胰岛素与口服降血糖药

1、第三十八章胰岛素和降糖药口服，奚津磊武汉科技高等院校药学院，“糖尿病”发病率在全球呈上升趋势，已成为全球发病率和死亡率最高的疾病之一。 病因：免疫功能紊乱、遗传、环境等因素变化分类：类型(IDDM )自身免疫性疾病b细胞球破坏、胰岛素分泌细胞不足型(NIDDM) B细胞球功能下降、胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗、糖尿病治疗方法和展望【型糖尿病】一般胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射) 一般胰岛素结构改造(猪胰岛素b链第30位丙氨酸用苏氨酸替代)重组DNA技术用大肠菌群合成胰岛素基因工程细胞球替代治疗，患者胰岛素分泌细胞功能(异种胰岛细胞、b细胞系、非胰岛细胞等) 重建【型糖尿病】饮食药物治疗常用药物

2、种类特罗尔的磺酰脲类类双胍类葡萄糖苷酶阻化剂胰岛素增敏剂(罗格列酮，吡格列酮)饮食时血糖调节剂(利格列酮)胰岛素治疗，第一节胰岛素，【结构】2条多肽链在二硫键结合的a链上形成21个氨基酸残基b链【药理作用】促进脂肪合成，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的运输，增加利用。 促进糖原的合成贮藏，加快葡萄糖的氧化和发酵分解，抑制糖原的分解和异生，降低血糖。 增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。 加快心率，增强心肌收缩力，减少肾血流。 胰岛素受体为高分子跨膜糖蛋白复合体的2个13kD亚单位2个90kD的亚单位亚单位在细胞球之外，胰岛素结合部位亚单位是跨膜蛋白，细胞内部

3、分含有酪氨酸酶。 胰岛素与接纳体亚单位结合，激活亚单位自我磷酸化，激活亚单位上的酪氨酸酶，引起活性蛋白质的磷酸化，并起生物效应。 促进葡萄糖运输蛋白从细胞球内分布于胞质膜的葡萄糖运输蛋白的合成与运输活性，加快葡萄糖的运输。 【体内过程】口服给药无效，被消化酶破坏，给药代谢快，t1/2为9-10分钟，但作用可维持数小时，主要以肝、肾失活的谷胱甘肽转换酶将二硫键还原，以蛋白水解作用酶催化剂水解作用为肽或氨基酸，或以肾胰岛素酶直接水解胰岛素作用结合盐化学基性蛋白质，加入提高等电点的(7.3 )微量亚金属铅可使制剂稳定，长期制剂为悬浮剂，不能静脉注射，1、型糖尿病2、非胰岛素依赖型糖尿病饮食控制及口服

4、降糖药不能联合特罗尔者3、糖尿病引起各种急性或重症并发症(酮症酸中毒、 高血糖、高渗透性昏睡及乳酸性酸中毒等) 4，并发症(重度感染、易损性疾病、高烧、宫内孕、创伤、手术) 5，细胞球内钾元素缺乏者【副作用】1，低血糖反应：最重要，最常见的早期空腹感、出汗、心率快、焦虑、震颤喝糖水、重症病例昏睡、休克死亡瞬间静脉注射50%葡萄糖2，抗变态反应：多见，一般反应轻微，过敏性休克异体蛋白进入人体少见3，局部反应：脂肪萎缩4，胰岛素抵抗：患者血胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效果明显降低。 急性型：血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素和接纳体结合率降低，血中游离脂肪酸和酮体大量存在，妨碍葡萄糖的摄取

5、利用。 诱因：并发感染、创伤、手术、情绪兴奋等压力的措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，增加胰岛素用量，慢性型：每日需要胰岛素200u以上，无并发症。 (1)接纳体前异常：胰岛素抗体和胰岛素结合，妨碍向营销对象运输。(2)接纳体水平变化：数量减少(高胰岛素血症、老年、肥胖、四肢肥胖症、尿毒症等)接纳体亲和性降低(酸中毒)。 (3)接纳体后异常：胞质膜上葡萄糖转运系统异常。第二节降糖药、第一、胰岛素增敏剂噻唑菌胺类化合物(罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮) 【临床应用】产生胰岛素抵抗的糖尿病患者型糖尿病，【药理作用】1、改善胰岛素抵抗降低高血糖2、改善脂肪代谢障碍，对型糖尿病血管并发症的防治作用(1

6、) 抗动脉粥样硬化：血小板内磷酸肌醇信号通路(2)明显减轻血管球病理改变，延缓蛋白尿的发生，改善胰岛b细胞球功能，二、磺酰脲类类、 甲苯磺酰乌独立磁盘阵列氯磺丙基乌独立磁盘阵列甘草酮二甘草酮甘草酮【作用机理】降低血糖降低内源性胰岛素释放增加(胰岛b细胞球)降低胰岛素代谢，抑制胰高血糖素分泌细胞，提高靶细胞的胰岛素敏感性， 增强靶细胞上胰岛素受体数量和亲和力的抗利尿作用氯磺脲：促进ADH分泌细胞，治疗尿崩症能降低凝血功能，降低粘着力，恢复纤溶酶活力，【体内过程】易经口吸收血浆蛋白结合率高的【药物相互作用】与其他药物竞争使血浆蛋白结合，提高游离型药物浓度与氯丙嗪、噻嗪类利尿药、糖皮质激素并用，作用

7、减弱。 应用糖尿病胰岛功能残留的非胰岛素依赖性糖尿病(饮食康特罗尔无效)能够减少胰岛素耐受力患者的胰岛素使用量尿崩症：氯磺脲。 副作用胃肠反应神经中枢减少症状粒细胞、黄疸以及肝损伤持续性低血糖：葡萄糖反复灌喂，三是联胍类药理作用机制能增加肌肉组织中葡萄糖的无氧发酵，促进组织葡萄糖的摄取，减少肝细胞糖异生，减少葡萄糖在肠道的吸收， 结合胰岛素受体减少胰高血糖素【临床应用】轻度糖尿病、肥胖患者的【副作用】乳酸性酸血症和酮基苯并胍(70年代后废除)、四、葡萄糖苷酶阻化剂降低餐后血糖醛糖、博尔珠蛋白糖的【反应历程】在小肠上皮刷状边缘与碳水化合物竞争的葡萄糖苷酶为1， 4-阻止糖苷键水解作用，减少葡萄糖生成的特点：不刺激胰岛素分泌细胞五、膳食血糖调节药物瑞格列