分化、癌变、衰老、凋亡.ppt

1、一、细胞球分化细胞球分化是个体发育过程中细胞球后代间形态、结构和功能产生稳定差异的过程。 主要特征是分化过程中出现组织特异性蛋白，而细胞球分化稳定不可逆的分化方向决定早于形态差异的出现。 (1)决定作用受精卵在细胞质细胞球分化中的分裂称为卵裂。 由于每次卵裂过程的分裂，核物质均一地分配给子细胞球，但细胞质中物质分布不均一，因此，细胞质分裂时细胞质物质向子细胞球的不均一分配在一定程度上决定着细胞球的早期分化。 (二)细胞核在细胞球分化中的作用细胞核是真核细胞遗传信息的储存场所。 在细胞球分化过程中，细胞核对细胞球分化也有重要影响，可能通过调控细胞质的大姨妈代谢活动来调控分化。 细胞球分化和癌细胞

2、，(3)外界环境对细胞球分化的影响细胞球影响邻近细胞球的形态，决定其分化方向的作用被称为指引作用。 细胞球分化和癌细胞、二、分化抑制：分化成熟的细胞球产生抑扬，能够抑制相邻细胞球的同样分化。 如果含有青蛙心组织的培养液培养青蛙胚，青蛙胚就不能发育正常的心脏。 3、细胞球效应：小鼠胚胎胰原化学基在体外进行组织培养时可发育成功能性胰组织，但将胰原化学基切成8个小块分别培养不能形成胰组织。 不同的小块合起来可以形成胰组织。 4、细胞球外基质的影响：干细胞在型胶原和层粘蛋白上分化为上皮细胞球，型胶原和纤维粘连蛋白上形成纤维细胞球； 在型胶原及软骨粘连蛋白上对软骨细胞发育。 5 .在多细胞生物幼体发育过

3、程中，环境中的荷尔蒙激素作用可以诱发和促进细胞球分化。 1、细胞球间的指引作用对胚胎发育过程器官的发生具有重要作用。 细胞球分化和癌细胞，(4)细胞球分化的原理1 .细胞核万能性动物个体发育过程中，受精卵有分化不同组织和细胞球形成完整个体的潜在能力，该细胞球被称为无所不能细胞球。 胚胎发育的胚细胞和原肠胚细胞球有分化多种组织的潜在能力，但不能发育成完整的个体。 这样的细胞球称为多功能细胞球。 动物的成体中还存在保持增殖能力的细胞球，在它们产生的细胞球的子孙中，有的能够分化为多种组织，有的只能分化为1个细胞球。 只能分化一个细胞球的类型叫做单能细胞球。 随着动物细胞球分化程度的提高，细胞球分化的

4、潜力越来越狭小，但它们的细胞核仍然保持着原来的所有遗传物质，具有万能性。 高度分化的植物组织有可能发育成完整的植物，维持着发育的万能性。 细胞球分化和癌细胞，2 .基因的选择性表达细胞球分化与基因选择性表达有关。 细胞球的查询密码基因分为管家基因和奢侈基因两种。 管家基因是维持细胞球生存所必需的一种基因，在各种细胞球中处于活动状态。 奢侈基因是一种在不同组织细胞中选择性表达的基因，与分化细胞球的特殊性状直接相关，这种基因的丢失对细胞球的生存没有直接影响。 目前认为，细胞球分化主要是奢侈基因中某一特定基因选择性表达的结果。 二、癌细胞在个体正常发育过程中，细胞球会因有丝分裂而受控增殖、有序分化，

5、并执行某些功能。 但是，也有因某种原因而感受态，导致终末未分化，未被调节的恶性增殖细胞球的细胞球，该细胞球被称为癌细胞。 由于细胞球分化和癌细胞、肿瘤(tumor )是引起肿瘤的因素，细胞球在基因水平上失去了其生长的正常调控，从而引起异常增生。 良性肿瘤：生长缓慢，与周围组织边界明显。 罹患癌症：癌(cancer )，生长迅速，具有迁徙性。根据2001年卫生事业发展状况统计公报，罹患癌症是城镇居民死因的第一位。 肿瘤组织由实质和间质两部分组成，实质上是肿瘤细胞球，间质由结缔组织和血管组成。 (1)癌细胞形态特征、核质比高于正常细胞，可达到1:1，发生巨大核、双核或多核腺粒体呈不同的多态性、肿胀

6、、增殖细胞骨架紊乱细胞表面特征变化，并与肿瘤相关抗体(tumor associated antigen ) (1)癌细胞的主要特征、细胞周期失控、无限增殖、细胞球间的粘接性降低、容易分散和转移、丧失接触抑制丧失定影依赖性、对粘壁性降低的脱分化现象生长因子的需要量降低、容易凝聚于代谢旺盛的凝集素； 产生新膜抗原的腺粒体功能故障人的癌细胞等可移植性可移植到小鼠体内形成移植肿瘤。 2、癌细胞的大姨妈特点；(2)肿瘤形成的内因，有些学者对细胞球癌变的反应历程提出了“癌基因说”:认为细小病毒对细胞球的致癌作用是由细小病毒染色体组中的癌基因所致，正常细胞中存在的癌基因在早期进化过程中通过病毒感染而从病毒基

7、因组中获得的。 当细胞球癌基因受到抑制时，细胞球正常发育的各种致癌因子致使细胞球癌基因活化，细胞球癌变。 癌细胞的形成与许多基因的变化有关。 是与细胞球内的细胞球增殖相关的基因，在进化上是高等保守的。 原癌基因的构造和控制领域变异，基因产物增加和活性增强的话，细胞球就会过度增殖，形成肿瘤。 原癌基因的产物主要有sis等生长因子和fms、erbB等生长因子接纳体； src、ras、raf等信号传递达成部分； cyclin D等细胞周期蛋白凋亡调控因子，例如bcl-2； myc、fos、jun等转录因子。 1、原癌基因(oncogene )、补充，1966年Rous发现了鸡肉瘤的病原体Rouss

8、sarcoma virus、RSV，并获得了诺贝尔奖。 1970年Temin和Batimore证实RSV为逆转录细小病毒，1975年获得诺贝尔奖。 1970s H. Varmus和J. M. Bishop发现RSV中的肿瘤基因为src，查询密码细胞质酪氨酸激酶，并参与与细胞球增殖相关的细胞信号。 c-onc :正常细胞中的癌基因； 存在内含子。 v-onc :细小病毒中的癌基因是连续的。 原癌基因的类型，抗癌基因的作用：抑制细胞球增殖，抑制促进细胞球分化的细胞球迁移。 抑癌基因的变异是隐性的。 抑癌基因的产物主要为转录调控因子：如Rb、p53； 负控制转录因子：例如WT； 周期蛋白依赖性激酶抑

9、制因子(CKI )，如p21； ras GTP酶活力化蛋白：例如NF-1； DNA修复因子：例如BRCA1、BRCA2； 脂肪酶：例如PTEN； 细胞粘附分子：例如DCC。 2、抑癌基因、抑癌基因的类型、基因本身或其控制领域发生突变，引起基因的过度表达或产物蛋白活性增强，使细胞球过度增殖，形成肿瘤。 (1)点突变：膀胱癌中像c-Ha-ras基因这样的ras基因家族只有一个核苷酸变异。 (2)基因扩增：存在于造血系统如前髓细胞球性白血病，c-myc扩增832倍。 3、原癌基因激活；(3)DNA重排：使染色体易位，原癌基因位于活性转录基因强启动子下游，导致过度表达。 就像Burkitt淋巴瘤细胞球

10、的染色体易位一样，使c-myc和IG重链基因的控制领域邻接。 染色体易位与脆性部位有关。 (4)插入激活：在一些不含v-onc的弱感受态逆转录细小病毒中，存在具有冗馀末端重复序列(LTR )，含有启动子、增强子，插入染色体组可引起下游基因过度表达的. (3)原癌基因的激活；(3)肿瘤形成的外因根据其性质可分为化学、生物和物理致癌原3种，并可根据其在致癌过程中的作用直接改变所划分的启动剂： DNA的成分及结构。 助促进剂：其本身不能诱发肿瘤，但有促进作用。糖精能促进膀胱癌的发生，苯巴注音字工具能促进肝癌的发生。 完全致癌原：兼具启动和促进两方面的作用。 亚硝基胺类是引起消化器官肿瘤的苯并芘等稠环

11、芳烃类。 乙炔萘胺等芳香胺类、诱发泌尿系的癌； 芥末酱瓦斯气体、环磷酰胺等烷基化试剂类； 雪花膏黄等氨基偶氮类引起肝癌的5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶等盐化学基类似物； 氯乙烯与塑料工人的肝血管肉瘤有关。 铬、镍、砷等元素体。 1、化学致癌原、化学致癌原的作用反应历程：与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核化学基起作用，引起盐化学基交换、缺失、DNA交联、断裂、染色体畸变等。 引起细胞球中胞嘧啶甲基化水平降低。 (1)、肿瘤细小病毒逆转录细小病毒，例如人t淋巴细胞白血病细小病毒(HTLV )、ATLV、HIV、RSV等细小病毒； 乙型肝炎病毒(HBV ) :原发性肝癌(PLC )。 人乳头瘤

12、状细小病毒(HPV ) :生殖器肿瘤。 EpsteinBars细小病毒(EBV )参与小儿Burkitt淋巴瘤和成人鼻咽癌的发生。 后面三种都是DNA细小病毒。 2、生物性致癌因子、HIV、Herpes Virus、Adenovirus、Mouse Leukemia Virus，目前已知数十种霉菌毒素对动物有致癌性。 曲霉菌广泛存在于污染食品中，特别是霉花生、玉米和谷类含量最高。 黄曲霉毒素(aflatoxin )有多种，是一种杂环化合物，其中黄曲霉毒素B1是最强的化学致癌原之一，已知可引起肝癌。 (2)、霉菌、真菌、生物致癌因子、物理因子、(1)、电离放射性射线致癌反应历程：改变染色体或基因

13、的变异基因表达激活潜在的致癌性细小病毒。 (2)、紫外辐射可引起细胞球DNA断裂、架桥和染色体畸变，抑制皮肤免疫功能，诱发皮肤癌、基细胞癌和黑色素瘤。 细胞衰老、细胞衰老是细胞球转变为形态、结构和生化组成，发生生理机能损害的现象。 细胞衰老是细胞球的重要生命活动现象。 (1)衰老细胞球的特征1，形态变化(1)胞质膜化学成分改变，胞质膜粘性增加，流变性降低，缝隙连接减少. (2)多种细胞的结构和功能发生了变化，如腺粒体数减少、形态异常、丘退化、rER减少、致密沉积等。 (3)细胞核增大，核膜内折断，染色质固缩。 (4)细胞球内化学组成及生化代谢变化。 (1)衰老细胞球的特征1、形态变化2、分子水

14、平的变化(1)DNA :复制和转录被阻碍，端粒DNA、mtDNA发生缺失。 DNA氧化、断裂、缺失、交联，甲基化程度降低。 (2) RNA :含量降低。 (3)蛋白质：含有成分降低，发生修饰、交联。 (4)酶催化剂分子：活性中心氧化，金属络离子丧失，酶催化剂分子的二级结构、溶解度、等电点变化，酶催化剂失活。 (5)脂质：不饱和脂肪酸被氧化。 细胞衰老，(2)细胞衰老的分子反应历程1，错误学派，如脂肪酶，(2)自由基攻击： DNA，引起蛋白质变异，在正常细胞内去除自由基的防御系统：酶催化剂系统：超氧化物歧化酶() 非酶系：维生素e，醌类等电子接受细胞衰老，2，遗传论学派(1)细胞球有限分裂说“H

15、ayflick”的界限，即细胞球最大分裂次数。 据L.Hayflick (1961 )报道，人的胚胎成纤维细胞在体外培养时增殖次数有限(6070代)。 细胞球增殖次数与端粒DNA长度有关。 (2)反复基因失活说：哺乳动物的rRNA基因数随着年龄增加而减少。 细胞衰老，(3)衰老基因学说的小盆友寿命与父母的寿命有关的各种动物有相当一定的人口平均预期寿命和最高寿命；成人早衰症：平均39岁出现老化，47岁结束生命的乳婴儿子早衰症： 1岁出现明显老化，1218岁结束生命，早衰症患者体内解旋酶催化剂变异。Caenrhabditis elegans的人口平均预期寿命仅为3.5天，该虫age-1单基因变异可

16、使人口平均预期寿命提高65%，最大寿命提高110%。 细胞衰老、Hutchinson-Gilford syndrome、凋亡概念及其生物科学意义二、凋亡形态学和生化特征三、凋亡的分子调控反应历程，一、凋亡概念及其生物科学意义凋亡细胞球生物科学意义：凋亡对多细胞生物个体发育的正常进行，在保持自平衡及防止外界各因素干扰作用方面发挥着非常重要的作用：蝌蚪尾消失、骨髓和肠凋亡、脊椎动物神经系统发育、发育过程中手和脚丫子的形成过程。 二、凋亡的形态学和生化特征、凋亡的形态学特征诱导凋亡与坏死(necrosis )区别凋亡的因子、凋亡的形态学特征、凋亡起始腺粒体基本完整，而核糖体逐渐脱离内质网，内质网囊逐

17、渐与质膜融合的染色质固缩，形成三日月形的帽状结构等形态，沿核膜分布凋亡小体的形成：核染色质分裂成大小不同的片断，并与一些细胞如腺粒体聚集，被折叠的细胞质膜所包围。 细胞表面上形成多个泡状或芽状突起，逐渐形成单一的凋亡小体小体，被邻近的细胞球吞噬消化，形成细胞球凋亡的生化特征， 细胞球凋亡的主要特征是大小达180200bp的特征性DNA片段凋亡细胞组织转谷氨酰胺酶tTG的积累和高水平，而细胞球凋亡与坏死(necrosis )，两者主要区别在于凋亡过程中，细胞质膜折叠、包裹断裂的染色质片段或细胞逐渐分离形成许多凋亡小体(apoptotic bodies )，凋亡小体被相邻的细胞球吞噬。 全过程细胞质膜完整性良好，死亡细胞球内含物不会向细胞球外环境逃逸，并不引起炎症反应。 相反，细胞球坏死时，细胞质膜泄漏、细胞球内含物、包括庞大破碎的细胞和染色质片断，并释放到细胞球外，引起炎症反应、凋亡的因子、物理因子、包括放射性射线(紫外辐射、放射性射线等)、比较温和的温度刺激(热刺激、冷刺激等)的肿瘤坏死因子(TNF )、抗Fas/cas CD95抗体等三、凋亡的分子调控反应历程在线虫细胞球普计程仪编程死亡研究方面取得了很大进展。 线虫的成年有1090个细胞球，在发育过程中有131个细胞球注定要进入预计程仪编程死亡。 发现了11个与此过程相关的基因： ced3、ced4基因促凋亡