骨髓瘤骨病防治专家共识（2025版）

骨髓瘤骨病防治专家共识（2025版）多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性血液肿瘤，骨髓瘤骨病（MBD）是其最主要的临床表现之一，也是导致患者生活质量下降和生存期缩短的重要因素。随着新型药物的广泛应用和患者生存期的显著延长，MBD的防治策略面临新的挑战与机遇。本共识基于最新的循证医学证据，旨在规范MBD的诊断、治疗及全程管理，以期为临床医生提供科学、实用的指导建议。流行病学与疾病负担骨髓瘤骨病是多发性骨髓瘤最显著的并发症，在诊断时约有70%至90%的患者存在影像学可见的骨破坏。随着疾病的进展，几乎所有患者最终都会出现不同程度的骨损害。MBD不仅导致患者出现难以忍受的骨痛、病理性骨折、脊髓压迫等骨骼相关事件（SREs），还严重影响患者的机体功能状态和生活质量。研究表明，发生SREs的患者与其死亡风险增加显著相关。因此，早期识别、积极干预MBD对于改善MM患者的预后具有不可替代的作用。在流行病学特征上，老年人群中MM的发病率较高，这也意味着MBD在老年骨科和血液科临床实践中极为常见。此外，随着人口老龄化的加剧，MBD的疾病负担呈现出逐年上升的趋势，这对医疗资源的配置和多学科协作诊疗模式提出了更高的要求。发病机制与病理生理MBD的发病机制是一个复杂的多因素过程，核心在于骨髓微环境中成骨细胞与破骨细胞活性的失衡。破骨细胞的过度激活骨髓瘤细胞通过分泌细胞因子和趋化因子，直接或间接地促进破骨细胞的分化和活化。其中，核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）与核因子-κB受体活化因子（RANK）的结合是破骨细胞形成的关键信号通路。骨髓瘤细胞及骨髓基质细胞分泌的RANKL显著增加，同时分泌的骨保护素（OPG，即RANKL的诱饵受体）减少，导致RANKL/RANK/OPG轴严重失衡，进而引发破骨细胞的过度增殖和骨吸收功能的亢进。此外，骨髓瘤细胞还能分泌巨噬细胞炎症蛋白（MIP-1α）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促破骨细胞因子，进一步加剧骨破坏。成骨细胞的抑制在正常骨骼代谢中，成骨细胞负责新骨的形成以修复骨吸收造成的缺损。然而，在MBD的骨髓微环境中，骨髓瘤细胞分泌的DKK-1、sclerostin（SOST）等可溶性抑制因子，通过阻断Wnt信号通路，强效抑制成骨细胞的分化和成熟。这导致新骨生成障碍，使得骨破坏区域无法得到有效的修复，形成了典型的“穿凿样”溶骨性病变，而非成骨性病变。恶性循环的建立骨基质的降解会释放出大量的生长因子，如转化生长因子-β（TGF-β）和胰岛素样生长因子（IGF），这些因子反过来又会刺激骨髓瘤细胞的增殖和存活，并促进其分泌更多的破骨细胞激活因子。这种“种子与土壤”的恶性循环，不仅加速了骨病的进展，也促进了骨髓瘤本身的恶化，形成难以打破的病理生理闭环。临床表现与诊断评估临床特征MBD的临床表现多样，最常见的是骨痛，尤以腰骶部、胸廓和下肢为主，活动后加重。严重的骨痛可限制患者的活动能力，导致长期卧床，进而引发深静脉血栓、坠积性肺炎等并发症。病理性骨折是MBD的严重并发症，轻微的外力甚至日常活动即可导致椎体压缩性骨折或长骨骨折。脊髓压迫则是最紧急的临床情况，多见于胸椎或腰椎病变，表现为背痛、肢体无力、感觉异常甚至瘫痪。此外，高钙血症也是MBD常见的急症，可导致恶心、呕吐、意识模糊、心律失常等症状，若不及时处理可危及生命。影像学检查影像学检查是评估MBD程度和范围的关键手段，不同检查方法各有优劣。检查方法优势劣势推荐等级X线平片普及率高、成本低、能发现典型的溶骨性病变敏感性低，约30%-50%的骨丢失才能被发现；无法评估髓外病变初筛基础检查低剂量全身CT(WBLDCT)敏感性高于X线，能发现微小溶骨病变，扫描速度快辐射剂量相对较高（尽管已降低），对软组织分辨率略逊于MRI首选影像学检查MRI(磁共振)评估脊髓压迫、软组织肿块及骨髓浸润的金标准；能发现早期未造成骨破坏的病变耗时较长、费用较高、体内有金属植入物者受限脊柱症状或疑似脊髓压迫时必做PET-CT结合了代谢信息和解剖结构，能区分活性肿瘤组织和陈旧性病变；评估疗效昂贵、辐射剂量高、普及率低难治性病例或疗效评估时使用骨代谢标志物除了影像学检查，骨代谢标志物的检测也有助于评估骨转换率和疗效。推荐的指标包括：骨吸收标志物：血清Ⅰ型胶原C端肽（CTX）、Ⅰ型胶原N端肽（NTX）。骨形成标志物：骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、Ⅰ型原胶原N端前肽（P1NP）。这些标志物虽然不能替代影像学诊断，但可提供动态的骨代谢信息，有助于预测SREs风险和监测治疗反应。治疗策略MBD的治疗应遵循全身治疗与局部治疗相结合、抗骨髓瘤治疗与骨靶向治疗并重的原则。治疗目标是缓解骨痛、预防SREs、恢复骨骼功能、延长生存期并提高生活质量。全身性抗骨吸收治疗双膦酸盐（BPs）和地舒单抗是MBD治疗的基石，能够有效抑制破骨细胞活性，减少骨破坏。1.双膦酸盐双膦酸盐是焦磷酸盐的类似物，能够牢固吸附于骨表面，被破骨细胞摄取后抑制其功能并诱导凋亡。唑来膦酸：具有最强的抗骨吸收活性，是目前的首选药物。推荐剂量为4mg，静脉滴注，至少15分钟，每3-4周一次。研究表明，唑来膦酸不仅能减少SREs，还可能具有抗肿瘤效应，为患者带来生存获益。帕米膦酸二钠：适用于无法使用唑来膦酸的患者，推荐剂量为90mg，静脉滴注，每3-4周一次。用药时长：对于活动性骨病患者，建议持续用药至少2年。若达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上且骨病稳定，可考虑延长给药间隔（如每3个月一次）或停药，但仍需密切监测。2.地舒单抗地舒单抗是一种人源化的RANKL单克隆抗体，能够特异性结合RANKL，阻断RANKL与RANK的结合，从而抑制破骨细胞的形成和功能。优势：不经肾脏代谢，适用于肾功能不全的患者；给药方便（皮下注射）；部分研究显示其在延迟首次SREs发生方面优于唑来膦酸。用法：120mg，皮下注射，每4周一次。注意事项：地舒单抗起效快，停药后骨吸收反弹现象明显，因此停药后建议继续使用双膦酸盐以覆盖这一高风险期。药物对比唑来膦酸地舒单抗作用机制抑制破骨细胞功能与凋亡抑制RANKL，阻断破骨细胞形成给药途径静脉滴注皮下注射肾脏影响需根据肌酐清除率调整剂量无需调整，肾功能不全患者首选低钙血症风险较低相对较高，需补充钙剂和维生素D下颌骨坏死(ONJ)风险存在存在，风险相当局部治疗1.放射治疗放疗是缓解MBD所致顽固性骨痛、治疗脊髓压迫和预防病理性骨折的有效手段。适应症：药物治疗无效的局限性骨痛；病理性骨折高风险部位的预防性放疗；脊髓压迫症的紧急放疗。剂量分割：常用的方案包括8Gy/单次照射和30Gy/10次照射。单次照射方便快捷，止痛起效快，但再次放疗率略高；分次照射对于控制肿瘤生长和神经功能恢复可能更有优势。2.手术治疗手术能够迅速稳定脊柱、解除脊髓压迫、缓解疼痛并恢复肢体功能。适应症：脊柱不稳或即将发生骨折；脊柱压缩性骨折伴脊髓压迫经放疗无效；长骨病理性骨折或濒临骨折。手术方式：包括椎体成形术（PVP）和后凸成形术（PKP），适用于疼痛性椎体压缩性骨折且无脊髓压迫的患者，能有效缓解疼痛并强化椎体。对于脊柱不稳或长骨骨折，则需进行开放内固定手术，应使用坚强的内固定器械，并配合骨水泥强化。全身抗骨髓瘤治疗控制原发病是治疗MBD的根本。有效的抗骨髓瘤治疗可以减少骨髓瘤细胞对骨微环境的破坏，降低破骨细胞激活因子的分泌。随着蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米、卡非佐米）和免疫调节剂（如来那度胺、泊马度胺）的广泛应用，MM患者的缓解深度显著提高，骨破坏也得到了一定程度的控制。特别是硼替佐米，由于其能够抑制破骨细胞并促进成骨细胞分化，对于伴有严重骨病的患者具有独特的治疗优势。特殊情况的管理高钙血症的处理MBD引起的高钙血症属于急症，需立即处理。1.水化与利尿：充分补液是基础，建议每日补液2000-3000ml，保持尿量>100ml/h。在充分补水的前提下，可使用袢利尿剂（如呋塞米）促进钙排泄。2.抗骨吸收药物：立即使用双膦酸盐或地舒单抗。地舒单抗起效更快，降钙效果更显著，是重症高钙血症的首选。3.其他药物：对于难治性高钙血症，可考虑使用降钙素（皮下或肌注）或糖皮质激素。肾功能不全患者的管理MM患者常伴有肾功能不全，这在药物选择上至关重要。双膦酸盐：唑来膦酸在肌酐清除率<30ml/min时禁用；帕米膦酸二钠需根据肌酐清除率减量或延长输注时间。地舒单抗：由于不经肾脏清除，无需调整剂量，是中重度肾功能不全患者的首选。水化：使用双膦酸盐前后必须充分水化，以防止加重肾损伤。下颌骨坏死（ONJ）的预防与处理ONJ是使用双膦酸盐和地舒单抗的严重并发症，表现为颌面部骨暴露、疼痛、感染甚至死骨形成。预防措施：1.用药前进行全面的口腔检查，拔除病牙，完成必要的口腔治疗。2.治疗期间保持良好的口腔卫生，定期复查。3.避免在治疗期间进行侵入性口腔操作（如拔牙、种植牙）。若必须操作，应尽量选择微创技术，并术后使用抗生素。治疗策略：一旦发生ONJ，应请口腔科医生协同处理。主要包括口腔冲洗、抗生素应用、局部清创术。对于局限的死骨，可考虑手术切除。全程管理与随访MBD的管理是一个长期的过程，需要建立规范的随访制度。疗效评估建议在开始抗骨吸收治疗后每3-6个月进行一次影像学评估。虽然骨修复缓慢，溶骨性病变的愈合可能需要数月甚至数年，但影像学检查可以监测骨病的稳定性，及时发现新的病灶或SREs。同时，应定期检测血钙、血磷、骨代谢标志物等生化指标，以辅助评估疗效和药物安全性。生活支持与康复镇痛治疗：遵循世界卫生组织（WHO）三阶梯镇痛原则，合理使用阿片类药物，确保患者无痛生存。营养支持：保证充足的钙剂（每日1200-1500mg）和维生素D（每日800-1000IU）摄入，以维持正常的骨矿化。康复锻炼：在专业康复师指导下进行适度的负重运动，有助于维持骨量和肌肉力量，防止废用性萎缩，但应避免剧烈运动和负重动作，以防骨折。骨骼健康综合管理路径图（示例）为了更好地指导临床实践，以下推荐一个简化的综合管理路径：1.确诊MM时：立即行WBLDCT或X线平片评估骨病；检测肾功能、血钙、维生素D水平；请口腔科会诊评估口腔风险。2.启动治疗：在抗骨髓瘤治疗基础上，立即加用唑来膦酸（或地舒单抗）；开始补充钙剂和维生素D。3.治疗期间：每3-4个月监测血钙、肌酐；每3-6个月复查影像学；出现骨痛加重或神经症状时，及时进行MRI或PET-CT评估。4.长期维持阶段：评估骨病稳定性，若病情稳定>2年，可考虑延长双膦酸盐给药间隔至每3个月一次；持续关注口腔健康。5.出现SREs时：多学科协作（MDT）讨论，决定是否行放疗或手术干预；调整镇痛方案；继续抗骨吸收治疗。总结与展望骨髓瘤骨病的防治是一个系统工程，涉及血液科、骨科、放疗科、影像科、口腔科及疼痛