非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）诊治进展

1、THANK YOU,非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）诊治进展 王炳元（中国医大第一医院）,内容,概念 流行病学 发生机制 临床表现 NAFLD临床诊断 NAFLD治疗 NAFLD预后,内容,概念 流行病学 发生机制 临床表现 NAFLD临床诊断 NAFLD治疗 NAFLD预后,NAFLD定义和类型 NAFLD的相关因素,脂肪性肝病（Fatty liver disease， FLD）是一种临床概念，系指病变主体在肝小叶，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征。 根据患者有无过量饮酒史，临床上分为：Alcoholic fatty liver disease， AFLD Nonalcoho

2、lic fatty liver disease，NAFLD,概念,NAFLD定义和类型,定义 NAFLD是一种肝组织病理学改变与ALD相类似但无过量饮酒史的临床病理综合征 肝内TG储积肝湿重的5%，或者30%的肝实质细胞出现脂肪变性 与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感性相关的“遗传-环境-代谢应激相关性疾病。 2004年，美国内分泌医师学会（AACE）提出的代谢综合征定义将NAFLD作为主要条件； 2008年，Day, NAFLD is now regarded as the liver manifestation of the metabolic syndr

3、ome。 临床及病理诊断分型 单纯性FL、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相关性肝硬化,Christopher Paul Day* J. Hepatology 48 (2008) S104S112,概念,NAFLD的相关因素,向心性肥胖（5590） 2型糖尿病（3050）/ 胰岛素抵抗（100） 高甘油三酯血症（5070） 酒精、药物,概念,内容,概念 流行病学 发生机制 临床表现 NAFLD临床诊断 NAFLD治疗 NAFLD预后,流行病学,NAFLD 在西方成人中的患病率仍有20% 30%，在亚洲日本为15%。 NASH 的发病率远低于NAFLD，普通人群中约有2% 3% 受累。,Asia

4、-Pacific Guidelines on NAFLD. JGH 2007; 22:775-777 Bedogni G， Hepatology 2005;42:4452.,Christopher Paul Day* J. Hepatology 48 (2008) S104S112,上海市机关职员脂肪肝患病率12.9%，成人脂肪肝患病率为17.29%，其中酒精性脂肪肝的患病率分别为0.79%（Fan JG. J Hepatol 2008.） 重庆市成人脂肪肝患病率为17.38%， 广州市脂肪肝的患病率为17%，其中NAFLD 15%；AFLD 2% 2009年我们对10385名成人的研究提示东

5、北地区脂肪肝的患病率为36.4%，其中NAFLD为26.2%、AFL为10.2%。,流行病学,内容,概念 流行病学 发生机制 临床表现 NAFLD临床诊断 NAFLD治疗 NAFLD预后,发生机制两次/多次打击,正常肝脏,肝脂肪变,脂肪性肝炎（NASH）,胰岛素抵抗,第一次打击,脂质过氧化反应,第二次打击,内脏肥胖作为中心作用,脂肪肝 2 3 4 胰岛素抵抗 内脏脂肪组织 炎症、纤维化 1 代谢综合征,发病机制,Van Der Poorten ,et al. Hepatology august 2008,尽管大多数肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征个体将发生脂肪变性，只有少数个体会发展为脂肪性肝炎、

6、纤维化和肝硬化。 饮食因素和小肠细菌过度生长可能是潜在的NAFLD 环境决定因素,De Alwis N， Day CP. Semin Liver Dis 2007;27:4454.,发病机制,NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积的来源,60%来自脂肪组织的非酯化FA 25 %来自肝内脂肪生成 15%来自饮食 Dounelly 2005,发病机制,易感性的家庭研究和种族间变异显示，遗传因素对决定发生疾病的风险可能很重要。 编码微粒体甘油三酯转移蛋白、磷脂酰乙醇胺转移酶、过氧化物歧化酶2、CD14 内毒素受体、TNF、TGF 和血管紧张素原的基因多态性，可能与发生NASH和或纤维化的风险增加有关。,De

7、Alwis N， Day CP. Genes and non-alcoholic fatty liver disease. Curr Diab Rep， 2008,发病机制,内容,概念 流行病学 发生机制 临床表现 NAFLD临床诊断 NAFLD治疗 NAFLD预后,MS与NAFD CVD与NAFD PCOS与NAFD 糖尿病与NAFLD,MS诊断标准,胰岛素抵抗是MS的核心,ClinLiver Dis2007；11：105117,脂肪肝的严重度（B超）和代谢综合征危险因素相关（n16486）,Hsiao PJ, et al.J GastroenterolHepatol 2007；22：211

8、8,MS与NAFD,肝脂肪含量与ALT和胰岛素相关,ArteriosclerThrombVascBiol. 2008;28:27-38,MS与NAFD,CVD与NAFD,图,Madhusudana Girija Sanal. World J Gastroenterol 2008 February 14; 14(6): 831-844,图,CVD与NAFD,2009-2-13,23,30% 的PCOS 女性有ALT升高。两者都具备胰岛素抵抗这一特征 一项病例系列研究报告PCOS 患者（平均年龄为25 岁）的NAFLD 发病率为42%。 PCOS 患者存在进展期纤维化肝病，提示有必要对患有该综合征

9、的女性进行仔细的肝脏评价。,Schwimmer J， Fertil Steril 2005;83:494497. Cerda C， J Hepatol 2007;47:412417. Setji T， J Clin Endocrinol Metab 2006;91:17411747.,PCOS与NAFD,II型糖尿病者中34-75%伴有非酒精性脂肪性肝炎（NASH） I型糖尿病很少有NAFLD 高脂血症患者中40-80%伴有NAFLD,糖尿病与NAFLD,糖尿病性肝病 ：指糖尿病引起的肝脏组织学和功能变化的病变,是糖尿病一种慢性并发症。,糖尿病性肝病的种类:,糖尿病性脂肪肝,糖原累积病,病毒性

10、肝炎,肝硬化、肝癌,药物性肝损害,其他,糖尿病与NAFLD,糖尿病致脂肪肝的发病机理,脂肪代谢异常,游离脂肪酸,细胞色素P450活化,游离脂肪酸,脂肪氧化酶同工酶E1活化,氧化自由基,氧化应 激反应,氧化反应 产物(ROS),损伤细胞器并加强 细胞因子的毒性,肝细胞脂肪变性 坏死、炎细胞浸 润和纤维化等,脂质 过氧化,毒性产物丙二 醛(MDA)和4-羟 基烯醛类(HNE),糖尿病致脂肪肝的发病机理,高血糖使载脂蛋白糖基化,糖尿病伴严重营养不良,高胰岛素水平能促进肝星状细胞的增生,长期高 糖状态,大量血清蛋 白糖基化,糖基化 蛋白,肝纤维 化进程,促进组织生长 因子表达,肝星状细胞表面的糖基化蛋

11、白受体,肝星状 细被激活,糖尿病致脂肪肝的发病机理,肝病前已确诊有糖尿病 有肝功能异常或肝脏肿大 糖尿病病情得到控制时，肝功能恢复正常和(或)肝脏迅速回缩。,胡绍文，郭瑞林，童光焕主编.实用糖尿病学.北京:人民军医出版社，2003，第2版:377.,原发性糖尿病肝损害的临床特点,有病因明确的慢性肝病史； 有明显的肝病临床表现； 糖尿病临床症状轻微或无症状； 空腹血糖稍高或正常，餐后1-2h血糖明显上升； 肝功能实验检查异常； 肝功能好转后糖耐量低减及糖尿病恢复正常； 基础状态及糖负荷后，胰岛素分泌水平明显增高。,肝源性糖尿病的特点,原发性糖尿病肝损害与肝源性糖尿病的临床鉴别要点,内容,概念 流

12、行病学 发生机制 临床表现 NAFLD临床诊断 NAFLD治疗 NAFLD预后,NAFLD临床诊断标准（指南）,凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者 无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g 除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病 除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征 可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等MS相关组分 血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准 肝活体组织检

13、查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准,病史收集,获取病史来源 患者（生活习惯、饮食、运动、体重记录）、家庭/家族、工作及周围环境 代谢性疾病家族簇集倾向 肥胖、DM、脂代谢紊乱、高血压、CHD、痛风 DM大于15年、肥胖大于20年对预测NAFLD进展有价值 非肥胖/DM者 体格性消瘦、营养不良、铁负荷、低氧血症、与小肠细菌过度繁殖及TNF相关的前沿状态、药物性损害,临床诊断,内容,概念 流行病学 发生机制 临床表现 NAFLD临床诊断 NAFLD治疗 NAFLD预后,基础治疗 药物治疗,1.改善不良生活习惯 2.有氧运动 3.均衡膳食结构 4.戒烟限酒 5.控制腹部脂肪,NAFLD治疗的

14、宗旨,防治其相关危险因素 逆转NAFLD病变，防止NASH进展为肝硬化、终末期肝病和肝癌 阻止或改善与IR和MS有关的终末器官病变 延长患者生命并提高其生活质量,单纯性脂肪肝可加重胰岛素抵抗 脂肪肝是代谢综合症的最早报警信号 以基础治疗为主，必要时药物治疗,单纯性脂肪肝需要治疗吗？,基础治疗,1.改善不良生活习惯 2.有氧运动 3.均衡膳食结构 4.戒烟限酒 5.控制腹部脂肪,不良生活习惯 遗传因素（怕饿、占便宜） 心理异常（减压、药物） 营养因素（营养不良） 社会因素（认可度和传导性） 自我放松或自暴自弃 疾病 ？,改善不良生活习惯,每周35次，每次至少30分钟 中等强度：出汗但不喘、不疲乏

15、,有氧运动,原则: 总量控制、种类增加 结构要合理 粗细搭配、不甜不咸、三四五顿、七八分饱 营养要均衡 碳水化合物、脂肪、蛋白质、无机盐、水、维生素,均衡膳食结构,(设计特殊的食谱可能更有研究的价值),加州大学的Dunn W等，对7211从不饮酒和945例适度饮酒的人群进行检查，脂肪肝发生率分别为3.2%和0.4%，说明适度饮酒可预防NAFLD的发生，并将饮酒量10g/d界定为适度。 饮酒量低于18g/d对发生NAFLD有保护作用 L. Miele， S. Boccia， C. Cefalo . J Hepatology， Suppl No 1， 46， 2007. 发生心肌梗死的危险和酒精的

16、摄取量成负相关（Ann Intern Med. 2007，146:10） 瑞典Ekstedt等研究提示，NAFLD肝纤维化进展与每周大量饮酒及每月1次大量饮酒有关。,戒烟限酒,酒精g=酒精浓度（%）X饮酒量X0.8 麦芽糖的度数酒精度数 肝脏处理酒精的能力有限，体重为60kg的健康人，肝脏能处理7.5g/h酒精， 24小时约180克。,注意：,戒烟限酒,腹部脂肪通过门静脉到达肝脏的机会远远大于其它组织的脂肪,控制腹部脂肪,一些致命性肥胖可用手术治疗，其中腹腔镜可调节胃捆绑术是欧美国家盛行的一种减肥手术。国内也正在普及。,Dixon JB， et al. Hepatology. 2004;39:

17、1647-54.,Dixon等对一组BMI35kg/m2的患者实行该术后平均体重减轻3417 kg，82的NASH患者肝脏组织学改善。,控制腹部脂肪,药物治疗,减肥药物磺脲类药物胰岛素和胰岛素增敏剂PPAR激动剂TZDs纠正血脂紊乱贝特类和他汀类降压药物 抗氧化剂 益生菌 稳定细胞膜、改善细胞代谢,针对肝病的药物NAFLD伴肝功能异常、代谢综合征、经基础治疗36月仍无效，以及肝活体组织检查证实为NASH和病程呈慢性进展性经过者，可采用针对肝病的药物辅助治疗，以抗氧化、抗炎、抗纤维化，可依药物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酰胆碱、维生素E、水飞蓟素以及熊去氧胆酸等相关药物（-1，-2，-3，），但不宜同时应用多种药物。,中国NAFLD指南（2006）,内容,概念 流行病学 发生机制 临床表现 NAFLD临床诊断 NAFLD治疗 NAFLD预后,Natural history of NAFLD over 813 years. OLTx, liver transplantation.,Ekstedt M, Hepatology 2006;44:865. Day CP. Gastroenterology 2005;129:375.,NAFLD预后,脂肪性变的肝脏用作肝移植 NASH所致终末期肝病肝移植 NASH或隐源性肝硬化患者肝移植评估 移植肝