矮小症诊疗专家共识（2025版）

矮小症诊疗专家共识（2025版）矮小症是指身高低于同种族、同性别、同年龄正常人群平均身高的2个标准差（-2SD）或低于第3百分位（-3.0SD）。作为儿童内分泌领域常见的疾病之一，矮小症不仅影响患儿的生理健康及成年终身高，更可能带来一系列心理社会问题，如自卑、焦虑及社交障碍等。随着医学技术的飞速发展，特别是在基因组学、分子生物学以及药物研发领域的突破，矮小症的诊疗理念在近年来发生了显著变化。为了进一步规范我国临床医生的诊疗行为，提高诊疗水平，改善患儿预后，特制定本共识。本共识在既往版本的基础上，结合最新的循证医学证据，对矮小症的病因筛查、诊断流程、治疗方案选择及长期随访管理进行了全面更新与细化。一、矮小症的定义与流行病学概况在临床实践中，准确界定矮小症是诊疗的第一步。身高生长是一个复杂的过程，受遗传、营养、内分泌、环境及心理等多重因素调控。依据目前国际通用的标准，我们建议采用以下标准进行诊断：当儿童的身高低于同种族、同性别、同年龄正常参考人群平均身高的2个标准差（<-2SD）或低于第3百分位（P3）时，即定义为矮小症。此外，对于生长速率（GV）明显偏离正常范围的儿童，即便其当前身高尚未达到-2SD，也应引起临床高度重视，因为这往往是生长障碍的早期信号。流行病学数据显示，矮小症在人群中的发病率约为2.5%左右。在众多病因中，特发性矮小（ISS）占比最高，其次为生长激素缺乏症（GHD）、宫内发育迟缓（SGA）导致的矮小以及性早熟伴发的矮小。值得注意的是，随着生活方式的改变，因性早熟导致骨骼过早闭合而引起的成年矮小比例呈上升趋势。此外，遗传性疾病及全身慢性疾病导致的矮小也占据了一定比例。本共识强调，流行病学数据的掌握有助于卫生资源的合理配置及高危人群的早期识别。二、病因分类与临床特征矮小症的病因复杂多样，明确病因是制定有效治疗方案的关键。为了便于临床记忆与应用，我们将病因主要分为以下几大类：生长激素缺乏症、特发性矮小、小于胎龄儿矮小、性早熟、家族性矮小、甲状腺功能减退症、骨骼发育异常以及其他系统性疾病。针对每一类病因，其临床特征及实验室检查结果各有侧重，临床医生需通过细致的问诊与查体进行初步鉴别。以下是矮小症主要病因的分类及特征对比表：病因分类占比估算典型临床特征关键实验室/影像学发现治疗反应预测生长激素缺乏症(GHD)10%-20%出生身长可能正常，生长速度显著缓慢，面容幼稚，肥胖倾向GH激发试验峰值<10ng/mL，IGF-1降低，垂体MRI可能异常佳，对rhGH反应敏感特发性矮小(ISS)20%-30%排除已知疾病，身高低于-2SD，生长速率正常或偏低，身材匀称GH激发试验正常，IGF-1正常或偏低，无其他异常良，个体差异较大，需大剂量或联合治疗小于胎龄儿(SGA)10%-15%出生体重/身长低于同胎龄第10百分位，部分无追赶生长出生史明确，可能伴有代谢综合征风险良，早期rhGH治疗效果显著家族性矮小(FSS)5%-10%父母至少一方身高偏矮，骨龄与实际年龄相符，生长速度正常GH激发试验正常，IGF-1正常，无病理改变一般，改善空间有限，需管理预期甲状腺功能减退症<5%智力可能受损（先天性），黏液性水肿，嗜睡，骨龄显著落后T3、T4降低，TSH显著升高良，甲状腺素替代治疗后追赶生长骨骼发育异常<5%肢体短小，躯干比例异常，面部特征特殊，伴有畸形X线检查显示骨骼形态异常，基因检测阳性差，主要针对并发症，rhGH通常无效或禁忌性早熟视地区而定第二性征提前出现，初期身高增速快，骨龄提前性激素水平升高，GnRH激发试验阳性需联合GnRHa与rhGH，控制骨龄进展三、临床评估与检查路径3.1病史采集详细的病史采集是诊断的基石。病史应涵盖以下核心维度：1.出生史：包括胎龄、出生体重、出生身长、分娩方式及出生时有无窒息抢救史。这对于区分SGA与GHD至关重要。2.生长发育史：详细记录患儿身高的增长曲线。家长往往只能提供近期数据，医生需通过生长标准曲线图评估其生长轨迹。重点询问“转折点”，即生长速度开始减缓的时间。3.喂养与营养史：评估是否存在长期营养摄入不足、吸收不良或偏食等习惯。4.疾病史：有无慢性肝肾疾病、反复感染、头颅放疗史、重大手术史或长期服用糖皮质激素史。5.家族史：父母及兄弟姐妹的身高（精确测量，而非口述）、青春发育启动时间（初潮/遗精年龄）。家族中是否有遗传性疾病史。3.2体格检查体格检查应全面且系统，重点关注以下指标：1.当前身高与体重：必须使用同一标准校准的测量仪，在同一时间段进行测量，以减少误差。计算BMI指数，评估营养状况。2.上部量与下部量比例：判断是否存在躯干与四肢比例失调，提示骨骼发育异常的可能。3.性征发育分期：依据Tanner分期标准，评估睾丸体积（男性）、乳房发育（女性）及阴毛发育情况，以鉴别性早熟或性发育延迟。4.特殊面容与体征：检查有无颈蹼、发际线低、眼距宽、唇裂等遗传综合征特征。四、实验室检查详解实验室检查旨在通过客观数据验证病因假设。本共识强调“分级检查”原则，即先常规后特殊，先无创后有创。4.1常规筛查项目所有矮小患儿均应进行的基础检查包括：血常规、尿常规、肝肾功能：排除基础慢性疾病。甲状腺功能：包括TSH、FT3、FT4。甲状腺功能减退是导致矮小的可逆性病因，必须优先排除。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）：这两项指标反映了GH-IGF-1轴的功能，且无昼夜节律变化，单次检测即可作为GHD的筛查指标。IGF-1水平受营养状态影响较大，解读时需结合患儿的营养状况。4.2骨龄评估骨龄（BA）是评估生物发育年龄的核心指标。目前临床常用的评估方法包括Greulich&Pyle（GP图谱法）和Tanner-Whitehouse（TW3）法。随着人工智能技术的发展，基于深度学习的骨龄辅助评估系统在2025版共识中被推荐使用，其具有更高的重复性和客观性。骨龄解读要点：BA<实际年龄（CA）1岁以上：提示生长潜能存在，常见于GHD、甲状腺功能减退、营养不良等。BA>实际年龄（CA）1岁以上：提示骨骼成熟加速，生长潜能受损，常见于性早熟、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）。BA=CA：提示生长速度与骨龄同步，需结合身高百分位综合判断。4.3生长激素激发试验生长激素激发试验目前仍是诊断GHD的金标准。由于GH呈脉冲式分泌，单次随机测定GH水平无临床意义。本共识对激发试验的规范操作提出了严格要求：1.药物选择：推荐使用两种作用机制不同的药物进行组合，以提高诊断准确性。经典组合为：胰岛素（低血糖兴奋）+精氨酸；或吡啶斯的明+可乐定。胰岛素耐量试验（ITT）虽风险稍高，但特异性强，仍是首选。2.判断标准：本共识重申，GH激发试验峰值<10ng/mL（或）即可诊断为GHD；峰值在5-10ng/mL之间为部分性GHD；>10ng/mL为正常。值得注意的是，部分ISS患儿激发试验峰值也可正常，因此诊断需结合临床表现及IGF-1水平综合判断。3.注意事项：试验前需禁食8小时，保持充足睡眠。试验过程中需严密监测血糖、血压及生命体征，确保患儿安全。五、影像学与遗传学诊断5.1垂体MRI检查对于确诊为GHD的患儿，或临床表现提示有中枢神经系统病变（如头痛、视野缺损、尿崩症）的患儿，必须进行垂体区MRI检查。检查重点观察垂体大小、形态、垂体柄是否断裂以及视交叉受压情况。常见的病理改变包括垂体发育不良、空蝶鞍、Rathke囊肿及垂体柄阻断综合征（PSIS）。5.2基因检测随着二代测序（NGS）技术的普及，基因检测在矮小症病因诊断中的地位日益提升。2025版共识建议以下情况积极进行基因检测：1.临床特征提示遗传综合征：如Noonan综合征、Prader-Willi综合征（PWS）等。2.严重GHD或多垂体激素缺乏症。3.不明原因的矮小且对常规治疗反应不佳。4.伴有骨骼发育异常。检测策略推荐使用全外显子组测序（WES）或矮小症相关基因包Panel。对于PWS，建议采用甲基化特异性PCR（MS-PCR）进行诊断。基因诊断不仅能明确病因，还能为预后判断及遗传咨询提供科学依据。六、治疗原则与方案矮小症的治疗目标旨在改善成年终身高，实现个体化、规范化治疗。治疗决策应基于病因、年龄、骨龄、家庭期望值及经济条件综合制定。6.1重组人生长激素治疗rhGH是目前治疗GHD、SGA、ISS、TS（特纳综合征）等多种病因导致矮小的首选药物。1.适应症：GHD患儿。SGA患儿且出生后无追赶生长者。特发性矮小（ISS）患儿（需谨慎评估风险获益比）。特纳综合征（TS）、努南综合征（Noonan）等遗传综合征（部分获批适应症）。Prader-Willi综合征（PWS）。2.剂量与疗程：GHD：推荐剂量为0.1-0.15IU/kg/d（约0.025-0.035mg/kg/d）。SGA：推荐剂量为0.15-0.20IU/kg/d，因SGA患儿可能存在GH抵抗，需适当增加剂量。ISS：推荐剂量为0.15-0.20IU/kg/d，通常需较大量。TS：推荐剂量为0.15-0.20IU/kg/d。疗程宜长不宜短，通常建议持续治疗至身高增长速度<2cm/年或骨龄接近闭合（如男性骨龄16岁，女性骨龄14岁）。3.给药方式：每晚睡前皮下注射，模拟GH自然分泌节律。2025版共识肯定了长效生长激素制剂的临床应用价值，其周制剂可显著提高患儿依从性，减少注射痛苦，适用于依从性差或对每日注射抗拒的患儿。6.2性腺轴抑制治疗（GnRHa）对于性早熟引起的矮小，单纯使用rhGH往往难以控制骨龄的快速进展。此时需联合使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）抑制性腺发育，延缓骨龄成熟，为身高增长争取时间。联合治疗需严格掌握适应症，定期监测性激素水平及骨龄进展。6.3其他辅助治疗营养支持：均衡的营养是生长的基础。建议每日补充优质蛋白、钙剂及维生素D。对于维生素D缺乏的患儿，需先补充维生素D至正常水平再启动GH治疗。运动干预：推荐纵向运动，如跳绳、篮球、排球、游泳等，每日累计运动时间不少于1小时。心理治疗：对于因身材矮小产生严重心理障碍的患儿，建议同步进行心理咨询干预。七、疗效评估与指标监测治疗过程中的监测是确保疗效与安全的关键环节。治疗启动后，应建立完善的随访档案。7.1疗效评估指标1.身高标准差积分（HtSDS）的变化：这是评估疗效最核心的指标。治疗第一年，HtSDS增加值应>0.3-0.5。2.生长速率（GV）：治疗第一年GV应达到理想水平（通常>8-10cm/年，视年龄而定）。若第一年GV<5cm/年，视为治疗反应不佳，需查找原因（如依从性差、抗体产生、甲状腺功能减退等）。3.预测成年身高（PAH）的变化：定期利用Bayley-Pinneau等方法预测成年身高，评估治疗获益。7.2随访频率与内容随访频率：建议每3个月随访一次。监测内容：身高、体重、计算BMI及GV。甲状腺功能：每3-6个月复查一次，因rhGH可能加速T4向T3转化，诱发亚临床甲减。IGF-1水平：每3-6个月复查，维持在同年龄同性别正常参考值的+2SD以内，避免过度治疗。血糖及胰岛素水平：rhGH可能引起胰岛素抵抗，需监测糖代谢指标。骨龄：每6-12个月复查一次，评估骨骼成熟进度。八、安全性管理与长期随访rhGH总体安全性良好，但潜在风险不容忽视。临床医生必须对可能的不良反应有充分认知。8.1常见不良反应及处理良性颅内压升高：表现为头痛、呕吐、视力模糊。发生率较低，一旦发生，建议暂停rhGH治疗，症状缓解后可从小剂量重启或终止治疗。注射部位反应：红肿、疼痛、脂肪萎缩。需轮换注射部位，规范注射操作。水钠潴留：表现为周围性水肿。通常为一过性，轻者可观察，重者需减量或暂停。股骨头滑脱/脊柱侧弯：主要见于基础疾病本身（如PWS、TS）或快速生长期。需定期询问关节疼痛症状，必要时行骨科检查。8.2远期安全性关注肿瘤风险：这是家长最关心的问题。目前的循证医学证据表明，rhGH治疗不会增加新发肿瘤的风险。对于既往有肿瘤病史（如颅内肿瘤、白血病）的患儿，需在原发疾病治愈且停用化疗至少1-2年后，经多学科会诊评估谨慎使用。糖代谢异常：长期大剂量使用rhGH可能增加2型糖尿病发病风险。对于有糖尿病家族史或肥胖患儿，应更严格地监测糖耐量试验（OGTT）。继发性甲状腺功能减退：定期监测TSH、FT4，必要时补充左甲状腺素片。九、社会心理干预与伦理考量矮小症不仅是生理问题，更是社会心理问题。在关注身高增长的同时，必须关注患儿的心理健康（QoL）。研究表明，矮小患儿在自信心、社交能力及情绪调节方面往往弱于同龄人。临床医生在诊疗过程中应遵循以下伦理原则：1.知情同意：在启动rhGH治疗前，必须向家长及患儿（如具备认知能力）详细告知治疗目的、预期疗效、潜在风险、费用及疗程，签署知情同意书。避免过度承诺疗效，避免制造“身高焦虑”。2.个体化治疗：治疗决策应基于患儿的最大利益，而非单纯追求身高数值的提升。对于预测成年身高处于正常范围偏低，但无病理改变的患儿，不建议盲目使用药物治疗。3.心理支持：建议将心理评估纳入常规诊疗流程。对于有严重心理困扰的患儿，应转介至专业心理科进行干预。十、特殊人群诊疗建议10.1Prader-Willi综合征（PWS）PWS患儿由于肌张力低下、食欲亢进，极易导致肥胖。rhGH治疗不仅能改善身高，还能显著增加瘦体重，改善体成分及运动发育。但PWS患儿在使用rhGH初期，因扁桃体腺样体肥大及上气道肌张力改变