第四章-临床放射生物学基础NEW

1、放射治疗教研室 郭飞,第四章 临床放射生物学基础,放射生物学Radiobiology,放射生物学研究的是辐射对生物 体作用及其效应规律的一门科学 To describe the nature of the interactions and the consequences when macromolecules, cells, tissues and whole bodies are subject to ionizing radiation,第一节 电离辐射对细胞 的作用,细胞周期： 由细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束所经历的过程。一个完整的细胞周期包括分裂间期和分裂期两个阶段。分裂间期为分

2、裂期进行物质准备，包括DNA分子的复制和有关蛋白质的合成。,一、细胞结构与细胞周期,细胞增殖必须依次经过以下时期： 1.DNA合成前期，DNA合成准备期（G1期） 2.DNA合成期（S期） 3.DNA合成后期，有丝分裂准备期（G2期） 4.有丝分裂期（M期）,一、细胞结构与细胞周期,细胞周期,处于不同细胞周期时相的细胞对电离辐射的敏感性不同。有丝分裂期细胞或接近有丝分裂期的细胞是放射最敏感的细胞。 M相对射线很敏感； G2相对放射线最敏感，其敏感性与M相细胞相似； G1相其次； S相细胞相对不敏感。,一、细胞结构与细胞周期,G2MG1S,1.细胞的放射损伤 电离辐射的生物效应主要是通过直接作用

3、或间接作用造成DNA损伤。 直接作用是指任何射线被生物物质吸收时，直接和细胞关键的靶原子起作用，靶原子被电离或激发从而导致生物改变。,二、细胞放射损伤与修复,间接作用是指射线在细胞内并不直接与关键靶起作用，而是和另一个原子或分子相互作用产生自由基，自由基扩散一定距离到达关键的靶并造成损伤。,二、细胞放射损伤与修复,辐射的直接作用与间接作用,辐射的直接作用与间接作用,1.细胞的放射损伤 亚致死损伤（sublethal damage，SLD）：受照射后经过一段时间能够完全被细胞修复的损伤。 潜在致死损伤（potential lethal damage, PLD）：正常状态下应当在照射后死亡的细胞，

4、若照射后改变环境条件出现又可存活的现象。 致死损伤（lethal damage, LD）：受照射后细胞完全丧失了分裂繁殖能力，是一种不可修复的不可逆损伤。 临床放射生物学规定细胞死亡是指任何能够引起细胞永久性无限增殖能力丢失的过程，这一定义是针对正处于增殖状态的细胞而言的。,二、细胞放射损伤与修复,2.细胞放射损伤的修复 临床上所用的照射剂量会造成大量的DNA损伤，但其中的大部分被细胞成功地修复。 细胞放射损伤修复分为两类： 亚致死损伤修复 潜在致死损伤修复。,二、细胞放射损伤与修复,2.细胞放射损伤的修复 亚致死损伤修复 是指假如将某一既定单次照射剂量分成间隔一 定时间的两次时所观察到的存活

5、细胞增加的现象。 不同类型组织细胞修复亚致死性损伤的速度是不一 样的，一般为30分钟到数小时。,二、细胞放射损伤与修复,2.细胞放射损伤的修复 潜在致死损伤修复 指一般情况下照射可导致细胞死亡，但如果照 射后环境条件改变则会出现细胞存活增加，这被认 为是潜在致死损伤修复的结果。,二、细胞放射损伤与修复,细胞存活曲线（cell survival curves）： 细胞存活曲线是用来定量描述照射剂量与存活细胞数量相关性的一种方法。 以剂量为横坐标， 存活率为纵坐标。,三、细胞存活曲线,细胞存活曲线主要用于研究以下几个放射生物学问题： 1.研究各种细胞生物效应与放射剂量的定量关系； 2.比较各种因素

6、对放射敏感性的影响； 3.观察有氧和乏氧情况下细胞放射敏感性的变化； 4.比较不同放射分割方案的放射生物学效应； 5.观察各种类型放射增敏剂的效用； 6.比较单纯放疗和放疗综合治疗的作用； 7.比较不同LET射线的生物学效应； 8.研究细胞的各种放射损伤。,三、细胞存活曲线,几种常用的存活曲线数学模型 1. 指数存活曲线： 对于致密电离辐射（如中子、a粒子等）照射后的哺乳动物细胞的存活曲线在半对数坐标系上是一条直线，其特点是只有一个生物学参数，即D0值，通常称为平均致死剂量。它的定义是平均每靶击中一次所给与的剂量。,三、细胞存活曲线,存活分数（SF）与 照射剂量（D）之间的 关系以下列公式表示

7、： SF=e-D (单靶单击模型),三、细胞存活曲线,2. 非指数存活曲线： 对于稀疏电离辐射（X、射线等）照射后，细胞存活曲线在低剂量段在半对数坐标上有一个有限的初斜率；在稍高剂量段（肩区）出现弯曲，弯曲部分跨度是几个Gy。在高剂量段存活曲线又趋于直线。,三、细胞存活曲线,三、细胞存活曲线,多靶单击模型 主要针对稀疏电离辐射效应， 曲线肩区代表有辐射后损伤修复。 D0： 存活曲线直线部分斜率的倒数， 代表细胞的放射敏感性。D0 值愈小， 放射敏感性愈高。 Dq： 准阈剂量 （有杀灭效应的最小剂量）代表细胞的亚致死性损伤修复能力 N：个靶所需击中的次数。 多靶单击模型其数学表达式为： SF=1

8、-(1-e-D)N,三、细胞存活曲线,线性二次模型：在放射线的作用下, DNA 双链的断裂有两种方式： 由放射线一次击中DNA的两条单链所致的细胞死亡 由放射线分别击中DNA的两条单链而引起的细胞死亡,细胞存活曲线-线性二次模型（LQ模型）,Chadwich和Leenhouts提出的线性二次模型假定辐射引起的细胞死亡是由两部分组成, 一部分与照射剂量成正比, 另一部分与照射剂量的平方成比例。 双链断裂数 N=D+D2 此模型更加合理, 其特点是合成曲线呈连续弯曲曲线, 没有一个斜率不变的末尾指数区域, 因此也就没有D0以及N,其一个显著的优点是只有2个可以调整的系数即 和 。,三、细胞存活曲线

9、,线性二次模型其数学表达式为： S=e-D-D2,三、细胞存活曲线,第二节 电离辐射对正常 组织和器官的作用,1.干细胞:具有无限自我繁殖能力，正常情况下大部分干细胞都处于G0期，受到刺激后可进入细胞周期； 2.分化或功能细胞: 这些细胞通常没有分裂能力，最后因衰老而死亡； 3.扩增细胞：是处于干细胞和功能分化细胞之间的一个由正在成熟的细胞组成的中间层次，可快速增殖，但只具有有限的分裂次数,一、正常组织的结构组分,早期放射反应：放疗开始第1天至放疗结束后90天内所发生的放射性损伤。 晚期放射反应：放疗结束后90天以后发生的放射性损伤。,二、早期和晚期放射反应,早期放射反应多发生于更新快的组织，

10、包括口腔黏膜、消化道黏膜和骨髓等。照射以后损伤很快便会表现出来，损伤之后通过活跃增殖来使组织损伤得到恢复。 晚期放射反应多发生在更新很慢的组织，包括肺、肾、心脏、中枢神经系统等。损伤很晚才表现出来。,二、早期和晚期放射反应,放射敏感性： 放射高度敏感组织：照射剂量范围在1020Gy 时，受照组织或器官功能就会受到影响，主要包括生殖腺/发育中的乳腺、生长中的骨与软骨、骨髓等。 放射中度敏感组织：照射剂量范围2045Gy时基本不会发生严重并发症的组织。包括胃、小肠、结 肠、肾、肺等。,三、正常组织放射敏感性与耐受量,放射敏感性： 放射低度敏感组织：照射剂量范围5070Gy时基本不会发生严重并发症的

11、组织，主要包括皮肤、口腔黏膜、食管、直肠、唾液腺、中枢神经系统、脊髓等 放射不敏感组织：受照剂量范围在75Gy以上，组织或器官基本不会发生严重并发症。如输尿管、子宫、成人乳腺、周围神经等。,三、正常组织放射敏感性与耐受量,放射耐受量： 是指产生临床可接受的综合症的放射治疗剂量。工作中需综合考虑照射方式、年龄、伴发全身性疾病、二程放疗、其他治疗手段等多种因素来决定放疗是否为可接受的。,三、正常组织放射敏感性与耐受量,放疗计划设计中考量正常组织耐受量时常用的指标，即最小耐受剂量（TD5/5）和最大耐受剂量（TD50/5）。 TD5/5：在标准治疗条件下，照射后5年内严重放射并发症发生率不超过5%所

12、对应的放射剂量。 TD50/5：在标准治疗条件下，照射后5年内严重放射并发症发生率不超过50%所对应的照射剂量。,三、正常组织放射敏感性与耐受量,一般来说，临床放射治疗中正常组织所能耐受的照射总剂量取决于照射野内体积大小，除此外，还与组织固有的放射敏感性和可再生细胞的数目及构成的方式有关。,四、正常组织的体积效应,四、正常组织的体积效应,串行器官：脊髓，肠道等，其结构中某一点剂量超过阈值，就可以导致整个器官功能障碍。 例如：脊髓 Dmax50Gy 并行器官：肺，肝脏等，其结构中照射部分剂量体积超过阈值，才表现出功能性损伤。 例如： 肺组织 V20Gy30%,剂量体积直方图（dose volum

13、e histograms，DVH）：一种联系整体（整个器官）和局部（部分体积）损伤的评价方法，是进行评估和比较治疗计划的有用工具。,四、正常组织的体积效应,第三节 电离辐射对肿瘤 的作用,（一）肿瘤的细胞动力学层次 恶性肿瘤细胞的动力学特征可分为4个动力学层次。 第一层次：由活跃分裂细胞组成。此类细胞是产生新生细胞的根源，是肿瘤增长的主要来源。 第二层次：指静止期细胞。静止期细胞常处于细胞G0期，有潜在的克隆源性，可重新进入细胞周期并不断繁殖。,一、肿瘤的增殖动力学,（一）肿瘤的细胞动力学层次 第三层次：由不再具备分裂增殖能力的分化终末细胞组成，此类细胞已失去无限增殖能力。 第四层次：由死亡及

14、正在死亡的细胞组成。,一、肿瘤的增殖动力学,（一）肿瘤的细胞动力学层次 不同层次间的细胞转化共同决定了肿瘤的发展进程。第二层次的G0期细胞进入活跃分裂期，可导致肿瘤细胞增多，体积增大；相反，活跃分裂的细胞也可以进入静止期甚至死亡，从而导致肿瘤细胞丢失，减缓肿瘤增长的进程。,一、肿瘤的增殖动力学,（二）肿瘤的生长速度 肿瘤的生长速度是肿瘤发展进程中的重要决定因素。 肿瘤体积倍增时间： 它反应了肿瘤生长速度，受细胞周期时间、生长比和细胞丢失率这3个因素的影响。 潜在倍增时间： 它代表了在没有细胞丢失的理想状态下，肿瘤细胞增加1倍所需的时间。 细胞丢失因子：反映了肿瘤细胞丢失的情况。,一、肿瘤的增殖

15、动力学,（一）肿瘤控制概率的临床特征 肿瘤控制概率（tumor cure probability, TCP）： 指在肿瘤中存活克隆源性细胞为0的概率。临床上常用TCD95%指标即是达到95%的肿瘤控制概率所需要放射剂量。,二、肿瘤控制概率与剂量关系,放射治疗恶性肿瘤是否成功，除了与照射剂量密切相关外，还与肿瘤的病理类型、内在放射敏感性、临床分期、放疗剂量分布、放疗方案等多因素有关。,二、肿瘤控制概率与剂量关系,（二）放射治疗中的剂量-效应关系 放射生物学研究中，电离辐射的剂量-效应曲线呈“S”形。剂量趋于0，辐射效应的发生率也趋于0，随着照射剂量的增加，其辐射效应迅速增大，当照射剂量达到一定数

16、值后，即使剂量增加其辐射效应仅略微增高。,二、肿瘤控制概率与剂量关系,（二）放射治疗中的剂量-效应关系,剂量-概率曲线,二、肿瘤控制概率与剂量关系,第四节 分次放射治疗的 基础及临床应用,一、分次放射治疗的生物学基础,“4R”是指： 1.细胞放射损伤修复（repair of radiation damage） 2.周期内细胞再分布（redistribution within the cell cycle） 3.氧效应及乏氧细胞再氧合（oxygen effect and reoxygenation） 4.再群体化（repopulation）,一、分次放射治疗的生物学基础,1R细胞放射损伤修复 亚

17、致死损伤修复： 临床应用分次放疗的基础之一，是利用正常组织与肿瘤组织在照射间隔完成亚致死损伤修复的差异。 两次照射之间间隔时间应大于6小时。,2R细胞周期时相的再分布 处于不同时相细胞的放射敏感性不同，不同时相敏感性从高到低依次为G2期 、M期、G1期、S期。 分次照射可使处于不敏感周期时相的细胞逐渐进入敏感时相，产生“自我增敏”的放射现象，提高射线对肿瘤细胞的杀伤。,一、分次放射治疗的生物学基础,肿瘤细胞乏氧示意图,一、分次放射治疗的生物学基础,3R氧效应及乏氧细胞再氧合 肿瘤组织的乏氧状态是降低其放疗敏感性的重要原因。乏氧条件下与空气情况下达到同样的生物效应所需的照射剂量之比，叫做氧增强比

18、。,一、分次放射治疗的生物学基础,多次照射后可使得氧到乏氧细胞的弥散距离缩短， 血管与肿瘤细胞的相对比例增加，同时肿瘤内压力减 小，肿瘤微血管血流量增加，原来乏氧的细胞变成氧 合好的细胞，这种现象称为再氧合。,一、分次放射治疗的生物学基础,4R再群体化 损伤之后，组织的干细胞在机体调节机制的作用下，增殖、分化、恢复组织原来形态的过程称做再群体化。这一概念早先用于描述正常组织损伤之后的恢复过程。 再群体化的概念也用于肿瘤，但涵义有所不同。照射或使用细胞毒性药物以后，可启动肿瘤内存活的克隆源细胞，使之比照射或用药以前分裂得更快，这称之为加速再群体化,一、分次放射治疗的生物学基础,4R再群体化 再群体化有利于正常组织修复损伤，但对肿瘤控制不利。放疗后期肿瘤内干细胞已被启动进入快速再群体化阶段，此时若出现放疗中断或暂停，将显著降低放射治疗的生物学效应。因此，临床放射治疗中应避免疗程不必要的延长。,一、分次放射治疗的生物学基础,三、放射生物学线性二次方程,生物剂量BED： 指对生物体辐射反应程度的测量。单野下的等剂量曲线，实际生物效应剂量与物理剂量并不一致，这是因为随着每次剂量的大小，生物剂量会发生变化。每次剂量越大，生物效应越大，尤其是晚反应组织；相反也是如此。,线性二