第一章 卤化反应.ppt

1、1,药物合成反应,任课教师：李元祥 2010.3-6.,2,药物合成反应的学习目的： 系统地掌握化学药物及其中间体制备中的重要有机合成反应及合成设计原理。 药物合成反应的内容特点： 1教材内容以有机化学为基础，在有机化学的理论基础之上，系统学习合成药物中常见的卤化、烃化、酰化、缩合、重排、氧化、还原等反应转化方法。 2本教材涉及的反应类型及种类较多，涉及机理多，有一定学习难度。但相关转化有一定的相似性规律。学习时认真领会一些经典合成方法。,3,学习药物合成反应课程的要求：,1复习有机化学的知识，特别是杂环化学,2投影内容基本上按教材顺序编排， 结合教材，课前预习，课后复习,4认真练习、作好作业

2、,3善于归纳、总结规律,5自始至终、不懈努力,4,中枢神经系统用药:,异戊巴比妥 Amobarbital,1,2,3,4,5,6,5-乙基-5 (3-甲基丁基) 2, 4,6(1H，3H，5H) 嘧啶三酮,苯巴比妥（鲁米那）,5-乙基-5-苯基-2，4，6-(1H， 3H，5H)嘧啶三酮,5,解热镇痛药：,保泰松(Phenylbutazone),吲哚美辛(Indomethacin),6,米索前列醇(Misoprostol),药效成分：(11R,16S)，但药用品为两对消旋体 的混合物,激素类药物：,11,7,抗肿瘤类药物：,氨基酸氮芥类：美法仑(Melphalan, 溶肉瘤素),第一章 卤化反

3、应Halogenation Reaction,9,定义：分子中形成C-X的反应 特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同时能转化成 其它官能团。 如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松,制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物,10,卤 化 反 应 的 类 型 饱和烷烃 不饱和烃 芳香环上的卤取代 烯丙位、苄位上的卤置换 醛酮羰基-位的卤置换 羧酸 羟基的卤置换,11,学 习 重 点,1 不饱和烃与卤素加成反应的历程及其立体化学 2 次卤酸（酯）和N-卤代酰胺等于不饱和烃反应的历程、影响因素及其立体化学 3 卤化烃对不饱和烃加成反应的历程及影响因素 4 烯丙位、苄位的卤置换反应所用的卤化剂的

4、种类、反应历程和影响因素 5 芳香环的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程和影响因素 6 醛酮羰基-位的卤置换反应的反应历程及其影响因素 7 用于醇酚羟基的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程及影响因素 8 用于羧酸羟基的卤置换反应的卤化剂的种类、特点及使用条件,12,第一节 不饱和烃的卤加成反应 概述,加卤素 卤内酯化 加卤化氢 加次卤酸 加硼烷,13,第一节 不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素,1 X2对烯烃的加成 F CI Br I F与不饱和烃反应太剧烈 CH2=CH2 + Br2 BrCH2CH2Br + CI2 CICH2CH2CI + I2 ICH2CH2I (I2太贵，需用I

5、2时,，用NaI发生置换反应) 机理：亲电加成 溶媒：CH2CI2 CHCI3 CCI4 CS2,14,第一节 不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素,机 理 :,15,第一节 不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素,16,第一节 不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素,立体化学问题,顺式,17,第一节 不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素,立体化学问题,18,第一节 不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素,19,第一节 不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素,2、卤素对炔加成 得反式二卤烯烃,20,第一节 不饱和烃的卤加成反应 二、不饱和酸卤内酯反应,二、不饱和酸卤内酯反应,2

6、1,第一节 不饱和烃的卤加成反应 三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应,机 理 实例,三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应,22,第一节 不饱和烃的卤加成反应 三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应,23,第一节 不饱和烃的卤加成反应 三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应,24,第一节 不饱和烃的卤加成反应 四、卤化氢对不饱和烃的加成反应,1 HX对烯烃的加成,四、卤化氢对不饱和烃的加成反应,25,第一节 不饱和烃的卤加成反应 四、卤化氢对不饱和烃的加成反应,机理,反马氏规则机理,26,第一节 不饱和烃的卤加成反应 四、卤化氢对不饱和烃的加成反应,2 HX

7、对炔烃的加成,27,第一节 不饱和烃的卤加成反应 五、硼烷的加成,五、硼烷的加成,28,第二节 烃类的卤代反应 一、脂肪烃的卤取代反应,炔 烯丙位 苄 位,一、脂肪烃的卤取代反应,29,第二节 烃类的卤代反应 一、脂肪烃的卤取代反应,机理（自由基) 例,30,第二节 烃类的卤代反应 一、脂肪烃的卤取代反应,31,第二节 烃类的卤代反应 一、脂肪烃的卤取代反应,32,第二节 烃类的卤代反应 一、脂肪烃的卤取代反应,33,第二节 烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代）,机理 例,二、芳烃卤代反应（亲电取代）,34,第二节 烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代）,35,第二节 烃类的卤代

8、反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代）,36,第二节 烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代）,37,第二节 烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代）,38,第二节 烃类的卤代反应 二、芳烃卤代反应（亲电取代）,39,第三节 羰基化合物的卤代反应,40,第三节 羰基化合物的卤代反应,41,第三节 羰基化合物的卤代反应 一、醛酮-位氢的卤代反应 1 酮-H 卤代反应,一、醛酮-位氢的卤代反应 1 酮-H卤代反应,42,第三节 羰基化合物的卤代反应 一、醛酮-位氢的卤代反应 1 酮-H 卤代反应,酸条件：,碱条件：,43,第三节 羰基化合物的卤代反应 一、醛酮-位氢的卤代反应 1 酮-H 卤代

9、反应,44,第三节 羰基化合物的卤代反应 一、醛酮-位氢的卤代反应 1 酮-H 卤代反应,游离基反应促进剂选择性地对 烷基取代较多的-H进行溴代,45,第三节 羰基化合物的卤代反应 一、醛酮-位氢的卤代反应 1 酮-H 卤代反应,不饱和酮 四溴环己二烯酮 （不发生双键加成反应）,副反应,46,第三节 羰基化合物的卤代反应 一、醛酮-位氢的卤代反应 1 酮-H 卤代反应,47,第三节 羰基化合物的卤代反应 一、醛酮-位氢的卤代反应 2 醛 -H 卤代反应,2 醛 -H 卤代反应,48,第三节 羰基化合物的卤代反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 1 烯醇酯的卤化反应,1 烯醇酯的卤化反应,二、烯

10、醇和烯胺衍生物的卤化反应,49,第三节 羰基化合物的卤代反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 2 烯醇硅醚卤化反应,2 烯醇硅烷醚卤化反应,50,第三节 羰基化合物的卤代反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 2 烯醇硅醚卤化反应,51,第三节 羰基化合物的卤代反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 2. 烯醇硅醚卤化反应,反应机理 例,52,第三节 羰基化合物的卤代反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 3 烯胺卤化,3 烯胺卤化,53,第三节 羰基化合物的卤代反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 3 烯胺卤化,54,第三节 羰基化合物的卤代反应 三、羧酸-H卤代反应,叔丁酯是保护羧基的一种方法,

11、三、羧酸-H卤代反应,55,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 1 与 HX反应,HIHBrHClHF 叔仲伯,一、醇的卤置换反应 1、与 HX反应,56,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 1 与 HX反应,57,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 2 与氯化亚砜的反应,2 与氯化亚砜的反应,58,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 2 与氯化亚砜的反应,59,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 3 与卤代磷反应,3 与卤代磷反应,60,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 3 与卤代磷反应,Ph3P催化卤化机

12、理 优点：反应条件温和。 (PhO)3PICH3催化碘化机理： P由三价变为五价，此催化剂往往得构型反转产物,61,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 3 与卤代磷反应,光学纯度80%，得构型反转产物 Ph3P /NBS对酸不稳定的醇或甾体醇进行卤代Ph3PX2， (PhO)3PICH3，Ph3P /NBS催化，得构型反转产物,62,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 4 与其它卤化剂,选择性的卤化苄位与烯丙位-OH,4 与其它卤化剂,63,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 4 与其它卤化剂,64,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 二、醚的卤置换反应,二

13、、醚的卤置换反应,65,第五节 羧酸的卤置换反应 一、羧羟基卤置换反应-酰卤的制备 1 和卤化磷、卤化亚砜的反应,一、羧羟基卤置换-酰卤的制备 1 和卤化磷、卤化亚砜反应 R可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应 PCl5PCl3 POCl3, SOCl2 苯环上有供电子基未取代 吸电子基 PCl5活性大，适用于具有吸电子基，芳酸或芳香多元醇的反应,66,第五节 羧酸的卤置换反应 一、羧羟基卤置换-酰卤的制备 1 和氯化磷、氯化亚砜的反应,67,第五节 羧酸的卤置换反应 一、羧羟基卤置换-酰卤的制备 1 和氯化磷、氯化亚砜的反应,POCl3 很少用在羧酸卤化 POCl3活性小与活性大的羧酸盐反应,68,第五节 羧酸的卤置换反应 一、羧羟基卤置换-酰卤的制备 2 和草酰氯（有机酰氯）反应,2