中药制剂质量标准的制定

1、第九章 中药制剂质量标准的制定,问 题,1. 制剂质量标准的含义？ 2. 中药制剂质量标准的主要内容？,制剂质量标准的定义,是对药品的质量规格及检测方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门必须共同遵循的法定依据，以确保用药的安全有效。 制定标准的原则：坚持“质量第一”，充分体现“安全、有效、技术先进、经济合理”的原则,质量标准的分类,国家药品标准 药典和药品标准（局版） 药品必须符合国家药品标准 企业标准 内部标准，高于法定标准,标准的不同阶段,临床研究用药品质量标准 暂行或试行药品质量标准 正式药品质量标准,质量标准的特性,药品的特点： 有效、安全、稳定、可控 质量标准的特

2、性： 权威性 科学性 进展性,制定质量标准的前提,处方组成固定 原料稳定 制备工艺稳定,亮菌甲素注射液,夺命的药品,广东省连夺9名,二甘醇 丙二醇,颗林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）,11人死亡,质量标准研究的程序,依据法规制定方案 药品注册管理办法中对中药制剂质量标准的技术要求 查阅文献 实验研究 制定质量标准草案 用“中试”产品研究制订，否则不能确实反映和控制最终产品质量；,中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善， 是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节 是药物研究工作的重要内容之一，直接关系 到药品的安全、有效和质量可控,中药制剂质量标准的主要内容,名称 处方 制法 性状 鉴别

3、检查 浸出物测定 含量测定,功能与主治 用法与用量 注意 规格 贮藏,一、名称,内容：中文名、汉语拼音名 要求：明确、简短、科学、不用容易混淆、误解和夸大的名称，不应与已有的药品名称重复 一方一名 一方不同剂型：名称+剂型 如：牛黄解毒丸、牛黄解毒片,一、名称,单味制剂（含提取物）：原料（药材）+剂型 如：三七片、绞股兰皂苷片,一、名称,复方制剂 1.方内主要药味缩写+剂型 如：银黄口服液（金银花、黄芩提取物） 2.方中主要药味缩写+功效+剂型 如：龙胆泻肝丸（10味药，清肝胆、利湿热） 3. 药味数+主要药名+剂型 如：六味地黄丸 4.功效+剂型 如：排石颗粒（清热利水、通淋排石）,一、名称

4、,5. 君药前加“复方”+剂型 如：复方丹参滴丸 6.方内药物剂量比例或服用剂量+剂型 如：六一散（滑石粉：甘草6：1） 7.形象比喻+剂型 如：玉屏风口服液（益气、固表、止汗） 8.主要药材和药引结合+剂型 如：川芎茶调散（饭后清茶冲服）,二、处方,1.成方制剂应列处方 单味制剂为单一药味，不列处方，在制法中说明药味及分量 制剂中使用的药引、敷料、附加剂一般不列入处方中，在制法中加以说明,二、处方,2.处方中的药材名称 2.1国家标准收载的药材：采用最新版规定的名称 地方标准收载品种与国家药品标准名称相同来源不同：应另起名称 2.2国家药品标准未收载：应采用地方标准收载的名称，应另加注明,二

5、、处方,3.处方药味的排列 按“君、臣、佐、使” 4.处方中的炮制品写法 不注明炮制要求：均指净药材（干品） 处方中药材属炮制品：一般用括号注明 5.处方量 法定计量单位：g ml 全处方量应以制成1000个制剂单位的成品量为准,三、制法,1.主要叙述处方中各味药处理的工艺。对质量有影响的关键工艺，应列出控制的技术条件（方法、时间、温度、压力）及理由。 2.常规炮制品，不需叙述，特殊的炮制加工可在附注中叙述,三、制法,3.粉碎度用“粗粉、中粉、细粉、极细粉”表示，不列筛号 4.单味制剂如属取原料直接打粉或直接投料，按常规方法制作的，不需经过处理，可不列制法。 如：珍珠粉胶囊,四、性状,颜色、形

6、态、形状、气味 1.除去包装后的直观情况，按颜色、外形、气味依次描述； 十滴水：【性状】本品为棕红色至棕褐色的澄清液体，气芳香，味辛辣 2.制剂色泽如以二种色调组合，描写时以后者为主，如棕红色 外用药及剧毒药不描述味,五、鉴别,显微鉴别 一般理化鉴别 色谱鉴别（TLC）,五、鉴别,中药制剂定性鉴别项目选定的原则及方法 1.鉴别项目选定：原则上各药味均应进行实验研究（选择列入标准中） 首选君药、贵重药、毒性药。因鉴别特征不明显或处方中用量较小而不能检出者应说明，再选其他药材鉴别,五、鉴别,2.鉴别方法的依据：实验条件的选定（TLC) 理化和色谱鉴别：专属性实验，三批以上，重复性 药典未收载的试液

7、：注明配制方法及依据,五、鉴别,3.要求随资料附有关图谱： 显微鉴别：粉末特征墨线图或照片（注明扩大倍数） TLC照片 4.色谱鉴别所用对照品及对照药材，现行国家药品标准收载者可直接采用,六、检查,检查项目参照药典附录各有关制剂通则项下规定的检查项目和必要的其他检查项目进行检查。,七、浸出物测定,1.确定无法建立含量测定时，可暂定浸出物测定作为质量控制项目，但必须具有针对性和控制质量的意义；凡收载含量测定项，可不规定此项；含量测定限度低于万分之一的，可增加一个浸出物测定,七、浸出物测定,2.说明规定该项目的理由，所采用溶剂和方法的依据，实测数据，各种浸出条件对浸出物量的影响，制定浸出物量限（幅

8、）度的依据和试验数据 3.浸出物测定的建立是以测试10个批次样品的20个数据为准,八、含量测定（核心）,药味的选定 测定成分的选定 含量测定方法的确定 方法学考察 含量限度指标 含量测定用对照品,含量测定药味的选定,1.首选主药、贵重药、毒剧药制定含量测定，进行含量测定的药味，原料药必须要有含量限度 2.若无法测定，可依次选择臣药及其他药味进行测定,含量测定测定成分的选定,1.测度有效成分：有效成分清楚 2.测定毒性成分：乌头：酯型生物碱毒性 3.测定总成分：有效部位或指标性成分类别清楚,含量测定测定成分的选定,4.有效成分不明确的中药制剂 4.1测定指标性成分:专属性要强，其高低可代表药材在

9、制剂中的量 4.2测定浸出物：溶剂的选择应具针对性，能达到控制质量的目的 一般不选水和乙醇：溶出物量大，难于反映出某些原料或工艺影响其质量的差异 4.3以某一物理常数为测定指标，生物测定等方法,含量测定测定成分的选定,5.测定易损失成分：制备、贮存中易损失的成分，如冰片 6.测定专属性成分： 小檗碱：黄连、黄柏 芍药苷：白芍、赤芍 7.测定成分应尽量与中医理论相一致，与药理作用和主治功能一致 如山楂： 消食健胃：测定有机酸 （大山楂丸：熊果酸） 治疗心血管疾病：黄酮类成分,含量测定测定方法的确定,根据处方工艺和剂型的特点以及被测成分的性质、干扰成分的性质等因素综合考虑 原则：准确、灵敏、简便、

10、快速 适用性,含量测定方法学考察,1.提取条件的选定 提取条件的标准：能最大限度地提取被测成分、样品含量高、测定结果稳定 正交设计 2.净化分离方法的选定：除去有干扰的杂质+不损失被检测物质，结合回收率实验,含量测定方法学考察,3.测定条件的选择： 根据仪器性能和测试方法进行选择,含量测定方法学考察,4.空白实验条件的选择： 消除测定过程中系统误差的一个重要手段 中药制剂中常用阴性对照法 当阴性对照空白中有响应时，应更换测定条件或方法,1. 葛根素 2葛根芩连汤 3葛根芩连汤沉淀物 4缺葛根阴性,含量测定方法学考察,5.线性关系考察 目的 确定样品浓度与峰面积/峰高是否呈线性关系 确定线性范围

11、 直线是否通过原点 r值一般应在0.999以上，TLC法应在0.995以上,含量测定方法学考察,6.测定方法的稳定性实验 目的：选定最佳的测定时间 光谱法和色谱法均需测定 每隔一定时间测定一次，延续几小时,含量测定方法学考察,7.精密度试验 重复性 (repeatability) 中间精密度（mid-precision) 重现性(reproducibility),中药质量标准分析方法验证指导原则,定义 在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度。 要求 在规定的范围内， 用9次测定结果评价，如制备三个不同浓度样品各测三次或把同浓度样品处理六份，用六个数据进行评价。,重复性(repeat

12、ability),中间精密度 同一实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备所得结果的精密度。 重现性(reproducibility)不同实验室，不同分析人员测定结果的精密度。 数据要求：RSD,含量测定方法学考察,8.加样回收率实验 评价样品处理方法的可靠性（准确度） 已准确测定药物含量P的真实样品+已知量A的对照品（或标准品）测定，测定值为M,规定的范围内，取同一浓度供试品，进行六次实验；用9次测定结果评价，如制备高、中、低三个不同浓度样品各测三次。 中间浓度加入量与供试品含量控制在1：1 一般要求在95105%范围内 方法操作步骤繁多时，可在90110%范围内。 RSD一般在3%以内。,

13、数据要求,9.检测限（limit of detection， LOD）,定义 指试样在确定的实验条件下，被测物能被检测出的最低浓度或含量。 要求 是限度检验效能指标，无需定量测定，只要指出高于或低于该规定浓度即可。,含量测定方法学考察,信噪比法 把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。 一般以信噪比（S/N）31或21时的相应浓度或注入仪器的量确定检测限。,10.定量限（1imit of quantitation，LOQ）,指样品中被测物能被定量测定的最低量，结果应具有一定准确度和精密度要求。,常用信噪比法确定定量限，一般以信噪比（S/N）为

14、101时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。,含量测定方法学考察,含量限度是在保证药物成分对临床安全和疗效稳定的情况下，有足够的具代表性的样品实验数据为基础，结合饮片含量及工艺收率综合分析制定的 1.根据实验数据制定 临床用样品至少有3批、6个数据 生产用样品至少有10批、20个数据 毒性成分的含量必须规定幅度,含量测定含量限度指标,含量测定含量限度指标,中药制剂含量限度规定的方式 1.规定一定的幅度 如：保赤散（六神曲、巴豆霜、天南星、朱砂：每1g含朱砂以硫化汞计，应为0.210.25g) 2.规定标识量（100520） 如华山参片含生物碱以莨菪碱记，应为标识量的80120 3.规定下限：不得

15、少于，多用,含量测定对照品,如为现行国家药品标准收载者可直接采用 （中国生物制品检定所统一下发） 如为现行国家标准以外的品种按下列要求制备和提供资料一同上报 1.对照品的来源 2.确证：提供必要的参数及图谱 3.纯度与含量：合成品99以上，天然产物中提取的对照品98以上,九、功能与主治,功能要用中医术语来描述。先写功能、后些主治，中间以句号隔开，并以“用于”二字连接 根据临床结果，如有明确的西医病名，一般可写在中医病症之后,十、用法与用量,先写用法，后些用量 用法：如用温开水送服的内服药，写“口服”，如需用其他方法送服应写明。除特殊需要明确者外，一般不写饭前或饭后服用 用量，为常人有效剂量,十一、注意,包括各种禁忌，如孕妇及其他疾患和体质方面的禁忌、饮食的禁忌或注明该药为毒剧药等。,十二、规格,1.规格写法：重量计、装量计、标识量计等 同一品种有多种规格时，量小的在前，依次排列 2.规格单位在0.1g以下用mg，以上用g，液体制剂用ml 3.单味制剂有含量限度的，须列规格，指每片（或丸、粒）中含有主药或成分的量,十三、贮藏