达格列净肾脏在型糖尿病血糖调控中的作用ppt课件

1、创新性反应历程肾脏在2型糖尿病血糖调节特罗尔中的作用，1，2型糖尿病的主要治疗目标之一是重建患者血糖平衡1.aace (americanassociationofclinicalendorinologists ) diabetesmellitusclinicalpracticeguidelinestaskforce.accessed September 5，2010.2.defronzora.medclinnam.2004； 88(4):787835 .目标HbA1c水平、葡萄糖输入、葡萄糖吸收和去除、DeFronzo RA. Diabetes 2009； 58:773795 .高血糖、“八重

2、奏”的发病机制、肾脏靶向治疗手段不足，肠胰岛素DPP-4阻化剂、磺脲类药物、AGI、二甲双胍、GLP-1 RA可促进饱和感，降低食欲，二甲双胍、二甲双胍、噻唑菌胺类药物，3 . 肾脏在葡萄糖处理中有三个重要作用，在禁食状态下通过糖原对机体贡献约20-25%的能量依赖游离脂肪酸的氧化，作为能量的主要来源，1 .肾皮质中葡萄糖的产生，Gerich JE. Diabet Med. 2010； 27:136-142 .在禁食状态下，身体的约10%的葡萄糖在这里把葡萄糖作为唯一的能量源，2 .肾髓质中的葡萄糖的利用，从血管球过滤的葡萄糖通过重吸收向血近曲小管葡萄糖放出的重吸收需要能量，3 .肾单位葡萄糖

3、重吸收180 g/d，葡萄糖滤过180 g/d，在健康人群中，由于FFA=游离脂肪酸. 4，肾脏在葡萄糖稳态平衡中起着重要作用，Gerich JE. Diabet Med. 2010； 27336336-142 wrightemetal.jteinmed.2007； 261:32-43 .葡萄糖的过滤180g/d、葡萄糖的重吸收180 g/d、葡萄糖利用250 g/d:脑125 g/d肾脏25 g/d的身体的其他部分100 g/d，每天过滤和重吸收180 g葡萄糖体内的葡萄糖健康人葡萄糖肾脏过滤和重吸收的模式图1、2，Abdul-ghanimaetal.endocrpract.2008； 14

4、336882-790.baysh.currmmedresopin.2009； 25:671-681 .肾脏葡萄糖的重吸收为纳金属钍-葡萄糖伴随运输蛋白(SGLTs )、SGLTs和glut 1、SGLTs和glut 2、集合管、近曲小管、血管球、远曲小管、葡萄糖过滤、S1，90 %、S3 、无/微量葡萄糖排出，SGLT :金属钍-葡萄糖伴随运输蛋白质； GLUT :易化扩散葡萄糖运输蛋白，6，GLUT家族易化扩散葡萄糖运输蛋白.被动双向运输. 13子类型(GLUT112和H /肌醇运输蛋白HMIT) sglt1 (小肠刷状边缘和近位小管S3段) SGLT2 (近位小管S1和S2段)，以及Wri

5、ght em，et al. Physiology.2004； 19:3706 .SGLT运输机制示意图：纳金属钍葡萄糖跨胞质膜伴随运输，7，SGLT2专一性高，选择性高，是最重要的葡萄糖转运体Wright EM，et al. J Int Med 2007； 261:3243 . *SGLT1突变型基因可引起葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，主要症状是严重的拉肚子，8，肾糖阈值是指血糖逐渐升高时引起糖尿病现象时的血糖浓度，正常值是8.88-10.55mmol/L(160-190mg/dL )血糖可调节肾糖阈值肾葡萄糖转运体饱和引起糖尿病，Chao EC，et al. Nat Rev Drug Dis

6、cov 2010； 9:551-559； 马森尼c o.am j金鸡迪斯2009； 53:875-883、0、8.3、mmol/L、13.3、25、0、1、2、葡萄糖的过滤率/重吸收比/排泄率(mmol/min )、3、开始出现糖尿病，葡萄糖过滤率通常与血糖浓度成比例，被过滤的葡萄糖、被排泄偏斜，血糖，0，0，149.6，mg/dl 239.6，450.5，肾脏葡萄糖的最大吸收量依赖于肾糖阈值，超过肾糖阈值的话，过剩的葡萄糖从尿中排出，*p0.05，Rahmoune H，et al.diabetes 2 543363032734 .2型糖尿病患者肾小管细胞球SGLT2表达和糖摄取能力增加，采用

7、免疫隔离提取新鲜尿中脱落的人近端肾小管上皮细胞球(HEPTECs )，进行原代培养。高度丰富的主要菌株分化，具有特征的近端血管球表型标志物CD13/氨肽酶和SGLT2，表达碱性磷酸酯酶，通过检测相关标志物的表达情况，评价了2型糖尿病患者血管球细胞球相关功能，如10、2型糖尿病患者肾功能阈值和TmG (葡萄糖最大转运值)升高， 2型糖尿病患者肾糖阈值： 2型糖尿病患者比健康受试者葡萄糖最大输送值(TmG ):2型糖尿病患者比健康受试者上升32%*，* P0.001，Defronzo RA，et al. Diabetes Care. 2013； 36(10):3169-76 .TmG 420，Tm

8、G 317，Splay Area，0，100，200，300，400，0，10，20，30，500，0，100，200，300，400，0，10，20 血糖(mmol/L )肾糖阈值9.5mmol/L，肾糖阈值10.9 mmol/L，健康受试者，葡萄糖重吸收比(mg/min )，葡萄糖重吸收比(mg/min )，Tm，肾糖阈值增加，2型糖尿病患者，健康者，t2d=type TM=tubeularmaximum.bay sth.currmmedresopin.2009； 2533630671-681.diagramadaptedwithpermission.defronzoraetal.diab

9、etes care.2013； 363360169-3176.Abdul-ghanimetal.curradiabrep.2012； 12333630230-238.diagramadaptedwithpermission .正常肾糖阈值，rateofglucosefilmtration/RES absorption/excretinoon (mg/min )，0，0 600 Plasma Glucose (mg/dL )，0，1803，400，600，110，140，70，肾糖阈值的增加和尿糖重吸收的增加使2型糖尿病高血糖状态进一步恶化，12， 2型糖尿病患者的肾脏调节不能适应血糖的变化，2

10、型糖尿病患者，葡萄糖重吸收的增加超过肾脏最大的重吸收范围，导致糖尿病，肾脏SGLT2为糖尿病治疗提供了新的途径：无胰岛素依赖性的降血糖途径，体内葡萄糖稳定平衡：净馀0g/天， 肾脏葡萄糖的重吸收可成为2型糖尿病治疗的潜在靶点，13，1，2，3，胰岛素作用噻唑菌胺二甲双胍类，胰岛素放射砜尿素类GLP-1R激动剂* DPP-4阻化剂*，取代胰岛素的胰岛素依赖性机制，脂肪组织，肌肉和肝脏，胰脏，washburn wn . 523360787852525252525252525252525253525253525253525352535253525352535253525352535253535253

11、525352535253 Bailey CJ 933365036307； Srinivasan BT，etal.postgradedmedij2008； 84:52431； Rajesh R、et al. Int J Pharma Sci Res 2010； 1:13947、非胰岛素依赖性降糖反应历程不容忽视、14、SGLT2阻化剂的研发过程、强选择性SGLT2阻化剂从家族性肾性糖尿病的启发苹果树临床药物、15、从SGLT2阻化剂理论临床：家族性肾性糖尿病的启发、HyunKyung Lee、ee 2733365010919195.santer，美国新闻社2003； 143364018782.j

12、oaquimcalado.nephroldialtranslant.2008； 23: 38743879 .家族性肾病(FRG )是少见的家族性高血糖糖尿病，糖尿病后不伴高血糖、不伴广义肾小管功能故障等症状。 16、家族性肾性糖尿病患者出现大量糖尿病，血糖正常，HyunKyung Lee，et al.Pediatr Nephrol 2012； 27:10911095 .组1 :单突变型基因或复合混合突然变异； Group 2:单一杂种突然变异，23例家族性肾性糖尿病患者进行SLC5A2基因多重分析，根据突变型基因类型分为Group 1和Group 2两组，观察两组患者尿糖和血糖水平，发现两组患

13、者尿糖多，血糖正常17、血浆葡萄糖浓度(mg/dl )、300、200、100、葡萄糖重吸收、a型、b型、正常、180、TmG减少了SGLT2运输蛋白的数量，TmG正常了SGLT2运输蛋白的葡萄糖亲和性降低，o型、肾脏葡萄糖重吸收完全不足533533533015313 .各类家族性肾性糖尿病： TmG和SGLT2变化，100，TmG (葡萄糖最大运输值)，18，o型FRG患者，长期随访，肾功能未见异常，Scholl-Brgi S，et al.nephrool 19(9):2394-6 .Cin:菊粉的去除率可表示肾小球滤过率的Ccrea:内生肌酸酐去除率； Ccrea: Schwartz内生肌

14、酸酐去除率； Cglc:内生葡萄糖清除率，即使是最严重的o型肾性糖尿病患者，在长达15年的持续多尿的情况下，没有出现高通量和微量蛋白尿的征候的唯一功能性变化是多尿肾性糖尿病患者不能期待慢性肾并发症，19，FRG是良性尿糖主要由SGLT2突变型基因引起的显示选择性抑制SGLT2可以降低血糖，不会产生严重的不良影响。 因此，选择性抑制SGLT2既成为糖尿病治疗的新靶点，也是有效的降血糖武器。 家族性肾性糖尿病对我们的启示，SGLT2阻化剂是如何发展、应用于临床的？ 20 .第一个SGLT2阻化剂：从根皮氰苷类到格列纯-177年的研发历史，Ehrenkranz JRL，et al. Diabetes

15、 Metab Rev 2005； 21:3138. Joel RL、et al.diabetes元数据报表rev 2005； 21:3138 .达格列纯，2012年12月14日，达格列纯得到欧盟委员会批准，成为首次上市的SGLT2i，根皮氰苷类经过结构改造，成为SGLT-2阻化剂研发的基础：降低糖尿病患者肾功能阈值defronzoraetal.endorical 28:101-09； Silverman M，et al .手持笔记本电脑ofphysiology.oxforduniversitypress； 1992:2017-38； 糖尿病患者的临界值，farbersjetal.jclin i

16、nvest 1951 (2) 125-29； cersomioetal.diabetes2000； 49:1186-93； dagar列纯是2型糖尿病患者的肾糖阈值、Urinary Glucose Excretion (% )、plasmaglucoseconcentration (mg/dl )、220、80、180、0、0、50、100、defronzoror 36:3169-3176、正常肾功能阈值(180 mg/dL )、13，23，SGLT2阻化剂可减少肾脏葡萄糖的重吸收达到降血糖效果，em Wright.amjphysiolrenalphysiol 2001； 280:F108 YJ Lee，et al. Kidney Int. Suppl 2007； 1063360 s 2735.snan.diabetes.2008； 57:17239； dapagliflozin.summaryofproductcharacteristics.Bristol-myer