癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子详解ppt课件

1、。生物化学和分子生物学。2，第23章，癌基因，肿瘤抑制基因和生长因子，3、癌基因、抑癌基因与生长因子的关系，癌基因、抑癌基因、细胞、生长因子、正调控、负调控、产物，4、癌基因和抑癌基因在细胞增殖中的作用，5、在基因水平上细胞增殖和凋亡之间的不平衡，导致细胞的恶性转化如下：(1)控制细胞增殖的原癌基因的激活或肿瘤抑制基因的失活；促进细胞凋亡的基因失活或抑制细胞凋亡的基因功能增强；脱氧核糖核酸修复基因的失活使突变在细胞中积累，并涉及调节细胞增殖和凋亡的基因。6，癌基因，第1节，7，通常存在于基因组中的基因及其编码产物通常被用作促进细胞增殖和生长的阳性调节信号。癌基因的突变或异常表达是细胞恶性转化(

2、癌变)的重要原因。癌基因)。8。致癌基因首次在可导致肿瘤发生的病毒中被发现。后来的研究发现，这些基因最初存在于大多数生物体的正常基因组中，因此癌基因也被称为细胞癌基因(c-onc)或原癌基因(pro-onc)。存在于病毒中的称为病毒致癌基因(v-onc)。1.癌基因的基本概念。任何能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信号转导分子和与生长相关的转录调节因子的基因。广义的“致癌基因”。10，广泛存在于生物世界。高度保守的基因序列表达产物在调节细胞的正常生长、繁殖、发育和分化中起着精确的作用。基因结构异常或表达失控导致细胞异常生长、增殖和分化。(1)细胞癌基因，特征：11，功能相关癌基因家族分类

3、，src家族：大多数产物具有酪氨酸蛋白激酶活性，可促进增殖信号的转导。Ras家族：编码小G蛋白p21，参与调节cAMP水平。Myc家族：它编码核脱氧核糖核酸结合蛋白，并调节其他基因的转录。Sis家族：编码p28，可刺激间充质组织的细胞分裂和繁殖。Myb家族：核转录因子。12。人体细胞癌基因的分类和功能举例。13。癌基因首先在逆转录病毒中发现。1911年，f .劳斯博士首次提出病毒会导致肿瘤，但直到20世纪50年代才被实验证实。它被命名为劳斯肉瘤病毒。(2)病毒癌基因，14，病毒基因组结构，15、病毒癌基因v-src来源于宿主细胞的C-SRC基因。16，17，(1)获得启动子和增强子，(2)癌基

4、因激活的机制，逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组携带的长末端重复序列(LTR)含有强启动子和增强子，它启动下游相邻基因的转录，影响相邻结构基因的转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，导致细胞癌变。染色体易位一些基因在染色体易位过程中发生易位和重排，使原来无活性的原癌基因移动到强启动子或增强子附近被激活，原癌基因的表达增强，导致肿瘤的发生。基因扩增，原癌基因可以通过基因扩增使基因拷贝数增加几十倍甚至几千倍，其扩增机制尚不清楚。基因扩增可导致编码产物的过度表达和细胞转化。20，(4)点突变，在辐射或化学致癌物的作用下，原癌基因发生单碱基的点突变，从而改变了被表达蛋白质的氨基酸组成，引起蛋白

5、质结构的变异。21，癌基因激活的四种机制示意图，22，新的表达产物出现，过量的正常表达产物出现，异常和截短的表达产物出现，癌基因激活的结果：23，作用于细胞膜上的受体系统或直接转移到细胞中，通过蛋白激酶激活转录因子，并触发一系列基因的转录激活。，第三章。原癌基因的产物和功能。sis表达的蛋白P28能促进血管和PDGF的生长。(1)细胞外生长因子，如：24，(2)跨膜生长因子受体：接收细胞外生长信号并将其传递到细胞中。受体的胞质结构具有特异的蛋白激酶活性，通过磷酸化改变其结构，增加激酶对底物的活性，促进细胞内生长信号的传递。例如，c-src和c-abl具有酪氨酸特异性蛋白激酶活性。c-mos和r

6、af编码的激酶磷酸化丝氨酸和苏氨酸残基。25、非受体酪氨酸激酶(src，abl)、丝氨酸/苏氨酸激酶(raf)、ras蛋白(H-ras、K-ras和N-ras)和磷脂酶(crk产物)。(3)细胞内信号转导分子，原癌基因的产物，作为细胞内信息传递系统的成员，或通过影响第二信使，将收到的信号从细胞内传递到细胞核，并促进细胞生长。例如：26、(4)核转录因子，一些癌基因表达蛋白位于细胞核中，通过与靶基因的顺式调节元件结合，直接调节靶基因的转录活性。C-fos是一种早期基因(IEG)。作为信息传递的第三信使。原癌基因BRAF编码的蛋白属于丝/苏氨酸激酶，是MAPK信号通路的重要组成部分，在调节细胞增殖

7、和分化中起重要作用。(4)癌基因表达产物促进肿瘤的发生和发展。大约60%的黑色素瘤会发生BRAF突变，第600个氨基酸会从缬氨酸突变为谷氨酸(V600E)，从而导致B-Raf的持续激活。(1) BRAF，如：29，HER2是表皮生长因子受体家族的成员，其具有蛋白酪氨酸激酶活性并能激活下游信号通路，从而促进细胞增殖并抑制细胞凋亡。在30%的乳腺癌中，HER2基因被扩增或过表达，其表达水平与治疗后的复发率和不良预后显著相关。(2) HER2，例如：30。慢性粒细胞白血病患者的9号染色体和22号染色体之间发生易位，导致癌基因BCR-ABL融合。编码蛋白Bcr-Abl具有持续激活的蛋白酪氨酸激酶活性，

8、可促进细胞增殖并增加基因组不稳定性。BCR-ABL融合基因在95%的慢性粒细胞白血病患者中产生，在一些急性淋巴细胞白血病患者中也发现。(3)BCR-阿布勒，例如：31，肿瘤抑制基因，第2节，32、肿瘤抑制基因，肿瘤抑制基因的概念，也称为抗癌基因或肿瘤抑制基因，是调节细胞正常生长和增殖的基因。当这些基因不能表达时，或者当它们的产物失去活性时，细胞会异常生长和增殖，最终导致癌症。相反，如果它被引入或激活，它可以抑制细胞的恶性表型。早在20世纪20年代，博韦里就提出在正常细胞中存在抑制细胞增殖的特定因素，这些因素被认为与染色体有关。20世纪60年代，哈里斯开始了杂交细胞致癌性的研究。a .克努特森在

9、视网膜母细胞瘤(Rb)的流行病学中发现，第一，肿瘤抑制基因的发现，34，细胞杂交试验，35，第二，肿瘤抑制基因的功能，一些常见的肿瘤抑制基因及其功能，(1)视网膜母细胞瘤基因(Rb基因)，G0 G1期，S期，E-2F，DNA，基因，DNA，(3)肿瘤抑制基因的失活促进肿瘤的发生和发展。37、Rb磷酸化和细胞周期控制。38、(2) TP53、P53蛋白、解链酶、复制因子A、P53蛋白的结构，39、p53及其在消除DNA损伤细胞中的作用。突变的。40，p53基因不仅失去了野生型P53对肿瘤增殖的抑制作用，而且使该基因具有癌基因功能。突变的P53蛋白与野生型P53蛋白结合，形成的寡聚蛋白不能与DNA

10、结合，使一些癌变基因失控，导致肿瘤发生。PTEN，PTEN基因(磷酸酶和张力素同源基因在10号染色体上缺失)是继TP53基因后发现的另一个与肿瘤发生密切相关的肿瘤抑制基因。42，PTEN通过阻断PI3K/AKT信号通路抑制细胞生长。43，4。肿瘤抑制基因与疾病。RB APC VHL和肿瘤抑制基因在细胞增殖、生长和分化过程中发挥重要作用，其功能缺失将导致肿瘤等相关疾病的发生。研究肿瘤抑制基因的相关分子机制，可以为分子靶向治疗策略提供理论依据，克服癌症等慢性疾病。癌基因和抑癌基因在肿瘤发生中作用的特点，在基因水平上，突变基因的数量增加，基因组变异逐渐扩大，或者是由于外部致癌因素，或者是由于细胞内环

11、境的恶化；在细胞水平上，它必须经历许多阶段，如永生化、分化逆转、转化等。细胞周期不受控制的细胞的生长特性逐渐增强。结果组织由增生、异型增生、良性肿瘤和原位癌发展为浸润性癌和转移性癌。(1)细胞癌变过程中的多基因合作。45岁。从基因角度了解结肠癌的发生和发展。46。(2)细胞周期和凋亡的分子调控是肿瘤进展的关键。癌基因和抑癌基因与细胞周期调控体现在两个方面：细胞周期驱动和细胞周期监测。后者的失控与肿瘤的发生发展关系最为密切。细胞周期监测机制包括DNA损伤传感机制、细胞生长停滞机制、DNA修复机制和细胞命运决定机制。癌基因、抑癌基因和凋亡细胞不仅存在于生长、增殖和分化过程中，还存在于细胞死亡过程中

12、，即程序性细胞死亡或凋亡过程中。一些肿瘤抑制基因的过度表达可以诱导细胞凋亡，而与细胞存活相关的癌基因的激活可以抑制细胞凋亡。异常凋亡与肿瘤的发生发展密切相关。47，促进正常细胞转化为肿瘤细胞的因子，48，生长因子，第3节，49，生长因子，一种由细胞分泌的激素样信号分子，其中大部分是肽(包括蛋白质)，可调节细胞生长和分化。50，内分泌旁分泌，自分泌，作用方式：51，生长因子的分类和功能，(1)生长因子的分类和功能，52，(2)生长因子的功能，生长因子的生物学效应主要表现在促进细胞生长，然而，一些生长因子具有双重调节或负调节。相同的生长因子对不同的细胞有不同的影响。一个细胞也可以被不同的生长因子调节。几乎没有负调节的生长因子。人们通常称这种负生长因子为细胞生长抑制剂。53，产生相应的第二信使，细胞内相关蛋白被磷酸化，与膜受体结合，酪氨酸激酶被激活，蛋白激酶被激活，核转录因子被激活，基因被转录，与细胞内受体结合，生长因子-受体复合物，激活相关基因，2，生长因子作用机制，54，除了癌基因的异常激活和肿瘤抑制基因的异常失活外，肿瘤的发生还与生长因子及其受体的高