第四十章 β-内酰胺类抗生素

1、,作者 :尹永强 余 鹰,单位 :天津医科大学,第四十章,-内酰胺类抗生素,第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制,第二节 青霉素类抗生素,第三节 头孢菌素类抗生素,第四节 其他-内酰胺类抗生素,第五节 -内酰胺酶抑制药及其复方制剂,重点难点,青霉素和头孢菌素的抗菌作用、抗菌谱、适应证、不良反应及其防治。,青霉素G、各种半合成青霉素以及各种头孢霉素的特点。,两类药物的发展概况。,分类、抗菌作用机制和耐药机制,第一节,青霉素类 头孢菌素类：按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。 其他-内酰胺类：包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类。 -内酰胺酶抑制药：包括棒酸和舒巴坦类。

2、-内酰胺类抗生素的复方制剂。,-内酰胺类抗生素分类,作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白（penicillin- binding proteins，PBPs），抑制细菌细胞壁合成。 -内酰胺环与MNAc五肽的最后二肽（D-丙-D-丙）立体构型似，可选择性与转肽酶（肽合成酶，PBPs）结合阻碍黏肽的交叉联结。 触发细菌自溶酶活性。,-内酰胺类抗生素抗菌机制,药物透过G+菌胞壁或G-菌脂蛋白外膜的难易。 药物对-内酰胺酶的稳定性。 药物对靶位PBPs的亲和性。,影响-内酰胺类抗菌作用因素,I类：易透过G+菌黏肽层。 II类：易透过G-菌脂蛋白外膜。 III类：易被-内酰胺酶破坏。 IV类：对青霉素酶稳

3、定。 V类：少量-内酰胺酶稳定。 VI类：对-内酰胺酶极稳定。,抗菌作用类型,细菌产生-内酰胺酶； 耐酶的药物与酶结合不能进入菌体； PBPs的改变； 胞壁或外膜通透性改变，影响药物进入； 增强药物外排； 缺乏自溶酶。,细菌耐药机制,青霉素类抗生素,第二节,窄谱青霉素类； 耐酸青霉素类； 耐酶青霉素类； 广谱青霉素类； 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类； 主要作用于G-菌的青霉素类。,青霉素分类,来源及化学 青霉素G（penicillin G），是5种青霉素（X，F，G，K，双H）之一。 为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。干燥粉末溶于水后极不稳定，易降解失效，故应临用现配。 本药剂量用国际单位U表示，其

4、他青霉素均以mg为剂量单位。,窄谱青霉素类,体内过程 不宜口服。通常作肌内注射，吸收迅速且完全。能广泛分布于全身各部位。全部以原形迅速经尿排泄，tpeak约0.51.0 h。 青霉素G有水溶液、混悬剂和油剂，后两种制剂的血药浓度均很低，不适用于急性或重症感染，仅用于轻症患者或预防感染。,窄谱青霉素类,抗菌作用 抗菌作用很强，在细菌繁殖期有高度抗菌活性： 大多数G+球菌，如敏感金黄色葡萄球菌等； G+杆菌，如白喉棒状杆菌等； G球菌，如脑膜炎奈瑟菌等； 少数G杆菌，如百日咳鲍特菌等； 螺旋体、放线杆菌，如梅毒螺旋体等。,窄谱青霉素类,抗菌作用 对大多数G杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌、原虫

5、、立克次体、病毒等无作用。 金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等极易产生耐药性。,窄谱青霉素类,临床应用 为治疗敏感的G+球菌和杆菌、G球菌及螺旋体所致感染的首选药。如溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等； 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等； 草绿色链球菌引起的心内膜炎，由于病灶部位形成赘生物，药物难透入，常需特大剂量静滴才能有效； 淋球奈瑟菌所致的生殖道淋病； 敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、败血症等； 脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎。,窄谱青霉素类,临床应用 也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。 还可用于白

6、喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。但因青霉素G对细菌产生的外毒素无效，故必须加用抗毒素血清。,窄谱青霉素类,不良反应 过敏性休克 主要防治措施： 仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用； 避免滥用和局部用药； 避免在饥饿时注射青霉素； 不在没有急救药物（如肾上腺素）和抢救设备的条件下使用； 初次使用、用药间隔3天以上或换批号者必须做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；,窄谱青霉素类,不良反应 过敏性休克 主要防治措施： 注射液需临用现配； 患者每次用药后需观察30 min，无反应者方可离去； 一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素0.51.0 mg，同时采用其他急

7、救措施。,窄谱青霉素类,不良反应 变态反应； 赫氏反应（Herxheimer reaction） 其他不良反应。,窄谱青霉素类,药物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林 （苯氧乙青霉素）。 特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱 PG，较PG弱。,耐酸青霉素类,药物：异 唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、双氯西林）。 特点：耐酸、耐酶、抗菌谱 PG。,耐酶青霉素类,药物： 氨苄西林（ampicillin） 羟氨苄西林（amoxycillin） 特点： 耐酸，不耐酶，抗菌谱广（G+菌，G-菌）有效，G+菌作用小于PG。但对铜绿假单胞菌无效。,广谱青霉素类,药物：羧苄、磺苄、替卡、呋苄、阿洛、哌拉、美洛西林。 特点

8、：不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对绿脓杆菌有效，G-菌作用强。 阿洛西林对产酶金黄色葡萄球菌疗效不好，但对耐药的铜绿假单胞菌（耐羧苄、庆大）等也有较好作用 。,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,药物：美西林、匹美西林、 替莫西林。 特点：主要作用于G-菌，尤对肠杆菌科细菌较强活性氨苄等； 对-内酰胺酶稳定；对G+菌作用差，铜绿假单胞菌，不动杆菌属不敏感。,抗革兰阴性杆菌的青霉素类,头孢菌素类抗生素,第三节,药物：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢环乙烯。 抗菌谱：对G+菌抗菌作用较2、3代强，但对G-菌的作用差。 对-内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代头孢。 对肾脏有一定毒性。,第一代头孢,药物：头孢孟

9、多、头孢呋新、头孢克洛 （口服）。 抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢。 肾毒性第1代头孢。,第二代头孢,药物：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮。 抗菌谱：G+菌作用第1代头孢。 对肾基本无毒性。,第三代头孢,药物：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定。 抗菌谱：对G+菌、G-菌均有高效。 对-内酰胺稳定性高度稳定。 对肾基本无毒性。,第四代头孢,药物：供注射用的头孢洛林、头孢吡普等。,第五代头孢,第1代：耐药金葡菌感染，口服用于轻中度呼吸道，尿路感染。 第2代：G-杆菌感染，败血症等。 第3代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染。 第4

10、代：治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。,临床应用,其他-内酰胺类抗生素,第四节,特点： 抗菌谱，抗菌活性与第二代头孢菌类似，G+菌作用第1代头孢。对厌氧菌有效，铜绿假单胞菌无效。 -内酰胺酶稳定性高。 应用：盆腔、妇科、腹腔等厌氧、需氧菌混合感染。,头霉素类（头孢西丁）,抗菌谱：G+菌（包括MRSA），G-菌（包括铜绿假单胞菌，军团菌等），厌氧菌均极有效。 对-内酰胺酶稳定性极高。 体内易受肾去氢肽酶（DHP-I）水解灭活，合用其抑制剂西司他丁，延长其体内作用时间，抵消其肾毒性。 不耐酸，仅少量进入脑脊液（感染无增多）。,硫霉素类：亚胺培南,抗菌作用，活性与第3代头孢似。对厌氧菌有效。对-内酰胺酶稳定。 t1/2长。 不良反应：过敏反应，凝血障碍等，转氨酶。,拉氧头孢（羟羧氧酰胺菌素）,氨曲南（噻肟单酰胺菌素） 窄谱，对G-菌作用强，对铜绿假单胞菌有效，但军团菌，厌氧菌耐药。 耐酶，耐药菌发展慢。 应用 G-杆菌所致严重感染。,单环-内酰胺类抗生素,-内酰胺酶抑制药及其复方制剂,第五节,克拉维酸（棒酸），舒巴坦（青霉烷砜），三唑巴坦。 抗菌谱广，但抗菌活性低。 抑酶作用，与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。,-内酰胺酶抗生素的复方制剂：优立新、特治星、泰能