《2型糖尿病基础胰岛临床应用中国专家指导建议》

1、从理论到实践 成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议解读,本材料仅供医疗卫生专业人士使用,主要内容,1,2,成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议解读,循证引路，跨越理论与实践的障碍,随细胞功能减退，胰岛素治疗成为T2DM管理的必经阶段,2型糖尿病是慢性进展性疾病，随着自然病程推进，细胞功能进行性减退 内源性胰岛素缺乏使得胰岛素补充或替代治疗成为T2DM管理的有效手段和必经阶段,2型糖尿病的自然病程,糖尿病前期 （IFG,IGT）,糖尿病,餐后血糖,空腹血糖,胰岛素抵抗,胰岛素水平,1.Ismail-Beigi F.et al.Arch Iran Med.2012;15(4

2、):239-246. 2.American Diabetes Association.Care 2016,39(Supplement 1):S1-S112.,基础胰岛素是权威指南共同推荐的胰岛素起始方案,基础胰岛素可有效控制基础血糖、低血糖风险较小，使用方便，患者依从性好，是起始胰岛素治疗的理想方案,CDS：中华医学会糖尿病学分会；ADA：美国糖尿病学会；EASD：欧洲糖尿病研究协会；AACE：美国临床内分泌医师协会； ACE：美国内分泌学院,中国2型糖尿病防治指南(2013年版). 中国糖尿病杂志 2014;8:2-42. Diabetes Care. 2017 Jan;40(Suppl 1

3、):. 2017 AACE Guideline. Endocrine Practice 2017January 17,成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议 重磅发布,为更好地指导基础胰岛素临床实践，由中国内分泌领域多位权威专家共同拟定的成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议于2017年1月正式发表在中国糖尿病杂志的第1期。 该指导建议对不同目标人群，就口服降糖药联合基础胰岛素、基础胰岛素联合餐时胰岛素两类临床方案提供了数据详实的临床应用指导，并对肠内/肠外营养患者、围手术期患者、妊娠期糖尿病、及老年糖尿病患者等特殊人群的用药给出建议。,指导建议推荐对不同人群制定个体化Hb

4、A1c目标,血糖控制的目标应根据个体化原则，综合考虑患者的年龄、病程、预期寿命、伴发疾病、降糖治疗方案及患者意愿等情况制定,HbA1c7.0% FPG 4.4-7.0 mmol/L,大多数非妊娠成年 T2DM患者,HbA1c6.5% FPG 6.1 mmol/L,病程较短、预期寿命较长无严重并发症或低血糖风险低的T2DM患者,HbA1c8.0% FPG 8.0 mmol/L或更高,有严重低血糖史、预期寿命较短、合并严重并发症的T2DM患者,Diabetes Care. 2016 Jan;39 Suppl 1:S1-106.,OAD联合基础胰岛素的临床方案主要指导建议,口服降糖药(OAD) +

5、1针基础胰岛素,OAD联合基础胰岛素的 临床方案,纪立农,陆菊明,朱大龙,等.中国糖尿病杂志.2017;25(1):2-9.,总结：基础联合餐时胰岛素临床方案主要推荐意见,基础联合餐时胰岛素 方案,1针基础胰岛素 + 1-3针餐时胰岛素,纪立农,陆菊明,朱大龙,等.中国糖尿病杂志.2017;25(1):2-9.,老年糖尿病患者基础胰岛素使用的推荐,1.American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes2016.Diabetes Care 2016,39(Supplement 1):S1-S112；2.Dunni

6、ng T, Sinclair A, Colagiuri S.New IDF Guideline for managing type 2 diabetes in older people.Diabetes Res Clin Pract.2014,103:538-540；3.中国老年学学会老年医学会老年内分泌代谢委员会.2013版老年糖尿病诊疗措施专家共识.中华内科杂志,2014,53:243-251.,妊娠糖尿病与糖尿病合并妊娠患者基础胰岛素使用的推荐,GDM：Gestational diabetes mellitus，妊娠糖尿病患者；PGDM：Pregestational diabetes m

7、ellitus，糖尿病合并妊娠患者,1.中华医学会妇产科学分会产科学组/围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组.妊娠合并糖尿病诊治指南 (2014).糖尿病临床,2014,8:489-498;2.Blumer I, Hadar E, Hadden DR.et al.Diabetes and pregnancy: an endocrine society clinical practice guideline.J Clin Endocrinol Metab,2013,98:4227-4249.,糖尿病患者围手术期：需根据患者情况制定个体化血糖目标,围手术期高血糖增加感染发生率，延迟伤口愈合。围手术期高

8、血糖患者应根据手术时机、手术规模或类型制定不同的血糖控制目标,一般控制目标：FPG或PMPG：68mmol/L；2hPPG或不能进食时任意时点血糖水平：810mmol/L 宽松控制目标：FPG或PMPG：810mmol/L；2hPPG或不能进食时任意时点血糖水平：812mmol/L，甚至最高血糖可放宽至13.9mmol/L 严格控制目标：FPG或PMPG：4.46.0mmol/L；2hPPG或不能进食时任意时点血糖水平：68mmol/L,中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志 2013, 29(3):189-195.,糖尿病患者围手术期基础胰岛素使用的推荐,1.中华医学会麻醉学分会.围术

9、期血糖管理专家共识.临床麻醉学杂志，2016，32:93-95. 2.李焱,胡星云. 药品评价，2012，9:36-38. 3.Umpierrez GE, Smiley D, Hermayer K, et al.Diabetes Care，2013，36:2169-2174. 4.Umpierrez GE,Smiley D,Jacobs S,et al. Diabetes Care,2011,34:256-261,肠内/肠外营养患者基础胰岛素使用的推荐,1. Umpierrez GE, Hellman R, Korytkowski MT,et al. J Clin Endocrinol Met

10、ab,2012,97:16-38; 2.Gosmanov AR,Umpierrez GE. Curr Diab Rep,2013,13: 155-162; 3.Moghissi ES, Korytkowski MT, DiNardo M,et al.Diabetes Care，2009，32:1119-1131.,主要内容,1,2,成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议解读,循证引路，跨越理论与实践的障碍,中国多中心研究显示, 半数以上患者对胰岛素治疗持负面态度,我国每10个2型糖尿病患者中就有6个对胰岛素治疗持负面态度,我国每5个医生建议其使用胰岛素的2型糖尿病患者中就有1个拒绝开

11、始胰岛素治疗,一项多中心、横断面调查. 共入组29个行政区域的50个医疗中心的6043例2型糖尿病患者, 收集患者的特征, 治疗方案以及对胰岛素治疗的态度. 共有5961例(98.6%)患者的完整调查问卷纳入分析中. 调查发现, 58%的患者对胰岛素治疗持负面态度. 在其医生建议其使用胰岛素的患者中, 17.9%拒绝开始胰岛素治疗,Xiong ZZ, et al. Chin Med J 2014;127(20): 3530-3536,中国T2DM患者起始基础胰岛素时基线HbA1c已高达9.6%,中国T2DM患者起始基础胰岛素治疗普遍较晚,患者起始基础胰岛素治疗时 基线HbA1c水平,患者起始基

12、础胰岛素治疗时 基线FPG水平,9.62.0%,HbA1c,11.74.0mmol/L,FPG,ORBIT研究全称“基础胰岛素治疗的观察登记性研究”(Observational Registryfor Basal Insulin Treatment)，是中国目前最大的基础胰岛素研究项目之一，旨在评估基础胰岛素在临床实践中的使用情况。研究纳入209家医院(中国不同地区)口服降糖药治疗但血糖控制不佳(HbA1C7%)的成年2型糖尿病患者(n = 18,995)，随访三次(基线、3个月和6个月)。,Ji L,et al.Diabetes Technol Ther.2015; 17(10):735-4

13、4.,中国基础胰岛素起始剂量低，剂量调整不足,基础胰岛素起始剂量仅0.18IU/kg/d, 6个月后基础胰岛素仅上调0.03U/Kg/d(相当于60Kg的患者，基础胰岛素剂量仅上调1.8U) 平均FPG为7.9mmol/L, HbA1C: 7.4%,总体达标率仅40.8%.,ORBIT研究全称“基础胰岛素治疗的观察登记性研究”(Observational Registryfor Basal Insulin Treatment)，是中国目前最大的基础胰岛素研究项目之一，旨在评估基础胰岛素在临床实践中的使用情况。研究纳入209家医院(中国不同地区)口服降糖药治疗但血糖控制不佳(HbA1C7%)的成

14、年2型糖尿病患者(n = 18,995)，随访三次(基线、3个月和6个月)。,Ji L,et al.Diabetes Obes Metab. 2017 Jan 20. doi: 10.1111/dom.12886,限制胰岛素使用的主要障碍,担心体重增加 缺乏胰岛素使用经验 担心患者依从性差,害怕 低血糖,害怕注射治疗 对糖尿病的自然病程缺乏理解 不愿意频繁进行血糖监测 害怕胰岛素影响日常生活,医生,患者,Int J Clin Pract, October 2015, 69, 10, 10501070. World J Diabetes 2017 January 15; 8(1): 28-39,

15、对低血糖的恐惧影响血糖达标,对低血糖的恐惧影响血糖达标,对低血糖的恐惧对血糖控制的影响程度，几乎和低血糖本身相当,1. Peyrot M, et al. Diabet Med 2012,29(5):682-689 2. Wild D, et al. Patient Educ Couns. 2007; 68(1):10-5,低血糖恐惧(FOH)与非糖尿病焦虑及低血糖史有关,低血糖恐惧调查的相关因素(多因素回归分析),结果来自于逐步多元线性回归分析。仅展示进入模型后有显著性的变量(变量通过向前逐步法进行回归分析)，所有的变量都进行了校正，*P0.05, *P0.01,一项问卷调查研究，纳入764名

16、T1DM患者，使用低血糖恐惧调查表和其他生理指标，应激量表，抑郁量表等。评估低血糖恐惧与糖尿病相关临床因素包括严重低血糖(SH)的关系。结果发现：FOH与非糖尿病焦虑及低血糖史呈强相关。,Anderbro T, et al. Acta Diabetol. 2014 Dec 21,低血糖恐惧(FOH)导致生活质量降低,除低血糖症状会导致2型糖尿病患者健康相关生活质量的下降外，对低血糖的恐惧也会导致健康相关生活质量的降低，且独立于低血糖症状,HFS：低血糖恐惧调查 EQ-5D：欧洲五维度健康量表,SF-12 MCS：简明健康调查问卷 心理健康方面 SF-12 PCS：简明健康调查问卷 身体健康方面

17、,Shi L, et al. Health Qual Life Outcomes 2014,12(1):167,2017 AACE指南强调： 选择低血糖和体重增加风险最小化的治疗方案,Garber AJ, Abahamson MJ, Barzilay JI, et al. Endocr Prat. 2017, Feb;23(2):207-238.,AACE 推荐2型糖尿病治疗方案选择原则： 低血糖风险最小化 体重增加风险最小化,以基础胰岛素为核心的胰岛素治疗方案,长效胰岛素类似物,不同胰岛素及胰岛素方案的低血糖风险比较,仅基础胰岛素,基础胰岛素+ 餐时胰岛素,餐时胰岛素 和 预混胰岛素,长效胰

18、岛素类似物,NPH,基础胰岛素+1针餐时胰岛素,基础胰岛素+2-3针餐时胰岛素,预混胰岛素（70/30）,短效人胰岛素,速效胰岛素类似物,低血糖发生率,Moghissi E, et al. Endocr Pract 2013,19(3):526-535,此时段（午餐）若漏餐或延迟就餐将增加低血糖风险,夜间低血糖的高发时段,预混胰岛素特点决定了其更容易引发低血糖,预混胰岛素治疗患者就餐遗漏或延迟增加低血糖发生风险,Leahy JL. Insulin therapy. New York: Marcel Dekker; 2002. p. 87112.,低血糖发生情况,发生率（次/人年）,发生率（次/

19、人年）,发生率（%）,发生率（%）,57.1%,51.8%,71.7%,46.8%,P0.0001,P0.01,P0.02,P=0.016,长效胰岛素类似物减少低血糖发生风险,使用长效胰岛素类似物治疗的患者发生低血糖的风险低于预混胰岛素及NPH,17.7,13.9,1.Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003, 26(11):3080-3086 2.吕朝晖,等.中华内分泌代谢杂志. 2009,26(6):617-621 3.Janka HU. et al. Diabetes Care 2005,28(2):254-259 4.Buse JB, et al. Di

20、abetes Care 2009,32(6):1007-1013,研究终点时，甘精组和预混组的胰岛素剂量分别为0.47IU/kg、0.621U/kg,起始并积极调整 甘精胰岛素剂量的总体低血糖风险低于预混胰岛素治疗,GALAPAGOS研究，对于OADs剂控制不佳的2型糖尿病患者，起始并积极调整甘精胰岛素剂量（目标FPG 5.6mmol/L） 与预混胰岛素治疗的HbA1c达标且无低血糖发生的患者比例相似，但FPG降幅更大、总体低血糖风险更低,Aschner P, et al. J Diabetes Complications 2015, 29(6):838-845,合理使用基础胰岛素为核心的胰岛

21、素治疗方案,OAD联合基础胰岛素的方案中基础胰岛素的剂量可调整至0.5 U/kg,中国T2DM患者基础胰岛素平均剂量为0.22 IU/(kgd) 权威指南指出:多数患者长效胰岛素类似物剂量达到约0.5 U/kg前，可通过继续调整剂量控制血糖，而无需调整治疗方案 OAD联合基础胰岛素的经典研究中甘精胰岛素最终用量大于0.4 U/kg,1.Gerstein HC, et al. Diabet Med. 2006 Jul;23(7):736-42. 2.Yki-Jrvinen H, et al. Diabetologia. 2006 Mar;49(3):442-451. 3.Bretzel RG,

22、et al. Lancet 2008;371:1073-84. 4. Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003;26:3080-6. 5. 母义明, 等. 我国不同地区胰岛素注射剂量及治疗中断情况调查分析. 中国社会医学杂志 2014,31(5):365-367.,LANCELOT研究： 随基础胰岛素剂量调整FPG和HbA1c逐步改善,一项在欧洲、亚洲、中东及南美地区进行的36周、随机、开放、平行研究，患者随机接受甘精胰岛素或NPH联合二甲双胍、格列美脲治疗。治疗方案中，胰岛素剂量调整方案中以FPG和夜间血糖水平为参照，同时以两者均达到4.4mmol/l-5.5

23、mmol/l为目标，如未达目标，则需剂量调整，其中在第1-4周，每周调整1次，在第5-12周，每周调整2次，此后，至36周，每周调整1次。,Home PD, et al. Diabetes Obes Metab 2015, 17(1):15-22.,Meta分析显示：血糖达标时基础胰岛素的平均剂量为0.48 U/kg,对以HbA1c7%为血糖控制目标的29项临床研究（共涉及17588例使用基础胰岛素的2型糖尿病患者）进行Meta分析，这些研究结束时，基础胰岛素平均剂量为：0.48 U/kg 体重增加：1.75kg 对20项共涉及9237例使用预混胰岛素的2型糖尿病患者的临床研究进行Meta分析

24、，结果显示预混胰岛素的平均剂量为: 0.62U/kg 体重增加：3kg,Giugliano D,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011,92(1):1-10,合理使用基础胰岛素为核心的胰岛素治疗方案,基础+餐时方案中胰岛素起始剂量及剂量分配,2012年美国内分泌学会发布的非重症住院患者高血糖管理指南对基础+餐时方案中胰岛素起始剂量及剂量分配推荐如下：,1+3方案中的胰岛素剂量分配,1+3方案的胰岛素起始剂量,基础胰岛素和餐时胰岛素各占一半 餐时胰岛素平均分配至三餐,ENDO. J Clin Endocrinol Metab 2012,97(1):16-38,临

25、床研究中基础胰岛素剂量占总剂量的比例,生理状态下，基础胰岛素分泌量约占胰岛素分泌总量的50%,欧美多项临床研究中，基础胰岛素剂量占总胰岛素剂量的比例接近50%,1.中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范 2011. 2.Cai X, et al. PLoS One 2012, 7(6):e38962.,亚洲人群基础+餐时方案中基础胰岛素剂量比例偏低,A,A,一项纳入了2480例患者的回顾性研究显示：中国住院2型糖尿病患者中平均BD/TDD比仅为0.23，92.9%的患者BD/TDD比在0.11与0.4之间 另一项来自日本的共纳入275例住院2型糖尿病患者的回顾性研究显示

26、： BD/TDD比的平均值为0.3，70.2%的患者BD/TDD比小于0.4,1.Cai X, et al. PLoS One 2012, 7(6):e38962. 2.Endocrine Journal 2015, 62 (2), 209-216,基础+餐时方案中基础胰岛素所占比例东西方存在差异,东西方差异的原因？,DURABLE 2015：亚洲人和高加索人一样， 随着HbA1c升高，基础高血糖相对贡献度升高,纳入2,091例未接受过胰岛素治疗的T2DM患者，根据7点血糖谱计算餐后高血糖和基础高血糖对整体血糖的相对贡献度,*,高加索人和亚洲人基础高血糖和餐后高血糖的相对贡献度比较,*：高加索

27、人 vs. 亚洲人，P0.05,Scheen AJ, et al. Diabetes Metab 2015,41(3):216-222.,相对贡献（%）,日本研究：基础高血糖与HbA1c明显相关,日本研究：当HbA1c8时，HbA1c与基础高血糖的相关性明显，而与餐后高血糖相关性减弱,Kikuchi K, et al. Endocrine Journal 2010, 57 (3):259-266,中国证据：基础高血糖相对贡献度随着HbA1c升高而增加,贡献度（%）,贡献度（%）,以FPG 6.1mmol/L为基线,以 NGT者24小时血糖谱为基线,一项研究纳入59例新诊断的T2DM患者，既往未

28、接受药物治疗，采用CGMS测定不同HbA1c水平患者的血糖谱 以NGT者24小时血糖谱作为基线分析时，基础高血糖对整体高血糖水平的影响随HbA1c水平的升高而增强，以基础血糖标准值6.1mmol/l作为基线分析时，也观察到相似变化趋势,Kang X, et al. Diabetes Technol Ther 2015,17(7):445-448.,亚洲患者基础+餐时方案中 基础胰岛素剂量比例增加显著改善血糖控制,GA(%),*P0.05(vs 基线) P0.05(vs C组),不同剂量比例治疗患者的血糖控制,C组：基础/总剂量比（B/TD=0.35） I 组：增加基础/总剂量比（B/TD=0.460.12） 治疗20周起，I组糖化血清白蛋白(GA)显著低于C组,一项日本随机对照研究，纳入45例接受基础餐时治疗的2型