有“诸风掉眩，皆属于肝”“诸暴强直，皆属于风”的论述，明确了风邪、肝脏与抽动类疾病的核心关联。北宋《小儿药证直诀·肝风有甚》记载：“凡病或新或久，皆引肝风，风动而上于头目，目属肝，风入于目，上下左右如风吹，不轻不重，儿不能任，故目连劄也”，精准描述了儿童频繁眨眼的抽动表现，并将其病机归于肝风内动。明代《幼科证治准绳》提出“痰动则风生”的观点，将痰邪与肝风联动，拓展了抽动类疾病的病机内涵。清代《医宗金鉴·幼科心法要诀》中关于“慢惊之证，缘小儿吐泻日久，或大病久病之后，脾胃虚弱，肝木乘脾，致成慢惊”的论述，为后世脾虚肝旺证的辨证论治提供了理论依据。（二）现代病机共识现代中医儿科界在继承古代理论的基础上，结合临床实践逐步形成了相对统一的病机认识：TD的病位核心在肝，与心、脾、肺、肾四脏密切相关，基本病机为脏腑功能失调，肝风内动，痰瘀内阻，且病程中常存在虚实夹杂的演变规律。其中，实证多与肝郁化火、痰热内扰、风痰瘀阻相关，虚证多与脾虚失运、肝肾阴虚、肺卫不固相关。不同医家基于自身临床经验提出了侧重不同的病机观点：有学者强调“脾常不足、肝常有余”是儿童TD的核心生理病理基础，小儿脾土虚弱则肝木无以制约，亢而生风，发为抽动；有学者提出“肺虚肝亢”病机，认为小儿肺常不足，卫外不固，反复外感致肺金虚弱，不能制肝木，风阳上扰头面，故多见眨眼、耸鼻、清嗓子等头面部抽动，且常在呼吸道感染后加重；还有学者认为“瘀血阻络”是难治性TD的关键病机，病程日久，久病入络，气血运行不畅，筋脉失养则抽动反复发作、难以缓解。（三）证候分布流行病学研究近年国内学者开展了多项大样本TD中医证候流行病学调查，为证候标准的规范化提供了依据。国内某学术团队对1260例初诊TD患儿的中医证候分布进行横断面调查，结果显示肝风内动证占比最高，达42.78%，其次为痰火扰神证（23.49%）、脾虚肝旺证（18.57%）、阴虚风动证（10.24%）、肺虚肝亢证（4.92%），其他证型占0.99%，且证候分布与患儿年龄、病程、病情严重程度存在相关性：3~6岁患儿以脾虚肝旺证、肺虚肝亢证为主，7~12岁患儿以肝风内动证、痰火扰神证为主，13~18岁患儿以阴虚风动证为主；病程<6个月的患儿以实证为主，病程>1年的患儿以虚证或虚实夹杂证为主；轻度TD患儿以肺虚肝亢证、脾虚肝旺证为主，中重度TD患儿以肝风内动证、痰火扰神证、阴虚风动证为主。另一项针对826例TD共病ADHD患儿的证候调查显示，痰火扰神证占比达37.65%，显著高于单纯TD患儿，提示痰热内扰是TD共病ADHD的重要病机特点。二、临床治疗研究进展（一）辨证论治辨证论治是中医药治疗TD的核心原则，目前国内临床常用的核心证型包括肝风内动证、痰火扰神证、脾虚肝旺证、阴虚风动证四类，在此基础上根据患儿个体差异调整用药。1.肝风内动证：治法为平肝潜阳、息风止动，代表方为天麻钩藤饮加减。一项纳入216例肝风内动型TD患儿的多中心随机对照研究（RCT）显示，试验组予天麻钩藤饮加减（天麻、钩藤、石决明、栀子、黄芩、川牛膝、杜仲、益母草、桑寄生、夜交藤、茯神，抽动明显加全蝎、僵蚕，眨眼频繁加菊花、决明子），对照组予盐酸硫必利片，治疗8周后，试验组耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）评分减分率为68.3%，对照组为59.7%，差异有统计学意义（P<0.05）；试验组总有效率为89.81%，高于对照组的78.70%（P<0.05）；试验组不良反应发生率仅为2.31%，主要为轻度恶心，远低于对照组的11.21%（嗜睡、头晕、锥体外系反应等）。2.痰火扰神证：治法为清热化痰、宁心息风，代表方为黄连温胆汤加减。一项纳入128例痰火扰神型TD患儿的临床研究显示，试验组予黄连温胆汤合天麻钩藤饮加减（黄连、竹茹、枳实、陈皮、半夏、茯苓、甘草、天麻、钩藤、煅龙骨、煅牡蛎，发声抽动加浙贝母、玄参，烦躁易怒加柴胡、郁金），对照组予氟哌啶醇片联合盐酸苯海索片，治疗8周后，试验组总有效率为92.19%，高于对照组的73.44%（P<0.01）；试验组对烦躁易怒、睡眠不安、口中秽语等兼症的改善率均超过85%，显著优于对照组的60%左右（均P<0.01）。3.脾虚肝旺证：治法为健脾益气、缓肝息风，代表方为缓肝理脾汤加减。一项纳入96例脾虚肝旺型TD患儿的研究显示，试验组予缓肝理脾汤加减（党参、白术、茯苓、山药、陈皮、白芍、钩藤、天麻、炙甘草，纳差加炒麦芽、炒山楂，便溏加薏苡仁、莲子肉），对照组予盐酸硫必利片，治疗12周后，试验组YGTSS评分改善率为72.9%，对照组为61.5%（P<0.05）；随访6个月，试验组复发率为14.58%，低于对照组的33.33%（P<0.05），提示健脾息风法可显著降低远期复发风险。4.阴虚风动证：治法为滋阴补肾、柔肝息风，代表方为大定风珠加减。一项针对84例病程超过1年的慢性TD患儿的研究显示，试验组予大定风珠加减（白芍、阿胶、生龟甲、生地黄、火麻仁、五味子、生牡蛎、麦冬、炙甘草、鳖甲，盗汗加浮小麦、煅龙骨，手足心热加知母、黄柏）联合耳穴压豆，对照组予盐酸硫必利片，治疗12周后，试验组总有效率为88.10%，高于对照组的66.67%（P<0.05）；试验组患儿的阴虚症状评分较治疗前下降76.3%，显著优于对照组的32.1%（P<0.01）。5.其他衍生证型：针对肺虚肝亢型患儿，多采用玉屏风散合泻青丸加减，一项纳入72例该证型患儿的研究显示，治疗后总有效率达90.28%，其中清嗓子、耸鼻等头面部抽动的改善率达94.44%，且能显著降低呼吸道感染的发生频率。针对气滞血瘀型难治性TD患儿，多采用通窍活血汤加减，联合穴位埋线等外治法，可提高难治性病例的疗效。（二）专方专药与中成药专方专药是针对TD核心病机拟定的固定方剂，具有便于推广、疗效稳定的特点，目前已有多种中成药应用于临床。1.经验专方：国内多名儿科名中医基于自身临床经验拟定了系列专方，如以天麻、钩藤、白芍、全蝎、僵蚕、陈皮、茯苓、炒白术、煅龙骨、煅牡蛎为核心组成的息风止动方，一项纳入156例TD患儿的临床研究显示，该方治疗12周后总有效率为89.74%，随访1年复发率为12.82%，显著低于西药对照组的35.90%（P<0.01）。另有以石菖蒲、麻黄、天麻、珍珠母、远志等组成的菖麻息风方，针对轻中度TD患儿的总有效率可达85%以上。2.中成药：目前临床常用的TD治疗中成药包括菖麻熄风片、静灵口服液、小儿智力糖浆等。一项多中心、大样本RCT纳入360例轻中度TD患儿，予菖麻熄风片治疗8周后，YGTSS评分减分率为65.2%，总有效率为83.33%，不良反应发生率为3.06%，主要为轻度口干、便秘，无需停药即可缓解。针对TD共病ADHD的患儿，一项纳入108例患儿的研究显示，静灵口服液联合盐酸硫必利片的总有效率为91.67%，优于单纯硫必利组的72.22%（P<0.05），且对注意力不集中、多动冲动等共病症状的改善更为显著。小儿智力糖浆针对阴虚风动型TD患儿的总有效率可达82.5%，尤其适合合并智力发育迟缓、语言发育落后的患儿。（三）中医外治疗法中医外治疗法具有无创、患儿依从性高的优势，尤其适合低龄、不能耐受口服药物的患儿，是TD治疗的重要补充手段。1.针灸疗法：针灸治疗TD以平肝息风、调神定志为核心原则，常用头针取运动区、舞蹈震颤控制区、百会、四神聪，体针取太冲、太溪、合谷、足三里、三阴交等穴位。一项纳入92例TD患儿的RCT显示，头针联合体针每周治疗3次，治疗12周后YGTSS评分减分率为71.74%，总有效率为91.30%，优于盐酸硫必利对照组的73.91%（P<0.05）。针对年龄较小、惧怕针刺的患儿，可采用揿针埋针治疗，每周更换2次，疗效与常规针灸相当，依从性显著提高。2.耳穴压豆：耳穴压豆通过刺激耳廓上的对应穴位调节脏腑功能，常用穴位包括肝、肾、心、神门、皮质下，以及眼、鼻、咽喉等对应抽动部位的穴位。一项纳入120例轻中度TD患儿的研究显示，耳穴压豆每周更换2次，10次为1疗程，治疗3个疗程后总有效率为85.00%，与口服盐酸硫必利的82.50%相当（P>0.05），但无任何不良反应，患儿依从性达90%以上。3.穴位贴敷：穴位贴敷通过药物经皮吸收与穴位刺激的双重作用发挥疗效，常用药物包括天麻、钩藤、全蝎、冰片、麝香等，贴敷穴位多选用涌泉、太冲、神阙、肝俞、脾俞等。一项纳入80例脾虚肝旺型TD患儿的研究显示，在口服中药基础上加用健脾息风膏穴位贴敷，总有效率为92.50%，优于单纯口服中药的77.50%（P<0.05），且能显著改善患儿纳差、便溏、乏力等脾虚症状。4.推拿疗法：推拿治疗TD以清肝经、补脾经、补肾经、揉百会、按揉太冲、捏脊为核心操作，适合3~6岁低龄患儿。一项纳入60例3~6岁TD患儿的研究显示，每周5次推拿干预，治疗8周后总有效率为80.00%，YGTSS评分较治疗前下降48.2%，患儿依从性达95%以上，且无任何不良反应。5.其他外治法：穴位埋线适用于病程长、病情重的难治性TD患儿，一项纳入76例慢性难治性TD患儿的研究显示，每月1次穴位埋线（取肝俞、脾俞、心俞、太冲、足三里等），治疗6个月后总有效率为81.58%，优于口服氟哌啶醇联合苯海索的63.16%（P<0.05），且远期复发率更低。（四）中西医结合治疗中西医结合治疗可发挥协同增效、减毒停药的优势，尤其适用于中重度TD、难治性TD及共病多种疾病的患儿。针对难治性TD（经过两种以上一线西药规范治疗3个月以上，YGTSS评分减分率<50%），一项纳入64例难治性TD患儿的研究显示，治疗组予中药辨证汤剂联合阿立哌唑，对照组予单纯阿立哌唑，治疗12周后，治疗组YGTSS评分减分率为69.2%，对照组为48.7%（P<0.01）；治疗组总有效率为84.38%，对照组为56.25%（P<0.01）；治疗组嗜睡、体重增加、锥体外系反应等不良反应发生率为9.38%，远低于对照组的34.38%（P<0.01）。针对TD共病ADHD的患儿，一项多中心研究纳入240例患儿，治疗组予菖麻熄风片联合哌甲酯控释片，对照组予单纯哌甲酯控释片，治疗8周后，治疗组抽动症状改善总有效率为86.67%，ADHD症状改善总有效率为90.83%，均高于对照组的70.83%和78.33%（均P<0.05），且哌甲酯的平均用量减少23.5%，食欲减退、失眠等不良反应发生率降低40%以上。针对TD共病强迫障碍的患儿，一项纳入48例患儿的研究显示，疏肝解郁方联合舍曲林治疗12周后，耶鲁布朗强迫量表（Y-BOCS）评分减分率为58.3%，YGTSS评分减分率为62.7%，均优于单纯舍曲林组的41.2%和45.9%（均P<0.05）。（五）综合干预方案TD是生物-心理-社会多因素共同作用的疾病，单一治疗手段往往难以达到最佳疗效，近年来中药、外治、心理干预相结合的综合干预方案逐渐受到重视。一项纳入120例TD患儿的研究显示，在中药辨证治疗基础上，联合中医情志干预（移情易性、顺情从欲）与行为矫正治疗，治疗12周后总有效率为92.50%，随访1年复发率为10.83%，优于单纯中药组的80.00%和25.00%（均P<0.05）。另一项针对TD共病睡眠障碍患儿的研究显示，中药联合耳穴压豆、睡眠行为干预的方案，治疗8周后抽动症状改善总有效率为87.50%，睡眠质量改善总有效率为90.91%，均优于单纯西药组的70.45%和65.91%（均P<0.05）。三、作用机制研究进展（一）神经递质系统调控多项基础研究证实，中医药可通过调控多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）等多种神经递质系统改善抽动症状。动物实验显示，天麻钩藤饮可显著降低TD模型大鼠纹状体中DA及其代谢产物高香草酸（HVA）的含量，上调多巴胺D2受体（DRD2）的表达，纠正多巴胺能神经递质失衡。菖麻熄风片可提高TD模型小鼠海马区GABA的含量，上调GABAA受体的表达，增强抑制性神经递质的功能，降低神经元兴奋性。另有研究显示，健脾息风方可显著升高TD模型大鼠前额叶皮层5-HT的含量，调节5-HT能系统与多巴胺能系统的平衡，从而改善抽动及伴随的情绪症状。（二）神经可塑性改善神经发育异常是TD的重要发病机制之一，近年研究发现中医药可通过调节脑源性神经营养因子（BDNF）等通路改善神经可塑性。缓肝理脾汤可显著上调TD模型大鼠前额叶皮层与海马区BDNF及其受体TrkB的表达，促进神经元突触的生长与发育，改善皮层-纹状体-丘脑-皮层（CSTC）环路的神经发育异常。一项临床研究显示，TD患儿外周血BDNF水平显著低于健康儿童，经中药辨证治疗后，患儿外周血BDNF水平显著升高，且升高程度与YGTSS评分减分率呈正相关（r=0.623，P<0.01）。（三）免疫炎症调节近年研究证实，免疫炎症紊乱与TD的发病密切相关，尤其是链球菌感染后诱发的抽动与自身抗体介导的神经炎症相关。一项临床研究显示，TD患儿外周血中TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子水平显著高于健康儿童，且与抽动症状严重程度呈正相关；经清热化痰、平肝息风类中药治疗8周后，患儿外周血促炎因子水平显著下降，且下降程度与抽动症状改善程度呈正相关。动物实验也证实，天麻钩藤饮可抑制TD模型大鼠小胶质细胞的活化，减少神经炎症因子的释放，减轻神经炎症反应。（四）肠道菌群-肠-脑轴调节肠道菌群-肠-脑轴是近年神经科学领域的研究热点，多项研究发现TD患儿存在肠道菌群紊乱。一项纳入60例TD患儿的研究显示，TD患儿肠道菌群多样性显著降低，厚壁菌门/拟杆菌门比值升高，双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌丰度降低，大肠杆菌等有害菌丰度升高；经健脾息风类中药治疗8周后，患儿肠道菌群结构得到显著改善，有益菌丰度升高，有害菌丰度降低，且肠道菌群的改善程度与抽动症状的改善呈正相关。进一步的动物实验显示，健脾息风方可通过调节肠道菌群结构，增加短链脂肪酸的产生，调节肠-脑轴功能，从而改善抽动症状。（五）神经内分泌功能调节应激相关的神经内分泌紊乱也是TD的发病诱因之一，中医药可通过调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能降低应激反应。研究显示，TD患儿唾液皮质醇水平显著高于健康儿童，且在应激状态下升高更为明显；经疏肝健脾类中药治疗后，患儿基础皮质醇水平及应激后皮质醇升高幅度均显著降低，提示中药可调节HPA轴功能，降低应激反应性，从而减少抽动的诱发因素。四、现存问题与研究展望（一）现存主要问题尽管中医药治疗TD的临床研究取得了较多进展，但仍存在诸多不足：一是临床研究方法学质量有待提高，截至2023年，国内已发表的TD中医药临床研究中，符合CONSORT报告标准的高质量RCT占比不足15%，多数研究存在样本量小、随机方法描述不清、未采用盲法、结局指标不统一等问题，部分研究采用自拟疗效标准，缺乏国际公认的客观结局指标，研究结果的可信度与可比性不足；二是中医证候诊断与疗效评价标准尚不统一，不同研究的辨证分型差异较大，从3型到8型不等，兼证的判断缺乏量化标准，影响了研究结果的可比性与临床推广；三是作用机制研究不够深入，现有机制研究多集中在单一神经递质或通路层面，未能充分体现中医药多靶点、多通路的整体调节特点，且多数机制研究停留在动物实验层面，临床转化研究较少；四是长期安全性数据不足，尽管中医药整体不良反