中国临床肿瘤学会(CSCO)胰腺癌诊疗指南2020

中国临床肿瘤学会(CSCO)胰腺癌诊疗指南2020一、诊断与分期（一）临床表现胰腺癌起病隐匿，早期无特异性症状，随疾病进展可出现以下表现：1.上腹疼痛不适：为最常见首发症状，早期为隐痛、钝痛或胀痛，随肿瘤进展可出现持续性腰背部剧痛，夜间明显，与肿瘤侵及腹腔神经丛有关；2.黄疸：胰头癌患者常见，为梗阻性黄疸，呈进行性加重，伴皮肤瘙痒、尿色加深、陶土样便，约10%的胰体尾癌患者晚期也可出现黄疸；3.消瘦、乏力：80%以上患者出现体重下降，与肿瘤消耗、食欲减退、胰酶分泌不足有关；4.消化道症状：如食欲不振、腹胀、消化不良、腹泻或便秘，部分患者可出现恶心、呕吐；5.其他：新发糖尿病（尤其是年龄>50岁、无肥胖及糖尿病家族史、短期内体重明显下降的患者，需警惕胰腺癌可能）、血栓性静脉炎、精神症状如抑郁、焦虑等。（二）实验室检查1.常规实验室检查：包括血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能等，梗阻性黄疸患者可出现总胆红素、直接胆红素升高，伴碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶升高，晚期患者可出现贫血、低蛋白血症。2.肿瘤标志物：（1）I级推荐：CA19-9，为胰腺癌最常用的肿瘤标志物，诊断敏感性约70%-90%，特异性约60%-80%，可用于辅助诊断、疗效评估及复发监测。需注意：约10%的Lewis抗原阴性人群CA19-9不表达；梗阻性黄疸、胆道感染、胰腺炎等良性疾病也可导致CA19-9升高，因此需在黄疸消退后检测以提高准确性。（2）II级推荐：CEA、CA125、CA50，可作为CA19-9的补充，联合检测可提高诊断准确率。CA125升高提示可能存在腹膜转移，CEA升高需排除消化道其他肿瘤。3.胰功能检查：包括粪弹力蛋白酶、血清胰淀粉酶、脂肪酶等，用于评估胰腺外分泌功能，为胰酶替代治疗提供依据。（三）影像学检查1.I级推荐（1）胰腺三期增强CT+三维血管重建：为胰腺癌诊断、分期及可切除性评估的首选检查方法。要求层厚≤1mm，行动脉期（注射对比剂后20-30s）、门静脉期（60-70s）、延迟期（180-300s）扫描，同时进行腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉、肠系膜上静脉、门静脉的三维重建，可准确评估肿瘤大小、位置、血管受累情况及远处转移，可切除性评估准确率达80%-90%。（2）腹部超声：为基层医院初筛首选方法，可发现胰腺占位、胆道及胰管扩张，但受胃肠道气体干扰，对小胰腺癌检出率较低，且难以评估血管受累及可切除性。2.II级推荐（1）腹部MRI+MRCP：对于CT造影剂过敏、合并胆道梗阻需评估胰胆管情况的患者可选用。MRI对软组织分辨率高，可更好显示肿瘤与胰管、胆管的关系；MRCP可无创显示胰胆管树，明确梗阻部位及扩张程度，对梗阻性黄疸的诊断价值高。（2）超声内镜（EUS）+细针穿刺抽吸（FNA）/细针穿刺活检（FNB）：对于CT难以发现的小胰腺癌（<2cm），EUS检出率可达90%以上。EUS-FNA/FNB可获取病理组织，诊断准确率达90%以上，其中FNB可获取更多组织标本，更适合用于分子检测，为首选穿刺方式。（3）PET-CT：用于评估全身远处转移情况，尤其适用于CA19-9显著升高、怀疑远处转移、局部进展期拟行转化治疗的患者，可发现CT/MRI未检出的远处转移灶，改变治疗策略。3.III级推荐：上消化道钡餐、血管造影等，现已少用，仅用于特殊情况评估。（四）病理诊断病理诊断为胰腺癌确诊的金标准，包括细胞学诊断及组织学诊断。1.标本取材与处理（1）穿刺标本：包括EUS-FNA/FNB、经皮穿刺活检标本，要求至少获取4-6条有效组织条，分别用于病理诊断、免疫组化及分子检测。标本需及时固定于10%中性福尔马林溶液中。（2）手术标本：手术切除标本需沿十二指肠对侧切开胰头，或沿胰管长轴切开胰体尾，充分暴露肿瘤，测量肿瘤大小，记录肿瘤部位、形态、边界、切缘情况，按规范取材：包括肿瘤主体、胰腺切缘、胆管切缘、胃切缘、十二指肠切缘、肠系膜上静脉/门静脉切缘，以及各组淋巴结（按解剖部位分组送检）。2.病理诊断标准胰腺导管腺癌为最常见病理类型，约占胰腺癌的85%-90%，其他类型包括胰腺神经内分泌肿瘤、实性假乳头状瘤、腺泡细胞癌、导管内乳头状黏液性肿瘤伴浸润癌、黏液性囊性肿瘤伴浸润癌等。（1）胰腺导管腺癌的形态学特点：肿瘤呈不规则结节状，质硬，与周围组织界限不清；镜下可见异型腺体浸润性生长，伴丰富纤维间质反应，腺体结构紊乱，细胞异型性明显，核分裂象多见。（2）免疫组化检测：①胰腺导管腺癌常用标记物：CK7（+）、CK19（+）、MUC1（+）、MUC5AC（+）、CA19-9（+），部分可表达CK20、CDX2，通常不表达Vimentin、Syn、CgA。②鉴别诊断标记物：与胰腺神经内分泌肿瘤鉴别用Syn、CgA、CD56、Ki-67；与实性假乳头状瘤鉴别用β-catenin（核表达）、CD10、Vimentin、PR；与腺泡细胞癌鉴别用胰蛋白酶、糜蛋白酶、脂肪酶；与导管内乳头状黏液性肿瘤鉴别用MUC6、MUC2；与黏液性囊性肿瘤鉴别需观察卵巢样间质，可加做ER、PR。3.分子检测II级推荐对于晚期胰腺癌、有胰腺癌家族史、拟行靶向/免疫治疗的患者行分子检测，检测靶点包括：（1）必检靶点：KRAS、BRCA1/2（胚系+体系）、PALB2、错配修复功能（dMMR）/微卫星不稳定（MSI）；（2）可选靶点：NTRK融合、HER2扩增、BRAFV600E等。其中dMMR/MSI-H患者可从PD-1抑制剂治疗中获益，BRCA1/2/PALB2突变患者可从PARP抑制剂及含铂化疗中获益，NTRK融合患者可从NTRK抑制剂治疗中获益。（五）分期标准采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期系统：1.原发肿瘤（T）Tx：原发肿瘤无法评估T0：无原发肿瘤证据Tis：原位癌，包括胰腺上皮内瘤变3级（PanIN-3）、导管内乳头状黏液性肿瘤伴高级别异型增生、黏液性囊性肿瘤伴高级别异型增生T1：肿瘤最大径≤2cm，局限于胰腺内T1a：肿瘤最大径≤0.5cmT1b：肿瘤最大径>0.5cm且≤1cmT1c：肿瘤最大径>1cm且≤2cmT2：肿瘤最大径>2cm且≤4cm，局限于胰腺内T3：肿瘤最大径>4cm，或侵及十二指肠、胆管或胰腺周围软组织，但未侵及腹腔干、肠系膜上动脉T4：肿瘤侵及腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉、脾动脉（任意范围）2.区域淋巴结（N）Nx：区域淋巴结无法评估N0：无区域淋巴结转移N1：1-3枚区域淋巴结转移N2：≥4枚区域淋巴结转移3.远处转移（M）M0：无远处转移M1：有远处转移4.分期分组0期：TisN0M0IA期：T1N0M0IB期：T2N0M0IIA期：T3N0M0IIB期：T1-T3N1M0III期：T1-T3N2M0，或T4任意NM0IV期：任意T任意NM1二、治疗总论（一）治疗前评估1.一般状况评估：采用ECOG体力状况评分，评估患者体能状态；同时评估年龄、合并症（如心脑血管疾病、糖尿病、慢性肾病等）。2.器官功能评估：包括血常规、肝肾功能、凝血功能、心电图、心脏超声（必要时）、肺功能（必要时），评估患者对治疗的耐受性。3.肿瘤评估：结合影像学检查、肿瘤标志物、病理及分子检测结果，明确肿瘤分期、病理类型、分子特征，评估可切除性。4.营养评估：采用营养风险筛查2002（NRS2002）及患者主观整体评估（PG-SGA），胰腺癌患者营养不良发生率达80%以上，所有患者均需常规行营养评估，NRS2002评分≥3分提示存在营养风险，需予营养支持。5.疼痛评估：采用数字疼痛评分法（NRS）评估疼痛程度，胰腺癌患者疼痛发生率达70%以上，需常规筛查并及时干预。（二）治疗原则胰腺癌治疗需采取多学科综合治疗（MDT）模式，根据肿瘤分期、患者体能状态、分子特征等制定个体化治疗方案，治疗手段包括手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、姑息支持治疗等。1.可切除胰腺癌：首选手术治疗，术后常规行辅助化疗；存在高危复发因素者可考虑新辅助治疗。2.交界可切除胰腺癌：首选新辅助治疗，治疗后评估可切除者行手术治疗，术后继续辅助治疗。3.局部进展期胰腺癌：以全身化疗为主，治疗后评估转化手术可能性；无法手术者行放化疗或姑息治疗，控制局部症状。4.转移性胰腺癌：以全身化疗为基础，结合靶向、免疫治疗延长生存，同时加强姑息支持治疗，改善生活质量。三、不同临床分期胰腺癌的治疗（一）可切除胰腺癌可切除胰腺癌的影像学判断标准：①肿瘤未侵及腹腔干（CA）、肠系膜上动脉（SMA）、肝总动脉（CHA）；②肠系膜上静脉（SMV）/门静脉（PV）受累≤180°，且血管轮廓规则、无瘤栓；③无远处转移。1.新辅助治疗（1）推荐人群：存在高危复发因素的患者，包括CA19-9>1000U/ml、肿瘤最大径>4cm、影像学可疑区域淋巴结转移、体重下降>10%（3个月内）、剧烈腹痛。（2）推荐方案：II级推荐（1B类证据）：mFOLFIRINOX方案（奥沙利铂85mg/m²静滴d1，伊立替康150mg/m²静滴d1，亚叶酸钙400mg/m²静滴d1，氟尿嘧啶2400mg/m²持续静滴46h，每2周1次）；或白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨（AG）方案（白蛋白结合型紫杉醇125mg/m²静滴d1、d8、d15，吉西他滨1000mg/m²静滴d1、d8、d15，每4周1次）。体能状态较差（ECOG2分）的患者，可选用吉西他滨单药或替吉奥单药新辅助治疗（III级推荐，2B类证据）。（3）治疗周期与评估：新辅助化疗2-4周期后复查胰腺增强CT+三维重建、CA19-9，评估肿瘤缓解情况及可切除性。若肿瘤缩小或稳定、无远处转移，可行手术治疗；若疾病进展，按局部进展期或转移性胰腺癌治疗。2.手术治疗（1）I级推荐（1A类证据）：标准胰腺癌根治术，根据肿瘤部位选择术式：①胰头癌：行胰十二指肠切除术（Whipple术），切除范围包括胰头、十二指肠、胆囊、胆总管下段、胃远端、部分空肠，并行标准区域淋巴结清扫；②胰体尾癌：行胰体尾切除术+脾切除术，并行标准区域淋巴结清扫。标准淋巴结清扫范围：胰头癌需清扫第5、6、8a、8p、12b、12c、13a、13b、14v、17a、17b组淋巴结；胰体尾癌需清扫第8、9、10、11、18组淋巴结。不推荐常规行扩大淋巴结清扫，其未改善总生存，且增加术后并发症发生率。（2）II级推荐（2A类证据）：腹腔镜/机器人胰腺癌根治术，仅限在经验丰富的中心开展，适用于肿瘤分期较早、无明显血管受累的患者，具有创伤小、恢复快的优势，其肿瘤学疗效与开腹手术相当。3.术后辅助治疗所有R0/R1切除患者均需行术后辅助治疗，建议术后8周内开始，疗程共6个月。（1）I级推荐：①吉西他滨+卡培他滨（GemCap）方案（1A类证据）：吉西他滨1000mg/m²静滴d1、d8、d15，卡培他滨1660mg/m²/d分2次口服d1-d28，每4周1次，共6周期。ESPAC-4研究显示，该方案较吉西他滨单药显著延长中位总生存期（28.0个月vs25.5个月，HR=0.82，P=0.032）。②吉西他滨单药（1A类证据）：吉西他滨1000mg/m²静滴d1、d8、d15，每4周1次，共6周期，适用于体能状态较差、无法耐受联合化疗的患者。③氟尿嘧啶类单药（1B类证据）：卡培他滨1000mg/m²口服每日2次d1-d14，每3周1次；或替吉奥40-60mg口服每日2次d1-d28，每6周1次，适用于体能状态较差、无法耐受吉西他滨的患者。（2）II级推荐：①mFOLFIRINOX方案（1B类证据）：每2周1次，共12周期。PRODIGE24研究显示，该方案较吉西他滨单药显著延长中位无病生存期（21.6个月vs12.8个月，HR=0.58，P<0.001）及中位总生存期（54.4个月vs35.0个月，HR=0.64，P<0.003），适用于体能状态良好（ECOG0-1分）、年轻患者。②辅助放化疗（2A类证据）：对于R1切除、淋巴结转移阳性、局部复发高危患者，可在辅助化疗基础上联合局部放疗，放疗剂量45-50Gy/25-28f，同步予氟尿嘧啶类或吉西他滨增敏，可提高局部控制率。（二）交界可切除胰腺癌交界可切除胰腺癌的影像学判断标准：①动脉受累型：肿瘤侵及SMA≤180°，或侵及CHA未累及腹腔干及肝动脉分叉，或侵及脾动脉根部未累及腹腔干；②静脉受累型：SMV/PV受累>180°，或血管轮廓不规则、存在瘤栓，但受累段两端血管正常，可切除重建；③无远处转移。1.新辅助治疗I级推荐（1B类证据）：新辅助化疗为交界可切除胰腺癌的首选治疗策略，可提高R0切除率、降低术后复发风险、延长生存。推荐方案：（1）mFOLFIRINOX方案：每2周1次，共2-4周期；（2）白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨方案：每4周1次，共2-3周期。II级推荐（2A类证据）：新辅助放化疗，适用于动脉受累明显、局部复发高危的患者，可在全身化疗2-4周期后序贯同步放化疗，或直接行同步放化疗，放疗剂量45-50Gy/25-28f，同步予氟尿嘧啶类或吉西他滨增敏。2.治疗后评估与手术治疗新辅助治疗2-4周期后复查胰腺增强CT+三维重建、CA19-9，评估可切除性。（1）I级推荐（1A类证据）：若肿瘤缩小、血管受累改善、无远处转移，可行手术探查，争取R0切除，手术方式同可切除胰腺癌，必要时行受累血管切除重建。（2）若疾病进展为局部不可切除或远处转移，按局部进展期或转移性胰腺癌治疗。3.术后辅助治疗术后辅助治疗方案同可切除胰腺癌，根据患者体能状态选择联合或单药化疗，总疗程（含新辅助治疗）共6个月。（三）局部进展期胰腺癌局部进展期胰腺癌的影像学判断标准：①肿瘤侵及SMA>180°，或侵及腹腔干、肝动脉分叉，或多支动脉受累；②SMV/PV闭塞且无法切除重建；③无远处转移。1.全身化疗为局部进展期胰腺癌的基础治疗，适用于所有体能状态良好的患者。（1）I级推荐（1A类证据）：①mFOLFIRINOX方案：每2周1次，共4-6周期；②白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨方案：每4周1次，共4-6周期。（2）II级推荐（1B类证据）：①吉西他滨+替吉奥（GS）方案：吉西他滨1000mg/m²静滴d1、d8，替吉奥40-60mg口服每日2次d1-d14，每3周1次；②吉西他滨+奥沙利铂（GemOx）方案：吉西他滨1000mg/m²静滴d1，奥沙利铂100mg/m²静滴d1，每2周1次；③卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）方案：卡培他滨1000mg/m²口服每日2次d1-d14，奥沙利铂130mg/m²静滴d1，每3周1次。（3）体能状态较差（ECOG2分）患者，I级推荐吉西他滨单药、替吉奥单药或卡培他滨单药（1A类证据）。2.转化治疗与手术全身化疗4-6周期后复查评估，若肿瘤退缩、血管受累改善、无远处转移，可行手术探查，争取R0切除。II级推荐（2A类证据）：转化成功患者术后继续辅助化疗，总疗程共6个月。转化手术的R0切除率约30%-50%，术后中位总生存期可达20-30个月。3.局部放疗（1）II级推荐（2A类证据）：同步放化疗，适用于全身化疗后疾病稳定、局部控制需求高的患者，或无法耐受联合化疗、以局部症状为主的患者。放疗方式包括常规调强放疗（IMRT）、容积调强放疗（VMAT），剂量45-50Gy/25-28f，同步予氟尿嘧啶类或吉西他滨增敏。（2）II级推荐（2B类证据）：立体定向放疗（SBRT），适用于肿瘤体积小（最大径≤5cm）、与胃肠道距离≥1cm的患者，可给予更高剂量照射（30-50Gy/3-10f），提高局部控制率，但需严格把握适应证，避免胃肠道损伤。（3）I级推荐（1A类证据）：姑息性放疗，用于局部疼痛明显、经止痛药物治疗效果不佳的患者，可缓解疼痛，提高生活质量。（四）转移性胰腺癌转移性胰腺癌为IV期胰腺癌，以全身治疗为主，治疗目标为延长生存、改善生活质量。1.一线治疗根据患者体能状态、分子特征分层治疗。（1）体能状态良好（ECOG0-1分）患者：I级推荐（1A类证据）：①mFOLFIRINOX方案：中位总生存期约11个月，客观缓解率约30%，适用于年轻、体能状态好、肿瘤负荷大的患者；②白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨方案：中位总生存期约8.5个月，客观缓解率约23%，毒性较mFOLFIRINOX低，适用范围更广。II级推荐：①吉西他滨+替吉奥方案（1B类证据）：来自日本GEST研究，中位总生存期约10个月，非劣效于吉西他滨单药，且不良反应可耐受；②吉西他滨+厄洛替尼方案（1B类证据）：NCICPA.3研究显示，较吉西他滨单药轻度延长中位总生存期（6.24个月vs5.91个月，HR=0.82，P=0.038），适用于体能状态较好、无厄洛替尼禁忌的患者；③替吉奥单药（1B类证据）：非劣效于吉西他滨单药，口服方便，适用于不愿静脉化疗的患者。（2）体能状态较差（ECOG2分）患者：I级推荐（1A类证据）：吉西他滨单药、替吉奥单药或卡培他滨单药。（3）特殊人群的一线治疗：①胚系BRCA1/2突变患者：首选含铂方案（如mFOLFIRINOX）治疗，治疗有效（CR/PR/SD）后，II级推荐奥拉帕利维持治疗（1B类证据）。POLO研究显示，奥拉帕利维持治疗较安慰剂显著延长中位无进展生存期（7.4个月vs3.8个月，HR=0.53，P=0.004），且安全性良好。②dMMR/MSI-H患者：II级推荐PD-1抑制剂单药治疗（2A类证据），如帕博利珠单抗，客观缓解率可达40%-50%，适用于不能耐受化疗或化疗失败的患者。③NTRK融合患者：III级推荐拉罗替尼或恩曲替尼治疗（2B类证据），客观缓解率可达70%以上，但国内尚未获批适应症，可及性差。2.二线治疗一线治疗失败后，根据患者体能状态、一线治疗方案、分子特征选择二线治疗。（1）一线使用吉西他滨为基础方案失败的患者：I级推荐（1B类证据）：氟尿嘧啶类+奥沙利铂方案（FOLFOX或XELOX）。II级推荐：①伊立替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸钙方案（1B类证据）：NAPOLI-1研究显示，较氟尿嘧啶单药显著延长中位总生存期（6.1个月vs4.2个月，HR=0.67，P=0.012），为标准二线治疗方案，但国内尚未获批适应症；②FOLFIRI方案（2A类证据）：伊立替康180mg/m²静滴d1，亚叶酸钙400mg/m²静滴d1，氟尿嘧啶400mg/m²静推d1，然后1200mg/m²/d持续静滴46h，每2周1次；③白蛋白结合型紫杉醇单药或联合氟尿嘧啶类（2B类证据）。（2）一线使用奥沙利铂/伊立替康为基础方案（如mFOLFIRINOX）失败的患者：I级推荐（1B类证据）：吉西他滨为基础的联合或单药化疗。（3）特殊人群的二线治疗：①dMMR/MSI-H患者：未使用过PD-1抑制剂的，推荐PD-1抑制剂单药治疗；②胚系BRCA1/2突变患者：未使用过PARP抑制剂的，可选用PARP抑制剂治疗；③二线治疗仍失败的患者，可参加临床试验，或予最佳支持治疗。3.转移灶的局部治疗（1）肝转移：II级推荐介入治疗（如肝动脉灌注化疗、射频消融），适用于寡转移、全身治疗后疾病稳定的患者，可提高局部控制率。（2）骨转移：I级推荐双膦酸盐或地舒单抗治疗（1B类证据），预防骨相关事件；疼痛明显者予姑息性放疗（I级推荐）。（3）寡转移（转移灶≤3个）：II级推荐SBRT或手术切除，适用于全身治疗后疾病稳定、体能状态良好的患者，可能延长生存。四、姑息与支持治疗姑息支持治疗贯穿胰腺癌治疗全程，目的为缓解症状、提高生活质量、延长生存。（一）疼痛管理胰腺癌疼痛发生率达70%-90%，多为内脏痛合并神经病理性疼痛，需按WHO三阶梯止痛原则规范治疗。1.I级推荐（1A类证据）：（1）非甾体类抗炎药（NSAIDs）：用于轻度疼痛（NRS1-3分），需注意胃肠道、肾毒性；（2）阿片类药物：用于中重度疼痛（NRS4-10分），如羟考酮、吗啡、芬太尼透皮贴剂，根据疼痛程度调整剂量，注意便秘、恶心、呕吐等不良反应的预防；（3）辅助用药：合并神经病理性疼痛者，加用加巴喷丁、普瑞巴林或阿米替林，提高止痛效果。2.II级推荐（2A类证据）：腹腔神经丛阻滞术，适用于难治性腹痛、三阶梯止痛效果不佳的患者，有效率达70%-80%，可经皮或EUS引导下穿刺，安全性良好。（二）梗阻性黄疸处理约60%的胰头癌患者可出现梗阻性黄疸，需及时减黄治疗。1.I级推荐（1A类证据）：内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）+胆道金属支架置入术，为首选减黄方式，创伤小，患者生活质量高，金属支架通畅时间达6-12个月。2.II级推荐：（1）经皮肝穿刺胆道引流（PTCD）（2A类证据）：适用于ERCP失败、肿瘤侵犯十二指肠乳头无法行ERCP的患者，引流效果确切，但需带管，影响生活质量；（2）胆肠吻合术（2B类证据）：适用于体能状态良好、预计生