验证一般要求及注意事项解析

1、验证一般要求及注意事项,验证目的,验证方针 摘要：我们已经充分认识到对药品生产各环节操作的验证对医药工业的价值。合理的验证程序将带来技术方面及其他商业方面的好处，包括商业化中，必须要符合或超越日益增加的验证需求。 范围：该方针应用于工艺设备、质量体系、动力、辅助系统及影响药品质量、含量、纯度或由验证工作小组所确定的工序。,验证的定义,验证时组织良好的技术系统，由适当的书面方案引导，目的是提供一种医药产品、非活性成分及用于商业的制剂成品是在确保药品质量、纯度、含量和一致性的受控状态下生产的科学依据。,验证的目的和好处,改善车间及工艺的可靠性 提高首次成功的机会 确保所有的系统、工艺及直接或间接影

2、响产品质量的工序将最终被确定、描述、验证及形成可接受的文档。 能获得用于达成物料，能源及时间节约的生产数据。 在所有技术操作中寻求持续的改进。 确保产品，建筑构造，工艺及质量规格发生改变时要经过充分的验证。,验证的目的和好处,改善车间及工艺的可靠性 提高首次成功的机会 确保所有的系统、工艺及直接或间接影响产品质量的工序将最终被确定、描述、验证及形成可接受的文档。 能获得用于达成物料，能源及时间节约的生产数据。 在所有技术操作中寻求持续的改进。 确保产品，建筑构造，工艺及质量规格发生改变时要经过充分的验证。,验证的应用,现有产品：现有产品的生产工艺和分析控制应当被检查以评估对每种产品来说都需要验

3、证。验证应当使用验证工作小组所确定的高优先级的产品，在一种正常生产的状态下进行。,变更控制程序的验证,所有验证过的设备和工艺的变更应根据现场变更控制程序评估及进行。在设备、设施、工艺等对产品质量会产生潜在影响的变更需要进行验证。风险评估用来进行验证的未来预测。,验证计划,所有验证活动都要进行策划。验证计划的关键组成部分应明确定义并在验证主计划或类似文件中写明。 验证主计划，也称项目验证计划，是项目工程整个验证计划的概述。主要包括设施、设备和系统，用以证明药物生产的条件符合GMP环境的要求，确保该生产线项目所有方面被评估，确保验证范围内的相关部分和系统全部被评估，直接影响项目包括可能对产品质量有

4、直接影响的过程步骤、设备和系统；没有直接影响和没有影响的项目包括对产品质量仅有有限影响或者没有影响的过程步骤、设备和系统。,验证目的,验证主计划，包括：验证目的、验证范围、所遵循的法规标准、被验证的厂房设施、系统、设备、生产工艺、验证的组织机构、验证合格的标准、验证文件管理要求、验证大体进度计划等内容。 验证主计划，说明了职责划分情况，并验证团队成员的责任和义务。它包含了所有必需的规程来保证整个项目的设施验证。随着验证的进展，如果程序上有变动，它会做适当的调整。验证进度表将根据需要而重新发布以尽可能准确的反映持续的验证状态以及出现的变更。,验证目的,本验证主计划的目的是描述生产线的验证程序，并

5、对验证活动进行了适当的安排。 本验证主计划用作生产线所有设施的运行依据及生产设备试车及生产的依据。,验证范围,在本次验证中，验证主计划包括但不限于： 要进行验证的系统和设备的确认及描述 要进行验证的工艺的确认及描述 对现有的和新的工艺的工艺验证指导方针的描述 SOP和培训需求 验证活动完成的大体时间 校验、维护和变更的控制 达标标准和对GMP系统、设备和验证过程的评估 清洗验证 文件需求 验证活动完成的大体时间,验证范围,验证主计划的所有内容在批准时都是最新的。随着验证工作的进展，验证主计划里的内容可能会发生改变，因此，需要根据反映计划变更及完成情况的需要而及时进行修订。所有先期的版本要保存好

6、以做参考之用。验证进度表根据尽可能准确反映持续的验证状况的需要而更新。,职责与分工,为保证验证工作的顺利进行，特成立验证工作小组，并明确各成员职责与分工。 验证工作小组成员简介（包括主要负责人的工作、职责）,职责与分工,单位职责与分工（如生产车间、动力处、计量室、QAQC等） 为了划分清楚责任，避免混乱和错误，在方案的每个验证任务中均需要划分好职责，特别是下面的项目： 技术信息来源 方案的编写 方案的批准 测试材料供应 验证活动的协调 校验 方案的执行 分析测试 结果的编辑与分析 报告的准备 报告的批准,职责与分工,文件的起草、审核者、批准者的要求 文件起草人：为具有一定资质的专业技术人员或管

7、理人员，对为文件的准确性与否直接承担直接责任，包括文件中的数据、结论、陈述及参考标准。 文件审核人员：通常为专业技术人员。审核人员的签字确保文件准确可靠，并同意其中内容与结论。 验证实施人员：严格按照文件要求实施验证，观察现象并做好验证原始记录，对实施验证的结果负责。,职责与分工,文件的起草者、审核者、批准者要求： 生产负责人：将负责日后正常的生产运行。应当通过验证熟悉并掌握保持稳定生产的关键因素，以便履行各自的职责。此外，应提供验证所需要的资源、人员、材料、时间及服务。其签字,职责与分工,文件的起草者、审核者、批准者要求： QA负责人：签字批准，以保证验证方法、有关试验标准、验证实施过程及结

8、果符合GMP规范、相关标准要求或企业内控标准的要求。 公司总经理：因为验证文件是重要的质量体系文件，直接关系到验证活动的科学性、有效性以及将来产品质量水平。因此，必须得到最高管理机构的认可和批准。,资源,完成每一项验证方案预计所需的时间将包含在验证进度表中，预计的时间是在假定一切顺利没有特别的耽搁的情况下所定的，因此这种估计是没有无法预料或没有想到的事情发生的情况下保守的设定。 每一个验证都作为一个单独的活动。在评估中不会因经济规模的大小而有所减少，正如用相同的工艺的不同产品的验证、或不同的生产设备使用的清洗方法会在方案的准备、执行和报告准备中节约很多时间。在整个过程中，会按进度表适当的安排培

9、训。,设施的描述,生产区 包装区 辅助区 仓储区 质量检验与过程控制室 辅助系统及公用设施（纯化水系统、压缩空气系统、真空系统、空调系统）,设施的描述,支持系统及系统验证状况及验证表 为确保适当GMP制药环境的最低要求，以下系统应该被验证并确认有效：纯化水系统 、空调系统、压缩空气系统 设备描述（主要生产设备清单及验证表、主要计量设备清单、中间过程控制用设备仪器清单）,设施的描述,清洗验证（设备预清洗验证，残留物及微生物限度检测；设备清洗验证，活性成分残留、微生物限度检测） 工艺验证（可能需包括小试、中试、批量化生产） 人流与物流（阻止无关人员进入生产区域，固体制剂生产全过程均在生产控制区内，

10、参观者进入生产控制区必须按照相关的程序进行；物料尽量单向流动，应考虑干净的和污染的原料与设备附件的交叉，固体物料使用升降机等工具或托盘进行输送）,验证方法,验证步骤方法按照公司过程验证管理程序要求执行 计划的修订和变更必须经同一人，或者认可初始计划的被授权者批准。 针对不同的需要进行验证工作的项目分别制定验证方案 验证计划明确了文件化的要求，其实是实施GMP的起点。 按照周密制定的验证计划进行验证并做好记录 验证文件和记录的要求必须遵循验证主计划 验证材料的书面文件及其电子版本均由QA按照相关文件管理标准进行管理。,验证方法,验证步骤方法按照公司过程验证管理程序要求执行 计划的修订和变更必须经

11、同一人，或者认可初始计划的被授权者批准。 针对不同的需要进行验证工作的项目分别制定验证方案 验证计划明确了文件化的要求，其实是实施GMP的起点。 按照周密制定的验证计划进行验证并做好记录 验证文件和记录的要求必须遵循验证主计划 验证材料的书面文件及其电子版本均由QA按照相关文件管理标准进行管理。,验证方法,厂房、设施的验证： （1）设计要求（2）厂房验收（3）布局验收 纯化水系统验证：首先作纯化水，注满水后，开启高压水泵，往用水点打水，试压，检测新增加及改造管路有无泄漏；检漏后，用循环水泵循环15分钟后，打开排水阀，边循环边排放；开启蒸汽，按照纯化水贮罐与管路消毒清洗规程清洗贮罐及管路；管路消

12、毒后，用纯化水冲洗，最后冲洗至使用点电导率与进口电导率一致。取样送检，合格后按照验证方案组织进行。若不合格，则进行原因分析，并采取相应措施，直至合格。,验证方法,纯化水系统验证：验证周期定为三个阶段：第一周为1个月。第二周为一个季度。第三周期为一年。每一周期验证结束后，整理验证原始数据，写出验证小结，整个验证结束后，整理验证原始数据及验证小结，写出验证报告。,验证方法,空调系统验证： 首先，用一次性抹布擦拭除湿机主机箱内壁及其它设施，拆下所有过滤器，对风管、各种阀门、机组内部，风机及所有盘管进行清理，擦洗，清除铁屑，粒子、尘土、油污等微粒、杂物，对所有盘管进行清洗和压缩空气吹扫，全部清洗干净。

13、 各班组对各区域的洁净室进行清洗，按照SOP要求清洗洁净室，对洁净区进行全面（包括墙面、顶棚、地面及门窗）清扫和擦洗。,验证方法,空调系统验证： 对系统进行适当的空气平衡调整，待系统的各区域风量基本达到平衡后。调整风量，调整各房间压差。再开机至少12小时，进行全面的清扫吹洗风道系统。 调整温湿度 测试洁净室风量，并计算换气次数；调整洁净室压差，测试洁净室照度；QC测试洁净室悬浮粒子及沉降菌。 测试合格后，按照验证方案组织进行验证工作。若不合格，则进行原因分析，并采取相应措施，直至测试合格。 验证周期定为三个阶段：第一周为1个月。第二周为一个季度。第三周期为一年。每一周期验证结束后，整理验证原始

14、数据，写出验证小结，整个验证结束后，整理验证原始数据及验证小结，写出验证报告。,验证方法,压缩空气系统验证：由该系统供应的直接接触产品的压缩空气将被检测悬浮粒子、沉降菌等项目。,验证方法,设备验证： IQ安装确认，是指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。 IQ应确保设备正确的安装，也就是说，要根据厂商的说明书，合理的工程实践及GMP要求。,验证方法,设备验证： IQ文档应包含下述项目： 验证设备的描述 与设备使用相关的辅助及动力系统的描述 环境描述 和产品接触或不接触的设备的材质 相关的校验，预防性维护，技术图纸及备用部件。,验证方法,设备验证： OQ运行确认，为证明设备或

15、系统达到设定要求而进行的各种运行试验及文件化工作。 OQ是对设备关键功能的测试，诸如控制、指示、警报、联动装置及操作范围，还应确认校验状况。,验证方法,设备验证： OQ方案应包含下述项目： 基本目标 验证的设备/工艺的基本描述 关键设备/工艺参数列表 一种或几种检测，包括：检测的明确的目标；检测方法；可接受的标准。 PQ性能确认，为证明设备或系统达到设定性能的试验，就生产工艺而言，也可以指模拟生产试验。,验证方法,清洗验证 首先对所有的生产设备进行预清洗验证，预清洗验证合格后，再进行清洗验证。同时，进行设备清洁有效期的验证工作。 清洗验证同工艺验证同步进行。,验证方法,工艺验证：进行工艺验证的

16、前提是：空调系统正常运行至少一周，检测数据合格；纯化水系统正常运行至少一周，各用水点理化、微生物限度指标检测数据合格；验证所需要的设备的IQOQPQ均已完成；所需要使用的设备、操作间等均已进行测定清洁；所有使用的制剂原辅料、内包装材料均按照规定的标准进行检验并符合；直接与物料接触的如干燥空气、压缩空气等，检测合格；半成品、成品检验分析方法已经通过验证；相关的SOPBPR已经起草，审核，并获得批准，且操作人员已经进行培训，并考核合格。,验证方法,验证方法：使用规定供应商的原辅料，使用中试确定的生产工艺及工艺控制参数，确定各生产步骤工序的控制指标及关键工艺的控制参数，并根据各步半成品的质量情况，对

17、各生产步骤工序的工艺控制参数进行适当调整，最终确认正式生产工艺及工艺控制参数。连续进行至少三批。,验证方法,混合验证：是指在所得的产品在最后的压片前进行的混合过程的验证，以确认产物的均一性。可囊括在工艺验证内。 检验方法验证： 所使用的原辅料、包装材料等检验方法的验证 产品、半成品等检验方法的验证 设备清洁残留物取样方法、检验方法的验证。,验证方法,微机系统验证：是建立文件来证明微机系统的开发符合质量工程的原则，能够提供满足用户需求的功能并且能够稳定长期工作的结果。 对于设备本身带有的微机操作控制系统，要求生产制造商尽量提供相关的微机操作控制系统验证资料，或根据设备本身的微机操作控制系统，进行

18、适当的微机操作控制系统验证。部分微机系统验证可以包括在设备PQ中。,验证方法,供应商验证：对于需要进行原辅料、包装材料供应商变更的情况，首先对新供应商进行审计确认，审计合格后，进行新供应商原辅料、包装材料的采购，并按照拜耳公司的要求制定相应的验证方案及样品稳定性考察方法。按照批准的验证方案组织进行相应的供应商变更验证工作，验证结束后，按照批准的样品稳定性考察方案进行留样考察，视验证及稳定性考察结果，给定验证报告，上报公司批准。,验证接受标准,原则：一个验证程序的可接受标准构成了接受或否定验证的基础。因为这个原因，标准必须要认证的研究书写，定义检测的频率，检测的限度及可接受的结果。为了避免曲解，

19、标准中的内容只要可能应尽量定量。,验证接受标准,厂房、设施的验证：施工严格按照设计图纸进行。厂房设施、布局按照设计图纸进行检查验收。 纯化水系统验证：由纯化水系统所制的水应符合企业内部标准。微生物方面，应设置警报标准和处置标准的监控。 空调系统验证：悬浮粒子、沉降菌水平应符合企业内部标准。悬浮粒子、沉降菌水平应设置警报标准和处置标准的监控。悬浮粒子、沉降菌水平温湿度水平应保持与工艺和产品特性的需求一致。压差、换气次数、气流应与通风设计图中制定的一致，并符合企业内部标准。,验证接受标准,压缩空气系统验证：对于悬浮粒子、沉降菌水平，洁净房间应符合GMP标准。悬浮粒子、沉降菌水平应设置警报标准和处置

20、标准的监控。对于总油量，符合压缩空气国家标准。对于压缩空气中水蒸气含量，符合生产商标准及国家标准。 设备验证：标准基于下述原则建立：对厂商标准的安装确认；对设备特殊用途的安装确认；设备特殊用途的运行确认；与成品可接受的特性相一致的对预先确认的变数的运行及性能确认。,验证接受标准,清洗验证： 设备预清洗：由于设备为新设备，无化学品残留，确定为目检污染、取样部位表面的颗粒残留物、油脂残留和微生物限度检查。 设备清洗验证：计算残留物限度标准，并取样测定。,验证接受标准,工艺验证：标准必须要基于下述原则：有环节应达到预期的目的；工艺所生产的结果应符合或超过预定的质量规范；关键工艺参数应符合；工艺可重现

21、。 混合验证：同工艺验证 检验方法验证：检验方法验证，主要包括准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围、粗放性和耐用性等9个方面。,验证接受标准,微机系统验证：主要包括物料控制与管理系统、生产工艺及控制系统、公用设施控制系统。 标准基于下述原则建立：安装确认，保证系统的安装符合设计标准，并保证所需技术资料齐全；运行确认，在一个与正常工作环境隔离的测试环境下实施，应模拟生产环境。保证系统和运作符合需求标准；性能确认，在正常生产环境下进行测试，为了确认系统运行过程的有效性和稳定性。对于设备本身带有的微机操作控制系统，可以包括在PQ中。,验证接受标准,供应商验证：所使用的原辅料、包装材料变

22、更，首先必须对新供应商进行审计确认，审计合格后，才允许进行变更。进行新供应商原辅料、包装材料的采购，制定相应的验证方案及样品稳定性考察方案。按照批准的验证方案组织进行相应的供应商变更验证工作，验证结束后，按照批准的样品稳定性考察方案进行留样考察，视验证和稳定性考察结果，给定验证报告，上报公司审批。其接受标准同工艺验证。,周期性再验证,再验证方针将在再验证SOP中被定义。通常，设备验证不需要周期性再验证。如果趋势分析显示一个工艺的早期警告标记超出了控制，或由于工艺的原因，一批生产出现了差错，这时便需要进行再验证。 对于一个清洗工艺，已建立的最坏状况设想（例如，最难清洗产品生产后的清洗），在最初验

23、证后，应有规律的进行检测以确保工艺的重现性。,文件,参照公司文件过程验证管理程序要求执行。所有的验证文档将保存在操作室并设置它的权限。文档要整理到一个橱柜中，保存好所有验证文档的原本。验证文档要随时保存。,验证总要求,异常情况的处理：遇到任何异常情况均应记录在验证报告中，并针对异常情况，制定详细的预防措施，避免出现质量问题。检验不合格项目，必须确认查找原因，采取措施加以解决，并重新取样检验合格后，方能够继续进行验证工作。若验证检验项目不合格，而当时生产岗位正在进行生产，具体处理措施如下：首先根据验证检验不合格的项目及指标判断对产品质量的影响程度；对所涉及到的所有批次的产品质量检验情况进行分析判

24、断，确认影响程度；根据具体检验指标情况，并结合产品性质等制定相应的纠正预防措施；根据验证检验不合格的项目，按照指定的纠正预防措施进行整改。整改期间，生产区域不得进行生产操作，且整改结束后，检测合格后方可重新进行生产；根据具体情况对涉及的SOP进行修订。,验证总要求,数据处理：车间接到QC出具的检验报告后，记录检验结果数据并及时向QA汇报，对数据进行汇总并作出分析处理。在每一周期结束后，对本周期内的检验数据进行汇总并作出分析处理，写出周期性小结，整个验证结束后，根据整个周期内的检验数据及周期性小结，写出验证结论。,验证产品及过程简介,验证产品生产过程简介：如流程图 生产工艺验证重要控制点：如各工

25、序详细工艺控制点，原辅料供应商的说明，供应商生产工艺验证品种质量标准（注册标准、内部放行质量标准、稳定性质量标准）,验证进度表,考虑到其重大影响，支持系统需要首先验证 考虑到对成品质量的影响，主要生产设备作为第二顺序验证 当所有的支持系统和主要生产设备通过验证验证之后，开始清洗工艺验证 当所有的支持系统和主要生产设备通过验证验证之后，开始生产工艺验证 最后，对成品的化学和微生物质量没有直接影响的其他所有的次要设备都要验证。,验证进度表,完成每一项验证方案预计所需的时间将包含在验证进度表中，预计的时间是在假定一切顺利没有特别的耽误的情况下订的，因此，这种估计是在没有无法预料的事情发生的情况下保守

26、的设定。 每一个验证都作为一个单独的活动 在整个过程中，会按进度表适当的安排培训,验证进度表,厂房、设施的验证 纯化水系统的验证 空调系统的验证 压缩空气系统 设备验证：涉及的所有生产设备均需要组织进行验证。 清洗验证：设备预清洗、清洗验证及清洁有效期确认。,验证进度表,工艺验证：小试、中试、批量化生产，该验证工作进行前提是：空调系统、纯化水系统验证检测合格，设备IQOQ组织进行完毕，新生产设备预清洗验证工作结束。 混合验证：共工艺验证 检验方法验证：成品、半成品及所使用的原辅料、包装材料检验方法的验证；设备清洗验证过程中，确认设备最难清洁部位及取样点；确定残留物限度；确定取样方法，组织进行取

27、样方法验证。,验证进度表,供应商验证：对于其他进行原辅料，内包装材料供应商变更的情况，确定新供应商及验证方案，验证工作结束后，根据验证报告结果报公司审批。,偏差管理标准,定义,偏差:对已批准的指令或已建立的标准的偏离,分类,根据来源分为三类 1与生产有关的偏差，在生产或检验过程中发生的与已批准的文件或已批准的文件或规定不相符的偏差。主要包括但不限于以下内容：实际操作工艺参数、操作要求、反应现象偏离已批准的工艺规程、SOP、BPR的规定，包括操作温度、PH、工艺时间限定、投料量偏差等；单批收率超出规定范围；中间体、成品质量不合格。,分类,2与生产条件有关的偏差，主要包括但不限于以下内容： 水、电

28、、蒸汽、压缩空气等动力系统的异常供应 生产设备发生的影响正常生产的故障。 仪器仪表的校验偏差，以及发生的影响正常生产的故障 环境控制的异常偏差,分类,3其他偏差，主要包括但不限于以下内容： 产品在有效期内不合格的，或产品留样检测不合格的 售出产品因质量问题引起投诉的 产品在有效期内因存在安全隐患，必须召回的 违背已经制定的操作规程和管理标准要求的行为,类型,根据偏差的性质、对产品质量和安全影响程度分为两类：重大偏差和一般偏差。 重大偏差：分为以下几种 成品质量不合格 中间体质量项目第一次发生不合格，QA和车间应彻底调查此不合格项目发生的原因，包括会不会影响下一步中间体的质量和收率，是否影响终产

29、品的质量。如果此类不合格导致下步中间体不合格，或导致下步中间体收率降低5%以上，或导致终产品杂质增大，以及导致终产品增加新的杂质，则此偏差为重大偏差。以后再发生类似偏差，可直接定义为重大偏差；如果单批中间体含量偏差超出已规定的5%以上，则此偏差可直接定义为重大偏差。 单批收率偏离已规定范围的5%以上； 同一中间体，连续10批有3批出现收率偏差 投料错误或关键工艺参数超出操作范围 经核实涉及内在质量、异物混入等问题的顾客投诉、以及产品在有效期内因存在安全风险导致召回的 由于管理或操作失误，使产品有重大的潜在被污染风险或潜在重大质量事故的 动力系统、生产设备、仪器仪表异常严重影响到产品质量的，造成

30、产品有重大的潜在被污染风险或潜在重大质量事故的。 一般偏差：出重大偏差意外的其他偏差。,调差程序,偏差调查的原则： 偏差调查应讲究实事求是，应找出发生偏差的根本原因，如果不能确定偏差的根本原因，应本着“就近”的原则查找出偏差的原因，并制定相应的预防和纠正措施。 偏差调差的流程要求： 操作人员发现偏差，立即向上级主管报告，做好有关记录，物料处于“待检”状态，设备处于暂停使用状态，根据偏差调差确定是否返工、放行继续操作等。主管进行偏差登记，分析确定偏差的分类，决定下一步的调查工作以及操作要求。 如果发生重大偏差后经调查设备设施需检修，由生产运行部协调车间、动力系统等，机械动力部应配合。,发生与质量

31、有关的偏差,有关部门两日内通知QA，由QA立即组织偏差调查，根据标准要求评估偏差对产品质量潜在的影响程度，确定该偏差为重大偏差还是一般偏差，填写偏差调差表（必要时要形成偏差调查报告），与产品生产工艺相关的偏差填写“工艺偏差调差表”，其他偏差填写“管理偏差调差表”,工艺偏差调差表 车间： 产品： 编号： 版次：,管理偏差调差表 单位： 编号： 版次：,发生与生产工艺有关的偏差,从以下几个方面展开调差 操作人员：主操作、复核者的情况，岗龄，操作时有无脱岗、离岗，别人代操的现象；操作过程有无违规行为 原料：所用原料的批号、供应商（产地）或生产厂家批号、质量情况，有无异常；物料配比是否符合规定； 中间体：名称、批号，追踪上工序质量收率操作有无异常 工艺参数：各工艺参数、反应时间是否符合规定，反应现象有无异常 设备、仪器仪表、动力系统是否正常 生产环境是否符合要求，外界天气有无异常 追踪批生产历史，审查所有前工序的质量收率操作情况 追踪历史上是否发生过类似偏差，和同样原因造成的偏差，以及当时采取的措施 相关批号：要对操作人员、原料、中