补体 (3)ppt课件

1、,第四章 补体系统（Complement, C）,一、概述 二、补体的激活途径 三、补体激活的调节 四、补体的生物学作用 五、补体与其他酶系统的相互作用,一、概述,补体（complement，C）是存在于人和脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面的一组经活化后具有酶活性的蛋白质。 补体系统：由40余种可溶性蛋白和膜结合蛋白组成的、具有严密调控机制的蛋白反应系统。,（一）补体的组成,按功能分三组： 1） 固有成分：C1(C1q，C1r，C1s)C9、 B、 D、 P因子、MBL、丝 氨酸蛋白酶。 2） 调节蛋白： a. 可溶性调节因子； b. 膜结合性调节分子。 3） 受体成分：C1qR，CR1，CR

2、2， CR3，C3aR.，C5aR等。,（二）补体的命名,固有成分：用C后加阿拉伯数字表示，如：C1,C4,C2等； 其他成分：用英文大写字母表示。如：B因子、D因子、P 因子、H因子等； 裂解片段：小片段用a表示 - 如：C3a； 大片段用b表示 - 如：C3b。 酶活性成分：符号上划一横线，如：C3bBb。 灭活补体片段：符号前加 i 表示，如：iC3b。,（三）补体的理化性质,A.多数组分为糖蛋白； B.总含量稳定，疾病时有波动； C.血清中各成分含量不等，C3含量最多， D因子最少； D.正常生理情况下，以非活化形式存在； E.性质不稳定：加热56， 30min 失活。,（四）补体的生

3、物合成 主要产生细胞为肝细胞和巨噬细胞,二、补体的激活,- 三条途径：,经典途径:由抗原抗体复合物结合C1q启动。 旁路途径:由病原微生物等提供接触表面，而从C3开始激活。 MBL途径:由MBL结合至细菌启动。,不同的前端反应，共同的末端途径,（一）.补体活化的经典（传统）激活途径,传统途径/第一途径/C1途径 激活物及激活条件: 免疫复合物 C1仅与IgM或IgG1-3结合才能活化 作用:在感染的中晚期起作用 激活顺序:C1,4,2,3,5,6,7,8,9 一个C1分子必须同时与两个以上补体结合位点结合才能被激活,激活过程（三个阶段）： *识别阶段 *活化阶段 *膜攻击阶段,1. 启动阶段-

4、C1活化（C1s）,未与抗原结合的IgM示意图,与抗原结合后的IgM示意图,未与抗原结合的IgM电镜结果,与抗原结合的IgM电镜结果,IgM CH3区，IgG CH2区,1. 识别阶段,Ag-Ab复合物 C1q C1r活化 C1s 活化,2.活化阶段 C3转化酶和C5转化酶的形成,攻膜复合体（MAC）的形成：,12-15个C9插入靶细胞膜，溶解靶细胞 激活位置不同，形成产物不同,3. 效应阶段-MAC,经典激活途径的成分,C4,C2,C3,C1 complex,C4,经典途径C3转化酶的产生,经典途径C3转化酶的产生,C4b,Mg+,C4a,C2,C4b2b is C3 convertase,

5、经典途径C5转化酶的产生,C4b,Mg+,C4a,C2a,C3,C4b2b3b is C5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway,末端通路的成分,C6,C 9,C5,Lytic pathwayC5-activation,C5,Lytic pathwayassembly of the lytic complex,C6,Lytic pathway:insertion of lytic complex into cell membrane,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,C 9,(二)MBL（甘露聚

6、糖结合凝集素）激活途径 激活物：MBL(mannose-binding lectin) 与病原体表面甘露糖、岩藻糖等结合,病原体,巨噬细胞 中性粒细胞,IL1 IL6 TNF,肝细胞,急性期蛋白,MBL途径的成分,C4,C2,MASP,MASP2,补体激活的MBL途径,C4,C2,C4b2a is C3 convertase; it will lead to the generation of C5 convertase,MASP,MASP2,( 三)、 旁路（替代）激活途径 “激活物”：细菌的多糖成分（LPS）、酵母 多糖、葡聚糖, 凝聚的 IgA、IgG4等。 参与成分：B、 D、 P因子

7、、C3、C5C9 激活顺序：C3，C5，C6，C7，C8，C9 作用：在感染早期即发挥作用 提供补体级联反应进行的稳定物,旁路途径的特点： 可识别“自己”与“非己” 2. 补体系统重要的放大机制 3. 替代途径处于准激活状态,C3b,Bb,哺乳动物细胞表面 微生物细胞表面,C3b,灭活,H,唾液酸,H,识别“自己”与“非己”,C3b,C3bB,C3,C3 与 C3b 正 反 馈 环 路,D因子,C3b,Bb,B因子,C3b 既是C3转化酶的产物，又是其组成成分,Components of thealternative pathway,C3,B,D,P,Spontaneous C3 activa

8、tion,C3,H2O,B,D,C3,Generation of C3 convertase,This C3b molecule has a very short half life,B,D,If spontaneously-generated C3b is not degraded,C3-activationthe amplification loop,C3,C3a,B,D,C3,C3-activationthe amplification loop,C3a,C3a,C3,B,D,C3-activationthe amplification loop,C3a,C3a,C3a,C3-activ

9、ationthe amplification loop,膜攻击阶段 - 膜攻击复合体（MAC） （C5b6789n）形成 C5a C5转化酶 C5 C5b + C6 + C7 C5b67+C8 C5b678 + C9 C5b6789n (膜攻击复合体)细胞裂解,(四)、补体活化的共同末端效应,b,a,12-16个,补体三条激活途径的特征比较,三，补体活化的调控 包括两个方面： 自身衰变调节 调节因子作用,（一）补体的自身调控 C3转化酶极易衰变 未结合的C4b、C3b易被水解失活； 与细胞膜结合的C4b、C3b易衰变； 与病原体结合的C4b、C3b稳定。,（二）调节因子的作用, 防止或限制补体

10、在液相中自发激活, 抑制或增强补体对底物的作用, 保护机体组织细胞免受补体破坏,C1抑制物（C1INH）的作用：,抑制C1酯酶和MASP的活性,C4结合蛋白（C4BP）的作用： 防止C3转化酶的组装并加速分解,C2b,I因子、H因子的作用： 裂解C3b、C4b，抑制经典和旁路的C3转化酶,促衰变因子（ DAF）的作用: 与C2竞争C4b，抑制C3转化酶形成并促其分解,C2b,C4b2b,S蛋白的作用： 阻止C5b67插入酯膜,同源限制因子（HRF）的作用： C8结合蛋白，干扰C9与C8结合，抑MAC形成,补体活化的正调节 备解素（P因子）：延缓C3bBb衰变 C3肾炎因子（C3Nef): 抗C

11、3bBb抗体，稳定其活性,补体调节的同源限制现象,当靶细胞与补体来源于同一种属时，补体的溶细胞效应受抑制。同源限制能保护组织细胞免受自身补体损伤。 同源限制因子（HRF）： DAF（CD55）、MCP（CD46）、CD59、CR1,易受补体攻击的靶细胞（血细胞、血管内皮细胞、上皮细胞）高表达HRF； 精子高表达CD59、DAF； 胎盘滋养层上皮细胞表达CD59、DAF、MCP 阵发性夜间血红蛋白尿 HRF（包括MCP、DAF、CD59等）缺陷，不能阻止自身细胞（如红细胞等）表面C3转化酶和MAC的形成，细胞因失去自身保护机制而易被溶解。,某些内源性的补体调节蛋白可作为潜在的治疗剂，用于阻断人类

12、疾病时不适当的补体激活。目前已获得的可溶性及膜结合性的补体调节蛋白，在体外及补体介导的动物疾病模型中均能有效阻断补体的激活。在不久的将来可望应用于临床治疗中。,异种移植,人体器官来源紧缺是限制器官移植广泛应用于临床的主要障碍。,猪是提供可用于人体移植组织和器官的最佳来源,异种移植的首要障碍是人体内一些天然抗体所介导的HAR（超急性排斥反应）。,天然抗体与血管内皮细胞表面的半乳糖a-1,3半乳糖苷结合后激活补体，手术后几分钟至数小时内即可致移植器官血管栓塞、坏死。,策略,1.改造移植器官的抗原性,2.抑制补体的活化,敲除a-1,3半乳糖苷转移酶基因 表达人CD46、CD55和CD59等,“基因工

13、程猪”的制备,四， 补体的生物学功能及意义,(一)、参与宿主早期抗感染免疫 1, 溶解细胞、细菌和病毒 抵抗病原微生物感染的重要防御机制 引起组织病理损伤与疾病 2, 调理作用 调理素：C3b、C4b、iC3b 3, 引起炎症反应,MACs 的效应,补体诱导的RBC膜的破裂,补体和抗体的调理作用,炎症介质作用 A. 过敏毒素作用： 过敏毒素（anaphylatoxin）： C5a、C3a C5a、C3a 肥大细胞和嗜碱性粒 细胞（C5aR、C3aR) 释放活性介 质(如；组胺、白三烯及前列腺素等) 过敏反应性病理变化。,B. 趋化作用： 趋化因子（chemotaxin）: C5a、C3a, C

14、4a 和 C5b67 C5a、C3a 吞噬细胞向感染部位聚集 炎症反应。 C. 激肽样作用： C2a、C4a 能增强血管的通透性 炎性渗出、水肿 实际意义： a. 抗感染及清除异物； b. 引起变态反应性疾病及炎性损伤。,(二）维持机体内环境的稳定 1，清除免疫复合物 1）抑制免疫复合物的形成并促进其降解 2）补体参与清除循环免疫复合物 2，清除凋亡细胞,凋亡细胞表面成分可激活补体，致C3b、 iC3b等沉积，作为调理素，促进吞噬细胞吞噬凋 亡细胞。防止自身免疫病的发生。,可溶性免疫复合物,补体活化,红细胞,肝、脾,巨噬细胞,补体参与清除循环免疫复合物,遗传性I因子和H因子缺乏,C3转化酶形成失控，血中C3严重缺乏 抗感染能力低