非小细胞肺癌基础知识诊断篇治疗篇ppt课件

1、非小细胞肺癌基础知识（诊断部分）,Derek Yan,2012年肺癌发病率,全球年估计值1 160万新病例 （2008年数据） 美国年估计值2 226,160 新病例 约85%的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）3 50%的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的 （淋巴结受侵或转移）4,1. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90 2. Siegel et al., CA Cancer J Clin 2012;62:1029 3. American Cancer Society, Cancer Facts 61:69-90 2. Siegel et al

2、., CA Cancer J Clin 2012;62:1029,肺癌居于致死癌症首位,肺癌 结直肠癌 乳腺癌 前列腺癌,统计数据表明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。 IIIB/IV期非小细胞肺癌 的5年存活率很低。 根据2001-2007年间对美国患者的统计，诊断为非小细胞肺癌晚期阶段（已转移的癌症）的患者相对5年存活率为3.8%。,. Accessed Oct 4th, 2012,肺癌的死亡,所有阶段 局部 区域 远处 无分期,估计的全球新癌症病例和死亡人数(GLOBOCAN),Jemal et al., CA Cancer J Clin

3、2011; 61:69-90,发达国家,全球,新病例,死亡人数,肺癌的病因,空气污染 油烟，汽车废气，工业废气等 职业致癌因子 石棉，无机砷，氡，铬，煤烟 电离辐射 自然界，医疗仪器产生的射线 饮食与营养 维生素A，胡萝卜素等抑制致癌物质摄入不足 遗传因素 原癌基因突变，抑癌基因失活 其它因素 病毒感染，慢性肺部疾病如：肺结核,慢支炎等,美国人口肺癌发生率与吸烟率的关系：20年的间隔,肺的解剖结构大体结构,左肺2叶，右肺3叶,肺的解剖结构支气管分级和淋巴结分组,Detterbeck FC, et al. Chest. 2009,136: 260,肺癌的病理学分类大体类型,中央型，主支气管或叶支

4、气管，肺门处肿块,周围型，近周边部，与支气管关系不明显,弥漫型，多个粟粒状结节，较少见,小细胞肺癌(SCLC ) 约占肺癌的1/5，恶性度高 发病年龄较轻（4050岁） 多位于肺门附近的大支气管 生长快，侵袭力强 转移早 对放疗和化疗较敏感,非小细胞肺癌(NSCLC) 鳞状细胞癌squamous 腺癌adeno（包括细支气管肺泡癌BAC） 腺鳞癌 (腺癌混杂亚型) 大细胞肺癌large cell 依不同组织学类型，表现不同 对放化疗敏感性较差,肺癌的组织学分型,小细胞肺癌 正常肺组织 肺腺癌 正常肺组织 肺鳞癌 大细胞肺癌,* 因为诊断标准的差异，总和不等于 100%。,Ginsberg RJ

5、, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.dui,30% 鳞状细胞癌,18% 小细胞肺癌,40% 腺癌,15% 大细胞癌,肺癌的组织学分型,鳞癌 多发于大支气管，中央型多见 发病年龄较大 根据分化程度可分为高、中、低分化 高分化者可见角化珠、细胞间桥等鳞状上皮特征 预后差，化疗较不敏感,腺癌 女性多见 多发生于较小支气管上皮，周围型多见 分化程度不等，分化最好的为细支气管肺泡癌 历史上术后疗效较鳞癌差，目前随着新化疗药物的出现，预后提高,大细胞癌：分化差的腺癌或鳞癌，恶性程度较高,肺癌

6、主要组织学类型的特征,2012,Unknown KRAS mutation EGFR mutation BRAF mutation ALK rearrangement MEK mutation PIK3CA mutation HER2 mutation ROS1 fusion RET translocation MET amplification,个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法 。 非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤。,Mok et al

7、., Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10:16011611 Figures adapted from Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580and Heist and Engelman, Cancer Cell 2012; 21:448.e2,非小细胞肺癌的个体化治疗:一种新思路,腺癌 鳞癌 大细胞癌,未知,传统观点,未知 KRAS突变 EGFR突变 BRAF突变 ALK重排 MEK突变 PIK3CA突变 HER2突变 ROS1融合 RET易位 MET扩增,早期肺癌症状隐匿，早期诊断困难，大部分患者发现时病

8、变已进展 临床表现与部位、大小、 类型、发展阶段、有无并发症有关 肺癌四大症状： 原发肿瘤引起的症状 咳嗽，痰中带血，胸痛，喘鸣，胸闷，气急，体重下降，发热等 肿瘤局部扩展引起的症状 呼吸困难，声音嘶哑，吞咽困难，上腔静脉综合征，上肿疼痛等 癌肿远处转移引起的症状 头痛、呕吐、骨痛，病理性骨折，厌食、肝区疼痛等 肺外表现 激素、抗原、酶,肺癌的诊断：临床表现,影像学检查 胸部X线检查，胸部CT检查； PET；磁共振（MRI），支气管造影 组织细胞学检查 痰脱落细胞检查 胸腔积液者：胸水癌细胞，胸膜活检 CT引导下细胞学检查 组织活检 经气管镜肺活检 CT导向下，行经皮肺穿刺活检 胸腔镜，纵隔镜

9、，开胸探查 颈部、锁骨上、腋下淋巴结活检,肺癌的诊断：客观检查,支气管镜 77:1949-1995.,肺癌的分期：临床诊断时的肺癌分期,最重要的预后因素之一：体力状态评分,活检病理报告,25,非小细胞肺癌诊断标准样式,右肺上叶腺癌T3N2M1（骨） IV期 c右肺上叶腺癌T3N2M1（骨） IV期,26,p右肺上叶腺癌T2N1M0 IIb期,总结,非小细胞肺癌占肺癌患者的大部分，65%左右确诊时已是晚期 中早期患者首选手术切除，但大部分患者均会复发，一旦复发即为晚期患者 个体化治疗的前提是获取NSCLC患者的肿瘤组织 小活检：气管镜、肺穿刺（细胞学 NO） 大活检：手术切除、锁骨上淋巴结活检,

10、非小细胞肺癌基础知识（治疗部分）,Derek Yan,肺癌是一种花费很高的疾病，不论是直接费用（比如治疗和资源使用）还是间接费用（比如生产力的损失）。 住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。 早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加。,肺癌每月平均总治疗费用分布（美国）,Kutikova et al., Lung Cancer 2005; 50:143-54,肺癌的经济负担,门诊化疗9%,门诊化验2%,门诊就诊35%,住院49%,门诊处方4%,急诊就诊1%,早期NSCLC 治愈为目标 防止复发/转移 促进恢复 避免治疗的长期不良健康影响 选择获益的患者,目标 通过治愈或延缓病变进展来延长生存期 缓解症

11、状 改善生活质量 最大限度地减少治疗所带来的不良反应,晚期NSCLC 提高生存为目标 缓解症状 预防并发症 提高生活质量 延长生存期,治疗目标,多学科综合治疗原则：根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋势，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度提高治愈率。 规范化治疗原则：由权威学术机构组织多学科专家顾问团经讨论，依据循证医学的原则，结合临床实践和最新的临床研究进展，对某种肿瘤的诊断和治疗提出标准化诊治策略和手段。 权威性：权威专家推荐，得到广泛的认可和证实，能有效指导临床实践 实用性：符合临床实践的需要并具有可操作性 时效性：定期更新，根据最新的医学科学发展和

12、研究进展不断修改完善 适用性：临床应用时应需要根据当地实际情况进行讨论修改 参考性：需要临床医生根据病人的实际情况进行综合的判断 个体化治疗原则：肿瘤治疗的发展方向。,治疗原则,NSCLC多学科综合治疗中应用的标准治疗方式主要包括：,治疗方法,手术治疗 放射治疗 化学治疗 生物靶向治疗 支持治疗,全肺切除术（20世纪4050年代） 1933年Graham施行全肺切除术治疗肺癌，创立肺癌外科里程碑 肺叶切除术(60年代) 开始认识到全肺切除术并不是理想术式，肺叶切除术更为优越 多种改进术式（70年代） 以最大限度切除肺癌和最大限度保留肺功能为指导思想，创立了各种支气管、隆突切除成形术式 区域淋巴

13、结清扫（80年代） 完成了国际统一的肺癌胸腔淋巴结分区和分组的划定 心血管外科技术（90年代） 用于局部晚期肺癌的扩大切除和心脏大血管的重建 21世纪：手术治疗成为多学科综合治疗的有机组成部分,NSCLC的手术治疗,并发症减少,针对性提高,较敏感，作为综合方法之一 不适宜手术或拒绝手术的各期NSCLC 早期NSCLC术后放疗 晚期NSCLC局部姑息性放疗 转移灶的姑息性放疗,放疗的副作用 近期副作用： 放疗部位的皮肤灼伤/溃疡 脱发 疲劳 恶心、呕吐 骨髓抑制 远期副作用：第二原发瘤,放疗的方式 传统放疗 三维适形放疗（3DCRT） 调强放疗（IMRT） 化放疗 质子/重离子放疗,NSCLC的

14、放射治疗,化疗的目的是根除肿瘤细胞 肺癌病人在诊断时大部分（2/3）超越了手术切除的范围，1/2已经有了临床或潜在的播散，因此化疗在NSCLC的治疗中占有重要的地位,NSCLC的化学治疗,NSCLC主要化疗药物,体力状态可耐受的患者首选含铂双药方案为标准化疗方案 含铂化疗方案共46周期 不能耐受的患者可考虑不含铂的联合双药方案或单药化疗方案,NSCLC的化学治疗,NSCLC的化放疗,含铂/不含铂双药联合同步或序贯放疗用于早期或局部晚期NSCLC 同步化放疗疗效由于序贯，但副反应较大 化疗药物的放射增敏作用（5-Fu、铂类、紫杉醇、吉西他滨）,各种抗癌药共有的不良反应：出现较早，大多发生于增殖迅

15、速的组织 骨髓抑制 胃肠道反应 脱发 局部刺激 过敏反应,部分抗癌药的特殊不良反应 神经系统反应：MTX，Ara-C 呼吸系统反应：MTX 心脏反应：蒽环类 肝脏反应： Ara-C 泌尿系统反应：大剂量CTX 皮肤反应：CTX,化疗的不良反应和优化原则,化疗的优化原则： 剂量强度/时间强度 剂量提高: 治疗间歇期不变，增加每次用药剂量 用药密度增加:每次用药剂量不变而缩短用药间歇时间 提高耐受性 运用耐受性好的药物，以增加剂量强度 运用支持疗法减少骨髓抑制等副作用,后期出现的不良反应 不育 第二原发肿瘤 白血病：蒽环类,分子靶向治疗的定义： 肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或

16、其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。 NSCLC治疗中的分子靶向治疗药物： 贝伐单抗 Bevacizumab/Avastin 西妥昔单抗 Cetuximab/Erbitux/爱必妥 吉非替尼 Gifitinib/Iressa/易瑞沙 厄洛替尼 Erlotinib/Tarceva/特罗凯,NSCLC的分子靶向治疗,作用于受体细胞外区的单克隆抗体：爱比妥 作用于受体细胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI): 特罗凯、易瑞沙,特罗凯,易瑞沙,EGFR突变

17、状态对EGFR-TKI的亲和力的影响,EGFR突变状态对EGFR-TKI疗效的预测作用,NSCLC的分子靶向治疗：靶向EGFR的分子靶向药物,止痛药：阿司匹林、醋氨酚、非甾体类抗炎药（NSAIDs)、可的松、鸦片类、类固醇 止吐药：灭吐灵、氟呱丁苯、氯丙嗪5HT3拮抗剂 针对骨转移的治疗：双膦酸盐 抗泻药：Lomotil, Imodium 抗抑郁药/抗焦虑药：Tricyclics 输血/红细胞生成素 医学知识/心理咨询 营养/恶液质：营养物质支持,NSCLC的支持治疗和其他治疗,准确的临床分期是决定治疗策略的前提关键：病史和体格检查，实验室检查，纵隔镜检查、胸腔镜检查、术中冰冻检查、术后病理报

18、告等。治疗前、中、后动态评估。 早期NSCLC 局部晚期NSCLC 晚期NSCLC 每个病人的条件不同，可能会具有很多复杂因素，且会随着治疗和疾病的进展发生转化，需要进行个体化、动态的治疗策略分析,不同治疗策略,NSCLC的治疗策略,NSCLC的分期和治疗与预后密切相关,早期NSCLC,I期,II期,手术治疗为主，结合放疗或辅助化疗；若不能行手术则行根治性放疗,术前新辅助化疗地位尚有争议,手术治疗为主，结合放疗和辅助化疗；若不能行手术则行根治性放疗,早期NSCLC治疗策略,早期NSCLC治疗策略,早期NSCLC治疗策略,早期NSCLC治疗策略,疾病复发限制了外科手术的治愈率 主要的复发方式为远

19、处转移 只有小部分患者为局部复发 影响生存的主要因素为隐藏的微小转移灶的存在 PET在常规检查认为可手术的患者中可发现1114存在远处转移 48的根治术后的I、II期患者，免疫组化技术发现骨髓内存在微转移灶，这部分患者的生存期下降 辅助治疗的重要性,IALT: 关于早期NSCLC手术后辅助化疗的期随机对照临床研究,早期NSCLC治疗策略：辅助治疗,已经根治性手术切除并经病理确认的I、II或III期NSCLC (n=1867),对照组（n=932）：不做化疗,辅助化疗组（n=935）：顺铂依托泊苷/长春瑞滨等辅助化疗,后续治疗,后续治疗,主要研究终点：OS 次要研究终点：无病生存期、第二原发肿瘤

20、、安全性,总生存期 HR0.86 0.76-0.98, P0.03,无病生存期 HR0.83 0.74-0.94, P0.003,早期NSCLC辅助治疗的IALT研究,早期手术患者大部分在5年之内复发,27%,42%,58%,83%,局部晚期NSCLC治疗策略,局部晚期NSCLC的概念：伴有纵隔淋巴结转移（N2）和锁骨上淋巴结转移（N3），侵犯肺尖部和纵隔重要结构（T4），但用现有的检查方法未发现有远处转移的NSCLC 主要包括 IIIA 和 IIIB 期 从临床角度，可分为“可切除”和“不可切除”两大类,可切除的局部晚期NSCLC：,新辅助化疗,手术,术后辅助化放疗,不可切除的局部晚期NSC

21、LC：,约占 NSCLC的2030 传统治疗是局部放射治疗 平均中位生存期 8-10月 平均3年生存率 10% 现行标准治疗：化放疗,晚期NSCLC治疗策略,晚期NSCLC治疗现状： 以化疗为基础：含铂双药标准方案 生物靶向治疗崭露头角 预后较差 中位生存期810个月 1年生存率 3035 2年生存率 1015,一线治疗 最为关键,二线治疗,三线治疗,进展,进展,晚期NSCLC治疗策略,晚期NSCLC: 不能手术的 IV 期（TNM7版以前包括湿性 IIIB期） 根据患者体力状态选择治疗方法 PS 0-2：化疗分子靶向药物 PS 3-4：最佳支持治疗 多线治疗的概念：针对未进行针对晚期NSCL

22、C的全身性治疗而言,*Nonsquamous NSCLC,C = cisplatin; Cb = carboplatin D = docetaxel; G = gemcitabine P = paclitaxel,标准疗法和不作分子选择（1线）的治疗进展缓慢,1. Lilenbaum et al., J Clin Oncol 2005; 23:190-196 2. Schiller et al., New Engl J Med 2002; 346:92-98 3. Sandler et al., New Engl J Med 2006; 355:2542-2550,*非鳞状非小细胞肺癌,C =

23、 顺铂; Cb = 卡铂 D = 多西他赛; G = 吉西他滨 P = 紫杉醇,标准疗法和不作分子选择（2/3线）的治疗取得中等客观缓解率和总生存期的进展,1. Shepherd et al., J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103 2. Fossella et al., J Clin Oncol 2000; 18:2354-2362 3. Hanna et al., J Clin Oncol 2004; 22:1589-1597 4. Shepherd et al., New Engl J Med 2005; 353:123-132,诊断年份,5年总生存期 (%),

24、过去30年肺癌5年总生存期延长缓慢,, Accessed July 21, 2011,传统的肿瘤治疗模式,在不断尝试转换治疗手段的同时，疾病的严重程度也不断加重,Deaths,传统的化疗疗效已达到平台,总体而言， 70%-100%的患者化学治疗无效,Lung Cancer Mutation Consortium (Adenocarcinomas)2,Alterations in targetable pathways (Squamous Cell Carcinoma; N=178)3,PI(3)K/RTK/RAS signalling 69% alte

25、red,EGFR,ERBB2,ERBB3,FGFR1,FGFR2,FGFR3,RASA1,NF1,NRAS,HRAS,KRAS,AKT3,AKT2,AKT1,STK11,AMPK,TSC1,TSC2,MTOR,PTEN,PIK3CA,BRAF,4%,3%,3%,1%,4%,11%,2%,3%,7%,2%,4%,9%,16%,15%,2%,1%,4%,16%,3%,3%,Cases (%),活化,灭活,50,50,0,Proliferation, cell survival, translation,Activation,Inhibition,某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该

26、异常基因的激活。 这种现象称为致癌基因依赖。1 识别可用药的致癌驱动因子创造了可使用高效治疗性干预的可能性。 已经有识别可能致癌驱动因子的初步结果2,3,1. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580; 2. Kris et al., ASCO 2011; Abs #7506 3. Cancer Genome Atlas Research Network, Nature 2012; 489:51925,非小细胞肺癌的致癌驱动因子,肺癌突变联盟 （腺癌）2,靶向路径 （鳞状细胞癌；N=178）3,PI(3)K/RTK/RAS发出信号69%改变,增殖，

27、 细胞存活， 转译,活化 抑制,未检测到突变,证实驱动基因的经典流程,1. Soda M et al. Nature 2007;448:561567 2. Zhang et al. Mol Cancer 2010; 9:188,Inhibition of ALK leads to dramatic in-vivo tumor regression1 Other fusion partners for ALK have also been identified, including NPM, EML4, TPM3, ATIC, TFG, CARS, and CLTC2,3T3,Nude mice

28、,tumor/ injection0/80/80/88/80/88/82/2,VectorEML4ALK EML4ALKK589MNPMALKv-Ras,NPM = nucleophosmin,EGFR-突变型非小细胞肺癌中的酪氨酸激酶活性,Maemondo et al., New Engl J Med 2010; 362:23802388; Yang et al., J Clin Oncol 2012; 30 (suppl):Abstract LBA7500Mitsudmoi et al., Lancet Oncol 2010; 11:121128; Rosell at al., Lance

29、t Oncol 2012; 13:239246,100,80,60,40,20,0,0369121518212427,无进展生存期 (%),100,80,60,40,20,0,月,无进展生存期 (%),100,80,60,40,20,0,010203040,无进展比例 (%),100,80,60,40,20,0,0369121518212427,无进展生存期 (%),中位数 (95% CI) 无进展生存期 吉非替尼(n=86)9.2 个月(8.013.0) 顺铂和(n=86)6.3 个月 多西他赛(5.87.8),吉非替尼 (n=114) 标准化疗 (n=110),p0.001,p0.001,

30、厄洛替尼 (n=86) 化疗 (n=87) HR 0.37 (95% CI 0.250.54),22%,47%,月,月,月,0369121518212427,根据研究者评估与基线相比靶病变的最佳百分变化,Camidge DR et al., Lancet Oncol 2012; 13:1011-1019,*不包括重新影像检查前早期死亡，不可测量的疾病、非靶病变或缓解情况不能确定的患者。5例最佳总体缓解为“不能确定”的患 者，获得了不能评估的研究期间的扫描或者在获得充分的扫描以评估缓解情况前中断研究。3例患者在首次用药后的42天内死亡，2例患者仅有非靶病变。 利用Kaplan-Meier法进行初

31、步估计。范围包括截尾值。,100,80,100,80,60,40,20,0,60,40,20,与基线相比下降或增加 (%),疾病进展 病情稳定 部分缓解 完全缓解,N=133* 可评估患者,NCCN非小细胞肺癌指南 2013第二版,EGFR = 表皮生长因子受体； NOS = 未确定组织学类型； PS = 体能状态评分 a参见病理评审原则（NSCL-A）。b.鳞状细胞癌患者中，观察到的突变发生率是2.7%，鳞状细胞癌患者中真实突变发生率的置信度3.6%。EGFR突变的频率不能证明需要对所有肿瘤标本进行常规检测。Forbes et al. Curr Protoc Hum Genet 2008;c

32、hapter 10:unit 10.11. c Maemondo et al. N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388. Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010;11(2):121-128. d For PS 0-4.e.世界范围吉非替尼可用的地区，可用于替代厄洛替尼。f Janne et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):abstract 7503. g Cappuzzo et al. Lancet Oncol 2010;11(6):521-529. 注释：所有建议都是针对2A类，除非另行说明。

33、 临床试验：NCCN认为任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。特别鼓励参加临床试验。 来源：NCCN. /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.,THERAPY FOR RECURRENCE OR METASTASES,FIRST-LINE THERAPY,Establish histologic subtypea,Adenocarcinoma Large Cell NSCLC NOS,Squamous cell carcinoma,EGFR mutation testing not routinely recommendedb,EGFR mutation testinga (category 1) ALK testinga,EGFR mutation or ALK negative or unk