药科大生物药剂学课件第五章 药物代谢

1、第五章 药物代谢,郑春丽,概述 药物代谢酶和代谢部位 药物代谢反应的类型 影响药物代谢的因素 药物代谢和制剂设计,主要内容,LOGO,LOGO,学习目标与基本要求,掌握药物代谢的定义与意义及代谢主要的部位 掌握首过效应的概念与作用及对给药途径选择的意义 熟悉药物代谢的主要类型及影响药物代谢的因素 熟悉酶诱导与抑制 了解微粒体药物代谢酶系统（P450） 了解代谢过程中的典型药物相互作用,What happens to a drug after its administration ?(“fate of a drug”),Absorption Distribution Metabolism Exc

2、retion,LOGO,第一节 概述,Drug(原型) drug(原型) drug(代谢型),absorption,metabolism,excretion,excretion,LOGO,一、定义,drug( 原型） drug（代谢型） 药物在体内酶的作用下产生化学变化，称为药物代谢（drug metabolism)过程，又称生物转化（biotransformation),LOGO,二、药物代谢结果（Results of metabolism),代谢产物极性(polarity)，易排泄（多数药） 代谢产物极性, 不易排泄 （少数药）,LOGO,三、药物代谢的临床意义（Clinical sign

3、ificance of metabolism),使药物失去活性（inactivation ） 使药物降低活性（activity decreased ） 使药物活性增强（activity increased ） 使药理作用激活（activation） 产生毒性代谢物（toxicity）,LOGO,思考,是否所有药物均具有A、D、M、E四大过程?,LOGO,第二节 药物的代谢酶和代谢部位,一、药物代谢酶（ drug-metabolizing enzyme） 微粒体药物代谢酶系 liver 非微粒体酶系 liver, plasma, other tissues,LOGO,一、药物代谢酶系统,(一）

4、微粒体药物代谢酶系 存在于肝细胞或其他细胞（小肠黏膜、肾、肾上腺皮质细胞等）的内质网的亲脂性膜上 最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化酶系 characteristics ：no specificity; induction or inhibition by enzymes; need for important material (CYP450, NADPH, O2, Mg2+, flavoprotein, non-hem protein),LOGO,细胞色素P450 (cytochrome P-450, CYP450),CYP450是微粒体中催化代谢的活性成分，由一系列同工酶组成。 命名原则

5、： 基因家族 亚家族 基因号码,CYP 2 D 6,LOGO,混合功能氧化酶的氧化机制,LOGO,一、药物代谢酶系统,(二） 非微粒体药物代谢酶系 存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其组织 通常凡结构类似于体内内源性物质、脂溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系代谢,LOGO,二、药物代谢部位（ Metabolism Locations）,主要部位：肝脏（liver） 其他部位：胃肠道(gastrointestinal tract)、肾(kidney)、皮肤(skin)、血浆(plasma)、肺(lung)、鼻粘膜(nasal mucosa)等,特点：高血流量、含有大部分代谢活性酶,LOGO,三、

6、首过效应与肝提取率,（一）首过效应（first past effect) 定义：在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入人体循环的原形药物减少的现象。 Before the drug reaches the systemic circulation, the drug can be metabolized in the liver or intestine. As a Result, the concentration of drug in the systemic circulation will be reduced.,LOGO,Hepatic Fi

7、rst-Pass Clearance,LOGO,(一）首过效应,避免首过效应：给药途径的选择,LOGO,Sublingual Administration (硝酸甘油),Rectal Administration (水合氯醛),LOGO,Buccal or rectal administration are ways to by-pass the liver and avoid “first pass”,Buccal,Rectal,Buccal cavity,Stomach,Intestine,Rectum,Vena cava,LOGO,(一）首过效应,避免首过效应：给药途径的选择 舌下和直肠

8、下部给药 新型给药技术和方法 经皮给药的贴剂 经呼吸道或鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂 经口腔粘膜吸收的口腔粘附片,LOGO,二、肝提取率（extraction ratio, ER),定义：在肝细胞内随胆汁排出和由药酶转化成代谢产物的药物比例。 Fraction of dose entering liver from blood which is irreversibly eliminated (metabolised) during one pass through the liver 公式：,ER,i.e. E = 1 - complete extraction, whereas E = 0

9、 - no extraction,LOGO,(三）肝清除率（Hepatic clearance,CLH ),定义：指单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉。,=,QER,The volume of plasma which gets cleared of drug per unit of time by liver.,LOGO,第三节 药物代谢反应的类型,LOGO,Oxidation,Oxidation is the addition of oxygen and/or the removal of hydrogen. Most oxidation steps occur in the

10、 endoplasmic reticulum.,Alkyl group - alcohol,Aromatic ring - phenol,Oxidation at S or N,Monoamineoxidaze,LOGO,Reduction,Add a hydrogen or remove oxygen azo (-N=N-) or nitro groups (-NO2) - amines (-NH2),LOGO,Hydrolysis,Addition of water with breakdown of molecule. In blood plasma (esterases) and li

11、ver Esters - alcohol and acid Amides to amine and acid,LOGO,Conjugation,Conjugation reactions involve the addition of molecules naturally present in the body to the drug molecule. The drug may have undergone a phase I reaction 葡萄糖醛酸结合（Glucuronidation） 硫酸结合（Sulfate ） 甘氨酸结合（Glycine） 乙酰化（Acylation） 甲基结

12、合（methylation）,LOGO,代 谢,I相,II相,排泄,LOGO,第四节 影响药物代谢的因素,一、给药途径对药物代谢的影响 与药物代谢酶在体内分布以及局部器官和组织的血流量有关 “first past effect” is notable.,LOGO,普萘洛尔,LOGO,给药途径对药物代谢的影响,丙咪嗪 去甲基丙咪嗪 intraperitoneal injection：大鼠脑中含量相等 subcutaneous or intramuscular injection: 只有原药 异丙肾上腺素 iv:约1/3剂量被代谢 po:无效,LOGO,二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响,1、剂量

13、对代谢的影响 饱和现象（Saturation Phenomenon ） Sulfate and Glycine Conjugation reactions are liable to be saturated.,LOGO,口服不同剂量阿司匹林后原形药物和甘氨酸结合物的血药浓度,LOGO,二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响,2、剂型(dosage form)对代谢的影响 水杨酰胺(Salicylamide),LOGO,二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响,2、剂型(dosage form)对代谢的影响 左旋多巴(Levodopa),LOGO,左旋多巴(Levodopa),LOGO,三、药物的光学异

14、构性对药物代谢的影响,体内酶及药物受体具有立体选择性（stereoselectivity） 不同光学异构体（optical isomer）有明显的代谢差异 美芬妥英（Mephenytoin） S型 R型 CNS消除t1/2： 2.13h 76h 血中比例： 75% 25%,LOGO,四、酶抑制和酶诱导对药物代谢的影响,1、酶抑制剂（inhibitor):使代谢减慢的物质。 Some drugs can inhibit the rate of synthesis of cytochrome P450 enzymes . 2、酶诱导剂（inducer):使代谢加快的物质。 Some drugs c

15、an increase the rate of synthesis of cytochrome P450 enzymes . 注意：重复给药和合并用药后，药物对代谢酶的抑制和促进作用,LOGO,（一）酶抑制作用（enzyme inhibition),1、不可逆抑制（irreversible inhibition) Drug: Ethinylestradiol, Norethisterone, Spironolactone 2、可逆抑制（reversible inhibition) Drug: Proadifen(SKF-525A) 注意：药物毒副作用可能,LOGO,（一）酶抑制作用（enzym

16、e inhibition),LOGO,常见的药物代谢抑制剂,LOGO,常见的药物代谢抑制剂,LOGO,（二）酶诱导作用（enzyme inhibition),1、巴比妥类 强诱导剂，可促进60种以上的药物代谢。,LOGO,（二）酶诱导作用（enzyme inhibition),2、左旋多巴 不能同VB6合用 注意：酶诱导可致药物药效，产生耐受性。,LOGO,常见的药物代谢诱导剂,LOGO,常见的药物代谢诱导剂,LOGO,五、生理因素对药物代谢的影响,（一）年龄（Age variability) 1、胎儿和新生儿（fetus and newborn) 药酶的活性低药效高易产生毒性 2、老年人(a

17、ged people) 血流量，肝肾功能，致使药物代谢。,LOGO,五、生理因素对药物代谢的影响,（二）性别差异(Gender variability) （三）种族差异和个体差异(Species and Individual variability) （四）饮食(Dietary factors) （五）疾病（Desease factors),LOGO,第五节 药物代谢和制剂设计,一、前体药物类制剂的设计 prodrug active component therapeutic effect 例： FT-207 （喃氟啶，脂溶性） 5-FU FD1（双喃氟啶，脂溶性 ）,metabolism,L

18、OGO,二、药物代谢的饱和现象和制剂设计,原理：增大给药剂量或制剂技术，造成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和来降低代谢速度，增加药物的吸收量。 例：左旋多巴（Levodopa）,LOGO,第五节 药物代谢和制剂设计,三、药酶抑制剂与制剂设计 例：左旋多巴（Levodopa） 四、药物代谢和剂型改革 例：硝酸甘油（Nitroglycerin）,LOGO,Thank you,LOGO,inactivation,局麻药普鲁卡因水解,LOGO,activity decreased,氯丙嗪去甲氯丙嗪,LOGO,activity increased,解热镇痛药非那西丁对乙酰氨基酚,LOGO,activation,左旋多巴酶解脱羧多巴胺,LOGO,toxicity,异烟肼乙酰肼,Hepatotoxicity 肝毒性 Mutagenicity 致突变 Teratogenicity 致畸变 Carcinogenicity 致癌,LOGO,(异戊巴比妥) (羟化异戊巴比妥),Alkyl group - alcohol,LOGO,Arom