第2章药物代谢动力学.ppt

1、2020/7/7,药理学教研室,1,第二章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics,药学院药理学教研室 杜一民,2020/7/7,药理学教研室,2,第2章：药物代谢动力学（药动学）,药理学总论 General Principles of Pharmacology,第1章：绪言,第3章：药物效应动力学（药效学）,第4章：影响药物效应的因素,2020/7/7,药理学教研室,3,药物代谢动力学（药动学） Pharmacokinetics,药物的体内过程,血药浓度的变化及其规律,2020/7/7,药理学教研室,4,1、药物在哪些体内过程需跨膜转运？被动转运时, 具备哪些性质和特点的药物较容易

2、“跨膜” ？ 2、弱酸性药物容易在胃内被吸收，在小肠中(pH8)是否能被吸收？ 注射吗啡（pKa=7.9）引起的中毒在抢救时需要洗胃吗？为什么？,重要问题,next,2020/7/7,药理学教研室,5,重要问题,3、硝酸甘油缓解心绞痛，口服需要2.5 mg, 而舌下含仅需要0.3mg, 怎样解释？ 4、与血浆蛋白结合的药物具有哪些性质和特点？哪些病人的血浆蛋白量会减少？有何临床意义？,next,2020/7/7,药理学教研室,6,5、 一病人连续服用抗凝血药华法令（血浆蛋白结合率BP=99）一周后又加服保泰松（BP=98），可能会发生什么后果？ 6、丙磺舒为什么能使青霉素的作用维持时间延长？N

3、aHCO3 被用于抢救弱酸性药物中毒的根据是什么?,next,重要问题,2020/7/7,药理学教研室,7,7、“一般情况下，弱碱性药物的Vd值较大, 弱酸性药物的Vd 值较小”，这句话是否正确？为什么？ 8、肝“药酶”有哪些特点？药物经过第一步生物转化后其性质有什么变化？ 经第二步骤后又怎样？,next,重要问题,2020/7/7,药理学教研室,8,9、你认为能在药物手册中查到t1/2值的药物是按一级动力学消除， 还是按零级动力学消除？ 10、氯丙嗪的Vd=21L/kg, F=32%, 有效浓度为500g/L, 计算60kg 体重的病人一次口服多少mg能达有效浓度。临床实际能够这样服药吗？,

4、next,重要问题,2020/7/7,药理学教研室,9,11、某药按一级动力学消除，t1/2=2h, 一次iv10mg后需要多长时间基本消除完毕(95%)? 如果剂量增加10倍(100mg),基本消除完毕的时间是否也相应延长10倍? 12、某君喝50度酒一瓶(500ml)，请计算需多长时间他体内的酒精可以消除完毕(99.9%)？(已知人体消除乙醇的最大能力平均为9ml/h，其它数据见教材附录 ),next,重要问题,2020/7/7,药理学教研室,10,需要掌握的基本概念,首关消除 CYP 肝药酶诱导与抑制 3.药动学参数：F AUC Vd Ke t1/2 CL Css 房室模型 4. 一级动

5、力学消除 零级动力学消除 5. 肝肠循环 6. 负荷剂量,2020/7/7,药理学教研室,11,第一节 药物分子的跨膜转运,1. 被动转运(Passive transport)，pKa 2. 主动转运(Active transport) 3. 摄粒作用(Endocytosis) 4. 易化扩散（Facilitated diffusion）, 跨膜转运机制存在于药物的吸收、分布、 排泄等整个体内过程 。,2020/7/7,药理学教研室,12,被动转运(Passive transport),1.被动扩散(Passive diffusion) Ficks 定律：扩散速度 R= (C1- C2),顺浓

6、度梯度(膜两侧浓度相等时转运停止) 不耗能、无竞争性，分子小，脂溶性强，极性小的药物容易跨膜。,2020/7/7,药理学教研室,13,2. Handerson-Hasselbalch 方程：,HA = H+ + A-,HA,A-,= 10 pKa - pH,BH + = H + + B,H+ B,BH+,Ka =,2020/7/7,药理学教研室,14,当pH = pKa 时：HA = A- B = BH+,pKa 弱酸性或弱碱性药物有50解离时溶液的pH值。 弱酸性药物在pH较低的环境中， 非解离型多，容易跨膜，因而容易被吸收，在肾小管中也容易被再吸收；,2020/7/7,药理学教研室,15,

7、特例,弱碱性药物Diazepam，pKa=3.3,在胃中,在小肠中,结论：地西泮在胃内和小肠中均易吸收,2020/7/7,药理学教研室,16,特例,弱酸性药物Acetaminophen，pKa=9.5,=,107,1,在胃中,在小肠中,结论：醋氨酚在胃内和小肠中均易吸收,2020/7/7,药理学教研室,17,2020/7/7,药理学教研室,18,主动转运(Active transport),需载体、耗能、不受膜两侧药物浓度的影响，但具有饱和性，能被竞争性抑制（如青霉素与丙磺舒）。 少数与正常代谢物相似的药物（如5-FU）的吸收，一些弱酸性药物的排泄（如PG），通过主动转运机制。,2020/7/

8、7,药理学教研室,19,第二节：药物的体内过程,一.药物的吸收 Absorption 二.药物的分布 Distribution 三.药物的生物转化 Biotransformation 四.药物的排泄 Excretion,2020/7/7,药理学教研室,20,1. Absorption,药物从给药部位进入血液循环（体循环）的过程 大多数药物通过被动转运吸收。,2020/7/7,药理学教研室,21,消化道吸收,首关消除 (第一关卡效应, first pass elimination): 某些脂溶性较高或在肝内代谢灭活的药物在吸收过程中, 通过肠系膜和肝脏时经受酶的代谢灭活, 使进入体循环的有效药量

9、减少。 舌下或直肠给药, 可使药物直接进入体循环, 无首过消除影响, 因此起效快，用药量减少, 不良反应也减轻。,2020/7/7,药理学教研室,22,首关消除,2020/7/7,药理学教研室,23,给药途径对药物吸收的影响,Per os, po：方便、经济、安全,起效慢，需要病人合作，F的影响因素较多，胃肠刺激性。 Intravenous, iv ：起效快，F及Cp高。易引起不良反应，只适用于可溶性药物。 肌内(Intramuscular, im); 皮下(Subcutaneous, sc); 局部(Topical application); 呼吸道(Respiratory inhaled)

10、; 经皮(Transdermal); 动脉(Intraarterial, ia),2020/7/7,药理学教研室,24,2. Distribution,血浆蛋白结合(plasma protein binding) 血脑屏障 (blood-brain barrier) 胎盘屏障 (placenta barrier),2020/7/7,药理学教研室,25,与血浆蛋白结合的药物性质和特点,暂失药理活性(No Pharmacologic effects) ； 不能被动转运(No Passive Transport)(不易穿透血管壁，不易透过血脑屏障，也不易被肾小球滤过)； 有饱和性(Saturatio

11、n)，结合是竞争性(Competition)的； 可以再解离(Reversible)(是一种储存形式),2020/7/7,药理学教研室,26,药物与血浆蛋白结合的临床意义,血浆蛋白结合率(BP)高的药物联合应用时可能互相竞争结合蛋白（主要是白蛋白）, 容易发生毒性反应(因游离型药物浓度增高)；同理, 血浆蛋白减少的病人(如老年人，慢性肾炎，肝硬化等), 若按常规剂量给药也容易发生中毒。,2020/7/7,药理学教研室,27,3. Biotransformation,吸收 代谢(Metabolism) 排泄 第一相反应 第二相反应 氧化、还原、水解 药物 结合 转为活性 结合 药物 保持活性 结

12、合 失活 结合 药物 脂溶性 水溶性 (Lipophilic) (Hydrophilic),代谢产物,药物,2020/7/7,药理学教研室,28,生物转化,生物转化分为两步（或两相）: 第一步骤：是氧化、还原或水解过程；此步产物多数活性消失或减弱, 只有少数仍具有活性, 甚至产生毒性, 也有少数药本身无活性, 须通过转化成为活性形式； 第二步骤：结合过程, 产物的药理活性全部消失或减弱, 极性增大, 易被排除出体外。,2020/7/7,药理学教研室,29,肝药酶细胞色素P-450酶系统(CYP450),是促进药物生物转化的主要酶系统 专一性低, 能代谢许多脂溶性较高的药物，但个体差异大 其活性

13、能被苯巴比妥等药物促进，使药效减弱或产生耐受酶的诱导作用 能被氯霉素等药物抑制活性，使药效增强或发生中毒酶的抑制作用,2020/7/7,药理学教研室,30,药物代谢中特别重要的CYP酶,CYP3A4 CYP2D6 CYP2E1 CYP2C9 CYP2C19 CYP2A6 CYP1A2,2020/7/7,药理学教研室,31,4. Excretion,1.肾小球过滤：主要排泄方式 影响重吸收的因素 2.肾小管分泌：主动转运（弱酸类通道，弱碱类通道)，有饱和性, 可被竞争抑制 3.胆汁排泄 肝肠循环(Hepato-enteral circulation) 4.其它：肺，肠道，乳汁等排泄途径,2020

14、/7/7,药理学教研室,32,影响重吸收的因素,极性大、水溶性强、解离型的药物不易被重吸收，排泄速度较快; 尿液pH改变对弱酸或弱碱性药物重吸收具有重要的影响：碱化尿液可加速弱酸性药物的排泄。,2020/7/7,药理学教研室,33,胆汁排泄 Biliary excretion,属于主动转运过程，同类药物之间可发生竞争。 有肝-肠循环的药物, 作用时间可延长, 若是刺激性药物, 则可引起消化道不适等不良反应。,2020/7/7,药理学教研室,34,第三节：体内药量变化的时间过程及药动学基本参数,时量关系 时效关系 血药浓度时间曲线（峰值浓度、达峰时间、消除半衰期、曲线下面积等）,2020/7/7

15、,药理学教研室,35,药动学基本参数,1. 消除半衰期（t1/2，elimination half-life） t1/2 0.693/ ke t1/2 = 0.693/ 血药浓度下降一半的时间。 2速率过程与速率常数(Ka、Ke） dC/dt = KC (一级速率过程) dC/dt = K0 (零级速率过程),2020/7/7,药理学教研室,36,药动学参数,3. 血药浓度时间曲线下面积 （ Area Under the Curve， AUC ） 4生物利用度（the Fraction of Bioavailability, F） 不同剂型的药物能吸收并通过首关消除后进入体循环的有效药物的相对

16、份量及速度。 ()=/100 A: 进入体循环的药量, mg; D: 服药剂量, mg F AUCpo /AUCiv 或 F AUC受试 /AUC参比,2020/7/7,药理学教研室,37,2020/7/7,药理学教研室,38,5表观分布容积（apparent Volume of Distribution, Vd） 药物吸收达到平衡时或稳态时, 按血药浓度(p)推算体内药物总量() 在理论上应占有的体液容积。 Vd (L)=(mg)/p(mg/L) 用途：反映药物在体内的分布 调整剂量 估算血容量或体液量,药动学参数,2020/7/7,药理学教研室,39,6血浆清除率（plasma Clear

17、ance, CL） CL A / AUC 或 CL Ke Vd 每单位时间内机体能将多少体积血中的某药物清除干净 。 7稳态血药浓度（steady state plasma concentration, Css，坪浓度） 平均稳态血药浓度（Css ） Css = FD/Ke Vd = 1.433 t1/2 FD/ Vd ,药动学参数,2020/7/7,药理学教研室,40,2020/7/7,药理学教研室,41,第四节：药物消除动力学,消除（Elimination）是指排泄、生物转化(也包括分布)的总和。消除的结果是血药浓度不断降低。 一级动力学消除 first-order kinetics 零级

18、动力学消除 zero-order kinetics,2020/7/7,药理学教研室,42,2020/7/7,药理学教研室,43,dC,dt,=,n=1时，,t = ln2 / ke = 0.693 / ke 即t 是常数, keCn,积分得：,当Ct = C0/2时，t = t 1/2,取对数：lnCt = lnC0 ket,Ct =C0 e-ket,一级动力学:,2020/7/7,药理学教研室,44,一级动力学消除的特点,进入体内的药量未超过机体最大消除能力; 药物按一定的比例(恒比)消除；p愈高，消除速度愈快； 1/2是常数，t1/2= 0.693/ke； 一次给药需经5个t1/2后, 体

19、内药物基本消除完毕(95%)，若多次定量定时给药, 也需5个1/2后,p可以达到稳定状态(ss)； 多次给药时, 若增加剂量, 并不能缩短达到ss的时间, 也不能按比例延长消除时间。 为曲线，ln为直线。,2020/7/7,药理学教研室,45,dC,dt,=,n=0时，,t = 0.5C0 / k0, keCn,积分得：,当Ct = C0/2时，t = t 1/2,Ct =C0 k0t,零级动力学:,即t 与初始药物浓度（C0）呈正比,2020/7/7,药理学教研室,46,进入体内的药量超过机体的最大消除能力, 机体按最大速度(Vmax) 消除药物(恒速)； 1/2与血药浓度有关：1/2 =

20、0.50/k，初始血药浓度越高，1/2越长； 当p降至机体最大消除能力以下时，转为一级动力学消除； 增加用药剂量, 可超比例增加血药浓度和超比例延长药物消除完毕的时间。易发生毒性反应。,零级动力学消除的特点,2020/7/7,药理学教研室,47,连续多次（恒速）给药的血药浓度变化特点,1. 恒速静脉滴注：经个t1/2, Cp达到ss：ss = 1.441/2/d 2. 定时定量多次给药: 也经个t1/2, Cp达到ss, 浓度在max和min之间波动。 3. 采用负荷剂量可使血药浓度在短时间（一个t1/2）达到ss。 但只适用于毒性较小、半衰期较长，需要迅速起效的药物,2020/7/7,药理学

21、教研室,48,2020/7/7,药理学教研室,49,负荷剂量（Loading Dose, Dl）,Dl Ass D0 / (1-e-Ke) 当给药间隔等于半衰期: Dl D0 / (1-e-0.693/t1/2 t1/2) D0 / (1-e-0.693)= 2 D0 (即“首剂加倍”) 当静脉滴注给药： l =Ass=CssVd=R/Ke =1.441/2 即将第一个1/2内静滴药量的1.44倍在开始时推注即可。,2020/7/7,药理学教研室,50,房室模型 Compartment Model,衡量药物在体内的转运分布特征，是一个抽象的数学概念。 按药物在体内的转运速率的不同，可分为一室模

22、型、二室模型或多室模型。大多数药物在体内的转运和分布特征比较符合二室模型。 中央室指血流丰富、药物分布很快与血液达到平衡的组织器官：心、肝、肾、肺、脑等； 周边室指血流量较少、药物穿透速率慢的组织器官，如脂肪、骨骼、静止时的肌肉组织等。,2020/7/7,药理学教研室,51,2020/7/7,药理学教研室,52,2020/7/7,药理学教研室,53,2020/7/7,药理学教研室,54,弱酸性药物A在小肠吸收的情况,药物A：pKa=4.0 小肠内：,小肠内,血液,104WM 6.02 1023 A-,1WM 6.02 1023 HA,HA 1WM 6.02 1023,A- 103 WM 6.02 1023,pH=8.0,pH=7.4,2020/7/7,药理学教研室,55,根据公式： dpp 则：dp 21L/kg0.5mg/L 32.8mg/kg 若