药物临床试验存在的问题及对策

1、 691 第29卷第11期 卫生软科学 vol.29 no.11 2015年11月 soft science of health nov.,2015 卫生管理 药物临床试验存在的问题及对策 药物临床试验存在的问题及对策 陈月芹 1，闫 欣2，王洪奇3 （1.山西医科大学管理学院，山西 太原 030001；2.山西医科大学第一医院，山西 太原 030001； 3.山西医科大学人文学院，山西 太原 030001） 摘 要:在新药研发的全球化进程中，药物临床试验的质量管理工作还存在一些不足。简要梳理了国外和国内药物临 床试验质量管理历程，阐述了申办者、研究者、药物临床试验机构以及伦理委员会四个方面存

2、在的问题。并且针对这 些问题，提出加强 gcp 的培训、加强对药物临床试验机构的管理、加强伦理委员会在药物临床试验中的监管作用 等建议。 关键词：药物临床试验；质量管理；伦理委员会 中图分类号： r194 文献标志码： a 文章编号： 1003-2800 （2015） 11-0691-04 research on problems and countermeasures of drug clinical trials chen yue-qin1, yan xin2, wang hong-qi3 ( 1. management school of shanxi medical universit

3、y, taiyuan shanxi 030001,china 2. the first hospital of shanxi medical university, taiyuan shanxi 030001, china 3. humanities and social sciences school of shanxi medical university, taiyuan 030001, china) abstract: during the globalization process of new drug research, there are some shortcomings i

4、n the quality management of drugs clinical trials. this paper briefly introduced the quality management development of foreign and domestic drug clinical trials and found out the problems from the aspects of sponsors, researchers, drug clinical trials institutions as well as ethics committee. in ord

5、er to solve these problems, three suggestions were figured out: strengthening the training of gcp, strengthening the management of drug clinical trial institutions as well as strengthening ethics committees regulatory role in the drug clinical trials. key words: drug clinical trials, quality managem

6、ent, ethics committee 研制新药的全球化产业正在逐步快速地发展。药物 临床试验（clinical trial）,是指为了评价药物的疗效 和安全性，在人体（患者或健康志愿者）进行的药物的 系统性研究，以证实或揭示试验用药物的作用、不良反 应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄1。在中国 进行药物临床试验，具有很多优势，譬如病源丰富、临 床试验成本低、新药上市销售的周期短等等，但是中国 承担的药物临床试验的项目数却是欧美国家的十分之一2。 归根结底，其原因在于药物临床试验的质量管理水平与 国际先进水平之间存在差距，还不能得到国际上广泛的 认可。本文在梳理国内外药物临床试验质量

7、管理发展的 基础上，提出药物临床试验质量管理现存问题以及一些 合理化的建议。 1 国内外药物临床试验质量管理的发展 回顾发达国家药物临床试验的发展历程，发现药物 临床试验的质量管理经历了一个从无到有、逐步完善的 过程。目前药物临床试验已经形成了一套比较完善的质 量管理体系。20 世纪初期，在美国药物不需要进行试验 即可销售，直到 1938 年发生“磺胺事件” ，促使美国国 会通过联邦食品、药物和化妆品法案 ，规定必须向药 政当局递送保证药物安全性的证明资料。20 世纪 60 年 代发生的“反应停事件”促使美国当局反思药物临床试 验不仅要考虑其安全性，还要验证其有效性，1962 年通 过科夫沃哈

8、里斯修正案将这一点明确规定。20 世 纪70 年代美国陆续制定法律来规范申办者、 监察员及研 究者的职责以及有关受试者权益保护的法律。为了欧美 之间的药物贸易能够顺畅，欧洲制药企业开始制定各自 的药物临床试验管理规范。20 世纪 80 年代中期，欧共 体制定出了指导原则来规范其药物临床试验的质量。几 乎同时，北欧也制定其药物临床试验管理规范，至此世 界上其他国家也对药物临床试验的质量管理工作重视起 来，相继出台各自的药物临床试验质量管理规范。随着 发达国家新药研制进程的加速，为了能够让一种新药在 发达国家获得批准上市后可以在发展中国家减少二次开 * 收稿时间：2015-07-13 作者简介：陈

9、月芹（1990-） ，女，江苏盐城人，在读硕士研究生，主要从事药物临床试验质量管理方面的研究。 通信作者：王洪奇（1958-） ，男，山西临汾人，硕士，教授，主要从事卫生事业管理及医学伦理学方面的研究。 692 展临床试验的时间，减少资源的浪费，各国政要认为需 要建立统一的药物临床试验国际标准， 在这种情况下就 产生了国际人类用药注册技术要求协调会议。1991 年 第一届国际协调会议召开， 并且在世界范围内制定了统 一的药物临床试验质量管理规范，即 ich-gcp。上个世 纪 80 年代起药物临床试验在中国得到快速发展，国家 制定了一系列法律法规规范药物临床试验， 保护受试者 合法权益。198

10、5 年卫生部颁布了新药审评办法 ，对 新药申请生产之前需要提供临床试验确保药物有效性 及安全性的支持性数据进行了规定。1983 年、1986 年、 1990 年卫生部先后批准了 46 个临床药理基地，涵盖了 100 多个专业学科。1995 年卫生部颁布了卫生部临床 药理基地指导原则 ， 进一步规范临床药理基地的发展。 上世纪 90 年代临床药理基地得到了健康地发展，为了 能够赶上国际先进水平， 政府也积极参与世界卫生组织 （who） 药物临床试验质量管理 （gcp） 指南定稿的会议， 1994 年开始酝酿起草 gcp。1998 年，卫生部颁布药 品临床试验管理规范 （试行） ，同年，国家药品监

11、督管 理局（sda）成立，承接了卫生部关于药品临床试验质 量管理的工作， 并且对卫生部批准的临床药理基地进行 确认，将其更名为“国家药品临床研究基地” 。据文献 资料记载3，到目前基地总数为 132 个，共涉及 152 个 医疗单位，专业科室总数达 560 个。1999 年，sda 正式 颁布经修改后的药品临床试验质量管理规范 ，要求 药物临床研究必须遵循该规定的要求， 从此药物临床研 究进入了一个崭新的发展时期， 质量管理工作也随着法 律法规的出台逐步完善。2001 年全国人大通过药品 管理法 ，随后国务院颁布药品管理法实施条例 ，这 两部法律法规的出台促使国家食品药品监督管理局 （sfda

12、）对 gcp 进行了修改，于 2003 年出台药物临 床试验质量管理规范4。2004 年卫生部和 sfda 联合 颁布药物临床试验机构资格认定办法（试行） （以下 简称资格认定办法 ） ，将“国家药品临床研究基地” 更名为“药物临床试验机构” ，强制要求机构执行药 物临床试验质量管理规范 ，并对原国家药品临床研究 基地进行复核检查5。2009 年 sfda 和卫生部共同颁布 关于开展药物临床试验机构资格认定复核检查工作 的通知 ，启动机构资格认定复核检查工作，随后又颁 布药物临床试验资格认定复核检查标准 。2010 年 sfda 颁布了药物临床试验伦理审查工作指导原则 ， 指导原则对在药物临床

13、试验过程中伦理委员会的管理 与运行进行规定， 从而保证了伦理委员会在药物临床试 验质量管理中的作用。 2 药物临床试验质量管理存在的问题 随着一系列法律法规的出台，药物临床试验质量管 理逐渐程序化、规范化。但是在运行的过程中，也暴露 出一些问题6-12。 2.1 申办者方面 申办者负责发起、申请、组织、监查和稽查一项临 床试验，并提供试验经费。申办者在发起一项临床试验 时，有很多地方还没有做到位，导致药物临床试验的质 量还存在一些问题。不能很好地保护受试者的权益。 受试者在参加药物临床试验的过程中， 发生不良事件时， 不能得到合理的补偿。在国外，申办者资金雄厚，药物 研制的资金投入较多，申办者

14、会为受试者办理保险，当 受试者的合法权益受到侵害时能够得到相应的补偿，而 国内还没有明确规定申办者必须为受试者办理保险，而 是由申办者自行决定。这也说明我国申办者的综合实力 与国际上的制药企业还存在一定差距。试验经费到位 不及时。按照国家药物临床试验质量管理规范的要求， 临床试验过程所涉及到的所有药物或实验特殊设备以及 试验经费都由申办者提供，但是实际上，申办者的试验 经费往往不能及时到位，从而影响试验的进展，也对试 验实施者的积极性造成影响。试验方案不合理。试验 方案是药物临床试验的核心内容，试验方案的设计是否 合理将会直接影响药物临床试验能否顺利进行。比如， 药物的使用剂量不符合原研的说明

15、要求；入排标准过于 苛刻，导致受试者入组的时间延长，从而影响试验的进 程；试验程序与常规医疗诊断标准存在出入以及试验的 设计不符合科学性的问题等。不合理的试验设计势必会 对研究者执行研究方案的效率与准确性造成影响，从而 影响药物临床试验的质量。 2.2 研究者方面 研究者是药物临床试验的主要实施者。在进行药物 临床试验的过程中，研究者不合理的操作行为会影响到 药物临床试验的质量，主要表现在以下几个方面：签 署知情同意书只注重形式，而不重视过程。在签署知情 同意书时应该遵循完全告知、充分理解、自主选择的原 则。 然而有些研究者在让受试者签署知情同意书的时候， 并没有详细告知受试者试验情况，或者只

16、告知受试者受 益的部分，避而不谈试验风险部分，签字流于形式；或 者是知情同意书签署不完整；知情同意书的填写放在试 验开始后补写而不是在试验开始之前；知情同意书一式 两份，分别由研究者和受试者保留，受试者时常得不到 其签署后的知情同意书。收集数据不完整，在试验的 过程中，研究者应及时填写病例报告表（case report form,crf）,crf 是记录临床试验数据的资料。研究者多 为临床科室医师，承担繁重的工作任务，有时为了减轻 工作压力，让监察员或其他与临床试验不相关的人员填 写 crf，不能保证 crf 数据的准确性。研究资料的详细 填写是获得完整、准确的数据以及评价药物有效性及安 全性

17、的关键，研究者需要对 crf 的填写高度重视起来。 研究者对在试验过程中发生的不良事件以及合并用药 的情况没有明确的记录，从而影响新药的有效性及安全 693 性的评价。严重不良事件报告不及时，按照国家有关法 规的规定，在试验的过程中若发生严重不良事件，研究 者必须立即采取必要措施来保护受试者的安全，并在24 小时内向省药品监督管理局以及国家药品监督管理局、 药物临床试验机构、伦理委员会以及申办者报告8。某 些研究者担心新药不能通过审批，将严重不良事件隐瞒 不予上报， 这显然不符合法律法规的规定， 也不符合 赫 尔辛基宣言对受试者权益保护的要求。此外，由于研 究者自身素质、研究能力、培训情况的差

18、异，导致对研 究方案的依从性也存在差别。 2.3 药物临床试验机构方面 自2004 年颁布资格认定办法将“国家药品临床 研究基地”更名为“药物临床试验机构”并且强制要求 机构执行药物临床试验质量管理规范以来，药物临 床试验机构数量已经达到 500 多家，但是整体上还存在 发展不平衡的问题。申办者与机构针对临床试验项目签 订合作协议、机构的人员设置情况、组织构架以及管理 水平对提升药物临床试验的质量具有重要作用。目前， 在机构的运行过程中存在一些问题。如药品的管理还不 够规范，试验药物的存储需要一定的条件，低温，恒温 或者是避光，药物的存储不当势必会改变药物的性质， 受试者服用变质的药物将会使受

19、试的风险增加。药物的 发放也存在不合理之处，有些机构直接将药物交给研究 者，由研究者发放药物，并没有按照药物随机编号进行 发放，没有遵循随机化原则，给后续的数据统计工作带 来很多不便。完整的档案管理应该是可以再现一个试验 的过程。但是现存的档案管理中存在一些问题，很多档 案没有收集齐全，档案的分类不清，导致查找资料比较 困难，资料的管理也缺乏专业人才，很多都是机构其他 工作人员兼职管理档案。在机构的运行过程中，会制定 很多标准操作规程，但是这些操作规程的可操作性比较 差，需要根据新情况及时更新标准操作规程。此外，机 构的人员配置不足，不能满足日常的工作需要，导致个 人的工作负担比较重。 2.4

20、 伦理委员会方面 伦理委员会主要针对试验项目进行科学性和伦理性 审查，以保障受试者的合法权益。科学性的审查主要指 试验方案的设计，入选和排除标准的制定，受益风险比 等。伦理性的审查主要包括对受试者的补偿机制，自主 性、保密以及知情同意的审查等。因此，可以看出伦理 委员会通过其对试验项目的审查从而保证了药物临床试 验的质量。目前在药物临床试验伦理审查中的问题是， 伦理委员会的组成成员结构不合理，委员的伦理审查能 力欠缺。根据我国 gcp 的规定13，伦理委员会应有从事 医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自 其他单位的人员，至少 5 人组成并有不同性别的委员。 但是有些伦理委员会的委员

21、是由机构成员担任，不能保 证伦理委员会在审查过程中的独立性。委员大多具备较 高的医学专业知识，医院管理知识，却缺乏必要的伦理 审查知识，导致其在试验项目审查中能力受到限制。伦 理审查缺乏连续性，跟踪审查的缺失是药物临床试验中 普遍存在的问题，伦理委员会很少在试验的过程中对研 究者执行试验方案的依从性进行审查并对受试者在获得 知情同意的过程中也缺乏监督。伦理委员会审查时项目 数过于集中，委员对试验方案没有充分地讨论后作出决 定，审查流于形式。此外，有关伦理委员会伦理审查知 识的培训也比较匮乏。 3 建议 3.1 加强gcp 培训 在药物临床试验的过程中，参与者包括申办者、研 究者、药物临床试验机

22、构以及药品监督管理部门。为了 提高药物临床试验的质量管理工作，要加强对各参与方 的gcp 培训。 申办者在试验的过程中之所以不能较好地保护受试 者的权益、试验方案不符合科学性的问题等，其主要原 因在于申办者对 gcp 知识的不熟悉以及专业能力欠缺。 为了解决这些问题，需要定期加强对申办者有关人员的 gcp 培训并且进行考核，提高该行业工作人员的准入门 槛，提高其监查的效率及监察的能力。试验方案出现问 题，势必会导致研究者对方案的依从性变差，对数据的 真实性、准确性造成影响。因此，申办者在制定研究方 案时必须要与医学专家、统计学家等各领域的专家进行 充分地讨论，以保证试验方案的科学性。为了提高研

23、究 者执行试验方案的能力，以获得完整的数据和保障受试 者的权益，必须加强对研究者进行 gcp 培训。按照试验 方案中入排标准筛选受试者，受试者在入组前要严格执 行知情同意的过程，将试验的受益风险比完全告知受试 者，不影响不干预受试者自主决定。研究者在试验过程 中应该完整填写试验获得的数据，不得让不相关的人员 代填 crf，并且对在试验过程中受试者合并用药、不良 事件以及严重不良事件的发生进行完整的记录，以保证 后续的统计分析工作顺利进行。 当发生严重不良事件时， 必须立即处理并且上报国家局、省局、申办者以及伦理 委员会。只有通过定期的强化培训，才能提高各参与方 的能力，保证药物临床试验的质量。

24、 3.2 加强对药物临床试验机构的管理 申办者在发起一项临床试验时，首先得选择经国家 药监局资格认定的药物临床试验机构，其次是符合条件 的临床专业组，最后是合格的主要研究者2。所以机构 的建设水平一定程度上影响其所在医疗机构的科研水 平。为了解决当前药物临床试验机构在组织架构、人员 配置及资质、试验药房的管理以及档案管理等方面存在 的问题，笔者认为可以引入 pdca 循环理论，具体表现为 质量策划（plan） ，即机构质量管理工作目标和年度计划； 694 质量控制（do）,即执行质量管理的年度计划；质量保证 （check） ，即针对检查发现的问题，分析原因提出解决办 法和措施；质量改进（act

25、ion） ，即根据整改效果建立标 准持续改进。管理者必须根据最新的法律法规政策，完善 质量管理体系的建设。 药物临床试验机构管理规定 （征 求意见稿） 14规定“药物临床试验机构应建立、运行并改 进质量管理体系， 配备与所承担的药物临床试验相适应的 专职管理人员， 对本机构承担的药物临床试验进行管理” 。 在药物临床试验机构的建设中，还要注意试验药房的建 立，配备专业的执业药师进行药物的储存、接收、发放及 回收。资料档案的管理责任到人，设置档案室的密集架， 按照科室或时间进行分类存储。 人力资源是保障工作顺利 进行的重要资源， 因而需要根据工作中对相应专业人才的 需求进行配置， 机构质控员在临

26、床试验的质量控制方面发 挥重要作用， 应该增加机构质控员的数量以及加强对质控 员的培训。临床协调员（crc）在我国还处在一个初步发 展的阶段，但是在欧美国家crc 已经发展成熟。crc 可以 协调研究者，减轻研究者的工作压力，从而保证药物临床 试验的质量。 3.3 加强伦理委员会对药物临床试验的监督作用 根据药品管理法15规定，由国家食品药品监督 管理局以及省级食品药品监督管理局负责全国的药品监 督管理工作。这是通过行政手段来干预药物临床试验的 质量管理工作。一直以来，伦理委员会在药物临床试验 质量管理中的监督作用没有得到有效地发挥，所以必须 要加强对伦理委员会的管理。首先，严格把控伦理委员

27、会委员的准入、培训、考核制度，以保障伦理委员会委 员有足够的能力对试验项目进行审查，以保障受试者的 权益。明确伦理委员会委员专业背景的多元化以及确保 试验单位以外的委员数占到一定比例。在审查过程中必 须保证伦理委员会审查试验项目的独立性，可以采用评 审表以使审查程序标准化、全面化。在试验的过程中要 规范完善伦理委员会的跟踪审查制度，以减少在试验过 程中发生的不伦理以及不科学的做法。定期对委员开展 培训，提高委员伦理审查的能力以及伦理意识。完善伦 理审查的相关规定和指导原则，使伦理审查的工作能够 有章可循。此外，目前针对伦理委员会工作绩效的评价 体系还没有明确的规定，应该加快制定评价工作绩效的

28、办法，提高伦理委员会审查效率，最终保护受试者的合 法权益。 4 总结 为了早日让国内药物临床试验的数据得到国际上的 认可以及提高药物临床试验的水平，完善药物临床试验 质量管理的任务必须提上日程。不论是国际上药物临床 试验水平先进的国家还是正处在发展阶段的中国，都是 一步步在实践中完善相关法律法规来推动药物临床试验 的进程。我国自80 年代药物临床试验开始起步，通过自 我摸索以及向国际先进水平学习，制定了适合中国国情 的药物临床试验质量管理规范，并且建立药物临床试验 机构来协调申办者与专业科室， 发挥了良好的协调作用。 但是，在实践中也存在一些问题，如申办者没有将受试 者的权益放在首位， 临床试验方案的科学性还有待提高； 很多国内申办者的经济实力不雄厚，还不能为受试者办 理保险，令在试验中遭受伤害的受试者得不到应有的赔 偿与补助；研究团队的建设不够专业，能够承担药物临 床试验资格的大多是三级甲等的综合医院，而由于临床 医生工作压力大， 使临床试验工作不能很好地落到实处； 药物临床试验机构内部的组织架构、人员配置及资质、 药物管理、档案管理还有待提高；伦理委员会在运行中 还没有统一的规定，审查流于形式。针对这些问题，笔 者建议加强 gcp 培训，提高各参与方的能力；加强对药 物临床试验机构内部的管理，加强对临床试验管理团队 和专业团