非酒精性脂肪性肝病

1、1,非酒精性脂肪性肝病,脂肪肝定义：,是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变，是一种常见的肝脏病理改变，而非一种独立的疾病。 正常人肝组织中含有少量的脂肪，如甘油三酯、磷脂、糖脂和胆固醇等，其重量约为肝重量的3%5%，如果肝内脂肪蓄积太多，超过肝重量的5%或在组织学上肝细胞50%以上有脂肪变性时，就可称为脂肪肝。,3,脂肪肝定义,脂肪肝可使50岁以下患者寿命缩短4年，50岁以上者则寿命缩短10年 发达/发展国家已成为第一位/第二位常见肝病 其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。 一般而言，脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常可恢复正常。,病因,目前认为脂肪肝的形成与以下因素有关。

2、1.肥胖 2.酒精 3.快速减肥 4.营养不良 5.糖尿病 6.药物 7.妊娠 8.其他 肝脏是机体脂质代谢的中心器官，肝内脂肪主要来源于食物和外周脂肪组织,临床表现,脂肪肝的临床表现多样，轻度脂肪肝多无临床症状 常见症状与体征： 1、疲乏、食欲不振、疲倦乏力、恶心、呕吐、肝区或右上腹隐痛等。 2、当肝内脂肪沉积过多时引起右上腹剧烈疼痛或压痛、发热、白细胞计数增多 3、常有舌炎、口角炎、皮肤淤斑、四肢麻木、四肢感觉异常等末梢神经炎的改变。 4、少数患者也可有消化道出血、牙龈出血、鼻衄等。 5、重度脂肪肝患者可以有腹腔积液和下肢水肿、电解质紊乱如低钠、低钾血症等。,检查,1.体检 约30%100

3、%的患者存在肥胖，肝脏轻度肿大可有触痛，质地稍韧、边缘钝、表面光滑，少数患者可有脾肿大和肝掌。 进展至肝硬化时，患者可出现黄疸、水肿、扑翼样震颤以及门脉高压体征。,检查,2.实验室检查 轻度脂肪肝，肝功能基本正常。 中、重度脂肪肝，表现为丙氨酸氨基转移酶（alt）、门冬氨酸氨基转移酶（ast）轻中度升高，达正常上线的25倍。 一般肥胖性脂肪肝alt高于ast，反之，酒精性脂肪肝ast高于alt。半数患者碱性磷酸酶（alp）和-谷氨酰转肽酶（ggt）可升高23倍。 80%以上患者血清胆碱酶升高。 血清胆红素可异常。,检查,3.b超 b超对脂肪肝的检出比较灵敏，主要依据肝血管的清晰度、超声衰减程度

4、等对脂肪肝进行分级诊断，现已作为脂肪肝的首选诊断方法，并广泛用于人群脂肪肝发病率的流行病学调查。 但b超不能确定肝功能受损的程度，也很难发现早期肝硬化。,检查,4.ct和磁共振 ct平扫可见肝密度（ct值）普遍降低，低于脾脏、肾和肝内血管，严重脂肪肝ct值可变为负值，肝/脾ct值比值可用于衡量脂肪肝程度。ct诊断脂肪肝的敏感性低于b超，但特异性优于b超。 磁共振主要用于超声及ct检查诊断困难者，特别是局灶性脂肪肝难以与肝脏肿瘤鉴别时。,检查,5.肝组织病理检查 能对非酒精性脂肪肝病进行临床病理分型。 提倡在b超的引导下进行肝穿刺，以提高穿刺准确性，最大限度地减少肝脏损伤。 镜下可见肝细胞脂肪浸

5、润，脂肪球大者可将细胞核推向一边，整个肝细胞裂可形成脂肪囊肿。肝细胞坏死及炎症反应轻微或无。,11,肝 活 检 的 适 应 证,局灶性脂肪肝与肿瘤区别； 探明某些少见疾病，如血色病、胆固醇酯贮积病、糖原贮积病等； 无症状性可疑nash是唯一诊断手段； 戒酒后ald或ald有不能解释的临床或生化异常表现者； 肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续者，需肝活检寻找其它病因； 任何怀疑不是单纯肝细胞脂变或疑多病因引起者。,12,nafld的分级和分期,肝细胞脂变程度 坏死炎症活动度 纤维化分期,13,坏死炎症活动度,1级（轻度）：肝细胞脂变可达66%，3区偶有 气球样变，小叶内炎症轻度，汇管区炎症

6、 无或轻度 2级（中度）：各种程度脂变，3区气球样变明 显，小叶内炎症多核细胞明显，汇管区炎 症轻-中度 3级（重度）：广泛脂变和气球样变，小叶内 急慢性炎症，汇管区炎症轻-中度,14,nafld纤维化分期,1期：3区静脉周围，细胞周围、窦 周纤维化；灶性或弥漫性 2期：同上，伴有灶性或弥漫性汇管 周围纤维化 3期：桥接纤维化；灶性或弥漫性 4期：肝硬化,诊断,通过病史及辅助检查，不难诊断脂肪肝。 可通过肝功能、血脂、b超、临床症状等综合判断脂肪肝的严重程度，如果怀疑病情发展到肝硬化阶段，还应检测“肝纤四项”等项目。,脂肪肝分类,一、根据病因分类： a:酒精性脂肪肝 b非酒精性脂肪肝。 二、根

7、据脂肪变性在肝脏累及的范围分类 轻型：脂肪含量超过肝脏重量的5%10%时被视为轻度脂肪肝， 中型：脂肪含量超过肝脏重量的10%25%为中度脂肪肝 重型：脂肪含量超过肝脏重量的25%为重度脂肪肝。,1.非酒精性脂肪肝的诊断,（1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140克，女性70克。 （2）排除病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。 （3）除原发疾病临床表现外，有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征。 （4）可有超重/内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征。 （5）血清转氨酶和谷氨酰转肽酶水平可由轻至中度增高，通常以丙氨酸氨

8、基转移酶升高为主。 （6）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。 （7）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。 凡具备上述第15项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为脂肪肝。,2.酒精性脂肪肝的诊断,（1）、长期大量饮酒是诊断酒精性脂肪肝的必备条件。（一般饮酒史超过5年，折合乙醇量男性40g/d，女性20g/d，或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量80g/d。） （2）、结合患者的临床症状、实验室检查结果、肝脏b超或ct检查有典型表现，可作出诊断。,19,非酒精性脂肪肝,20,非酒精性脂肪性肝病的病因,1、胰岛素抵抗相关因素：肥胖、糖尿病、高脂血症 2、手术相关因素：空回肠旁路

9、术、胃成形术、广泛小肠切除术 3、营养代谢因素：全胃肠外营养、营养不良、吸收不良综合症、快速减重、先天性代谢缺陷 4、药物：皮质类固醇、雌激素、碘胺酮、氯喹、 水杨酸、四环素、氨甲喋呤 5、肝毒性物：四氯化碳、磷、铁、铜等中毒 6、其它：妊娠脂肪肝,21,血液生化检查,1、alt、ast、ggt和alp等：可升高，常 见alt/ast1 2、血脂：可正常或升高 3、相关血液生化改变 ：高凝状态、铁蛋白、 尿酸升高。,22,诊断标准,临床诊断标准凡具备下列第15项和第6或第7项任一项者即可诊断为非酒精性脂肪肝。 1.有易患因素如肥胖、2型糖尿病、高脂血症和女性等； 2.无饮酒史或饮酒折合酒精量每

10、周40g； 3.除外病毒性肝炎、药物性肝病、wilson病、全胃肠外营养和自身免疫性肝病等； 4.除原发病临床表现外，可出现乏力、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大； 5.血清转氨酶可升高，并以alt为主，可伴有ggt、铁蛋白和尿酸等增高； 6.肝脏组织学有典型表现； 7.有影像学诊断依据。 (中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 中华肝脏病杂志 2003；11：71),23,nafld治疗,24,治疗原则,去除病因和诱因:治疗原发基础疾病及伴随疾病 进行基础治疗：行为纠正，饮食调整和运动疗法 针对不同的病理生理特征，因人而异进行阶段性和辅助性药物干预 终末期肝病进行肝移植治疗,一、一般治疗

11、,（1）找出病因。 （2）调整饮食结构提倡高蛋白质、高维生素、低糖、低脂肪饮食。 （3）适当增加运动促进体内脂肪消耗。 （4）适当补硒,二、药物治疗,到目前为止，尚无防治脂肪肝的特效药物。 西药常选用保护肝细胞、降脂药物及抗氧化剂等，如维生素b、c、e，卵磷脂、熊去氧胆酸、水飞蓟素、肌苷、辅酶a、还原型谷胱甘肽、牛磺酸、肉毒碱乳清酸盐、以及某些降脂药物等。也可用丹参、山楂、草决明、泽泻、柴胡汤、五苓散等中药治疗。,27,药物干预的合适指征,单纯性脂肪肝基础治疗6个月无效或生化检查仍异常 45岁以上伴有糖尿病，难坚持长期减肥者 nash患者：血清高转氨酶血症 隐原性fld病程呈慢性进展性，或组织

12、学证明存在慢性炎症、纤维化者,28,高脂血症脂肪肝的降血脂治疗,酒精性、药物性高脂血症和脂肪肝，去除病因是最好的治疗，除非血脂为中、重度升高或去除病因无效 肥胖糖尿病性高脂血症和脂肪肝，除非并发或即将并发冠心病，否则仅对基础治疗（饮食控制、增加运动、改变不良行为）3个月仍无效者，才考虑使用降血脂药物 原发性高脂血症所致的脂肪肝在综合防治的同时，可考虑应用降血脂药物治疗,29,高脂血症的药物治疗,适应证：经饮食和体育锻炼后，仍存在下列情况之一者：如无其他危险因素，ldl-c 4.9mmol/l；有2个其他危险因素，ldl-c 4.1mmom/l或tg 5.5 mmol/l 禁忌证：35岁以下男性

13、或绝经期前妇女的高脂血症，如无其他危险因素，可暂缓治疗 治疗目标：ldl-c4.1mmol/l，如有2个其他危险因子存在3.4mmol/l；tg2.3mmol/l,30,降血脂药用于脂肪肝的适应证,不伴有高脂血症的脂肪肝，原则上不用降血脂药物治疗 伴有高脂血症的脂肪肝，根据脂肪肝的病因、高脂血症类型及其程度、以及可能并发心脑卒中的概率等众多因素，综合考虑是否需用降血脂药物,31,应用降血脂药的注意事项,定期检查：起初3月每月复查血脂、肝肾功能、肌酸激酶和尿酸1次，其后3-6月1次 及时调整：血脂降至接近期望水平时减量维持，并考虑能否停药；无效者则更换品种或谨慎联合用药，甚至终生用药 综合防治：

14、重视调整饮食、增加运动、修正不良行为等基本治疗措施，并让患者了解降血脂药物防治脂肪肝的局限性,32,降血脂药物的合理选择,胆酸结合树酯：不宜选用 烟酸及其衍生物：不宜选用 弹性酶、右旋甲状腺素：不宜选用 多烯不饱和脂肪酸：疗效有待考证 贝特类：有的放矢，谨慎使用 他汀类：短期应用可考虑，长期应用的安全性有待探讨 其他：必需磷脂、维生素e、中医中药,33,贝特类在脂肪肝防治中的应用,用于血液tg呈中重度升高者，旨在降低血脂，减少糖尿病和心脑血管事件的发生率 氯贝丁酯（安妥明）禁用，苯扎贝特（必降脂）、非诺贝特（力平脂）、吉非贝齐（诺衡）慎用，并适当减量或合用保肝药 不良反应：胃肠道反应、肌痛、皮

15、疹、肝肾功能损害及诱发胆石 停药指证：治疗3个月无效、肝肾功能损害、肌炎、胆石症,34,他汀类在脂肪肝中的应用,用于以tc升高为主的高脂血症 分次服用比顿服好，后者睡前服用效果最好 副作用有胃肠道反应、肌痛、皮疹、肝酶升高、胆汁淤积性肝炎 在治疗过程中，血清肌酸激酶10ulv或转氨酶3ulv则需停药 儿童、青少年、妊娠及哺乳期妇女禁用，慎与烟酸和贝特类降脂药以及环孢素、大环内酯类抗生素联用,35,降血脂药物与肝损害,高脂血症有可能是脂肪性肝疾病的先兆，其肝损害多为原有肝病的表现，但也确有部分患者是由应用降血脂药物所致 脂肪肝较正常肝脏更易发生药物性肝损伤 许多降血脂药物可引起肝细胞型、淤胆型或

16、混合型肝损伤，严重者发生肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌 弹性酶、贝特类药物有加剧高脂饮食性脂肪肝的趋势，不饱和脂肪酸可诱导和加剧ald,36,熊去氧胆酸,一种亲水、非细胞毒性胆汁酸，它是熊胆汁成分之一 化学结构为3，7二羟5胆烷酸 分子式为c24h4o4，分子量为392.6 正常情况下，udca在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3% 我国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病,胆汁酸代谢,熊去氧胆酸药理作用,促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收 拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜 抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄 溶解胆固醇性结石 免疫调节作用 抑制细胞凋亡 炎症抑制作用

17、 清除自由基和抗氧化作用,（一）促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收,通过依赖ca2+和-蛋白激酶c的机制促进肝细胞的胞吐作用，使胆汁酸向胆小管排泌； 竞争性抑制胆酸在回肠的重吸收，降低内源性胆酸的浓度。,（二） 拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用保护肝细胞膜,胆汁淤积时，滞留的各种疏水性胆酸发挥细胞毒作用 亲水的udca以甾体核与膜无极性区结合起到膜稳定作用，保护富含胆固醇的肝细胞膜免受疏水性胆盐的破坏 与cdca结合形成非毒性的微胶粒，cdca处于中央，外层由udca组成，这样udca便可阻断cdca对细胞膜的损害作用,（三）抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄,udca可抑制肝中甲基戊二酰辅酶

18、a还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降。 同时udca可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，抑制肠道胆固醇的吸收。,（四）溶解胆固醇性结石,udca降低甲基戊二酰辅酶a还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降，减少胆汁中胆固醇及其酯的含量。 udca可提高胆汁中磷脂的含量，使游离的胆固醇结晶成微胶粒状态而溶解，从而起到溶石利胆的作用。,43,熊去氧胆酸治疗nafld的机理,1、减少毒性胆汁酸诱发活性氧和细胞凋亡(ros) 2、抑制一氧化氮合酶（nos） 3、增加肝细胞谷胱甘肽（gsh）率，诱导内源性抗氧 化物产生 4、调节细胞内ca2+水平 5、抗凋亡：阻止细胞色素c释放及半胱天冬酶-3和9的活化 6、抑