G菌研究进展及治疗对策.ppt

1、G-杆菌研究进展及治疗对策,浙江省中医院 呼吸科 杨珺超,2010年CHINET监测网（14家）分离菌株以革兰氏(-)菌为主,革兰氏（-）71.6%,革兰氏（+）28.4%,革兰氏(-)菌感染 以肠杆菌科、非发酵菌为主,中国细菌耐药性监测-CHINET2010年数据,非发酵菌 35.78%,肠杆菌科 48.76%,2012年本院细菌监测情况,革兰氏（-）60.7%,革兰氏（+）35.6%,革兰氏(-)菌感染 以肠杆菌科、非发酵菌为主,中国细菌耐药性监测-CHINET2010年数据,非发酵菌 23.3%,肠杆菌科 35.8%,共分离到细菌2593株：G-菌1559株，G+菌922株，真菌100株

2、。 全院分离菌株以革兰氏(-)菌为主,革兰氏阴性菌分类,肠杆菌科革兰氏阴性菌 非发酵革兰氏阴性菌 其它 嗜血杆菌属、军团菌属、弧菌属、气单胞菌属、弯曲菌属、螺杆菌属,2012年本院临床分离株中前十位细菌,肠杆菌科细菌,肠杆菌科革兰氏阴性菌 埃希菌属（大肠埃希菌） 克雷伯菌属（肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌） 肠杆菌属（阴沟肠杆菌、产气肠杆菌） 枸橼酸杆菌属（费劳地枸橼酸杆菌） 沙雷菌属（粘质沙雷菌、红色沙雷菌） 摩根菌属（摩根摩根菌）,肠杆菌科革兰氏阴性菌的主要耐药机制,外膜通透性降低 抗生素的渗透障碍12%,抗生素作用靶位的改变 8% 外排泵机制,细菌产生-内酰胺酶 80%,临床关注的主要-内酰

3、胺酶,超广谱-内酰胺酶 (ESBLs) 高产头孢菌素酶 (AmpC酶) 碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组 -内酰胺酶),由质粒介导的2be类-内酰胺酶 除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南 被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制 产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一,Sirot D. J Antimicrob Chemother 1995;36:19,超广谱-内酰胺酶extended-spectrum -lactamases, ESBLs,产ESBLs菌株的耐药特点,细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（1-3代）和单酰胺类抗生素

4、耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001，NCCLS） 体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定有效。,院内肠杆菌产ESBL情况严重,产 ESBL 肠杆菌的检出率呈上升趋势,检出率(%),2005 2010 年 CHINET 细菌耐药监测,什么是AmpC酶？,属Bush 组，由AmpC基因编码的、主要由染色体介导的诱导酶 存于肠杆菌属(阴沟肠杆菌等)，弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌、莫根菌属、铜绿假单孢菌属 耐头霉素、一、二、三代头孢菌素、单环类和酶抑制剂 其控制基因(AmpD基因)可突变为持续过量产酶株 近年质粒介导的产AmpC酶株,产 ESBL 与 AmpC 的差别,ESBL

5、AmpC 耐药谱多重多重 对三代头孢多耐药耐药 头孢吡肟多敏感敏感 哌酮/舒巴坦大多敏感耐药 氧哌/三唑大多敏感耐药 头霉菌素敏感耐药 碳青霉烯类敏感敏感,小 结,对于肠杆菌科革兰氏阴性菌：-内酰胺酶是一个重要的问题。 产ESBLs的细菌最主要是大肠杆菌、肺炎克雷伯菌。 产Ampc酶的细菌最主要是阴沟肠杆菌、沙雷氏菌、弗劳地枸橼酸菌等。 同时产ESBLs和Ampc酶可导致多种抗生素耐药。,治疗策略,去除产 ESBLs细菌产生的诱因。包括及时拨出各种侵入性导管、 尽量缩短住院时间、严格抗菌药物的使用原则等, 同时应防止产 EBSLs细菌的医院内扩散。 （研究显示, 重症监护病房、住院日延长 (7

6、 d)、机械通气、导尿管和动脉导管的留置、严重疾病状态 (如器官移植 )、不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素、年龄 60岁等都是导致产 ESBLs细菌感染的危险因素。）,什么药物不受ESBLs影响？,喹诺酮类 头霉素类（头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺） 酶抑制剂 碳青霉烯类（亚胺培南/美罗培南） 以上四类抗生素对多数ESBLs稳定,持续高产Ampc酶细菌感染的治疗对策,碳青霉烯类（亚胺培南/美罗培南） 四代头孢菌素 喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星） 氨基糖苷类：阿米卡星 避免使用第三代头孢菌素（即使药敏显示敏感） 避免使用酶抑制剂复合制剂,2012年本院大肠埃希菌抗菌药物敏感性分析,2012年

7、本院肺炎克雷伯菌抗菌药物敏感性分析,碳青霉烯类耐药肠杆菌出现是新的挑战,碳青霉烯类耐药肠杆菌科（CRE） 碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（KPC、IMP、NDM-1）,2005 2010 年 CHINET 肺克对碳青霉烯类耐药率（%）,浙江省肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类耐药率 20012010,2011-2012年本院肠杆菌对碳青霉烯耐药率,KPC 型感染的抗菌治疗,齐艳等.现代实用医学.2010;22(5):485-486 ;肖永红等.中国新药杂志. 2011; 20 (3):219-224,目前临床有关 KPC 细菌感染治疗的数据不多，临床可供选择的有效抗菌药也非常有限，仅有少数病例和单个病例的报

8、道 这些药物可供参考，但还需要结合体外药物敏感性结果加以选择,非发酵菌,非发酵菌,非发酵革兰阴性杆菌(nonfermentative Gram-negative bacilli, NFGNB) 指一大群不发酵葡萄糖或仅以氧化形式利用葡萄糖，需氧或兼性厌氧、无芽胞的革兰阴性杆菌,非发酵菌-主要种类,假单胞菌属 铜绿假单胞菌 施氏假单胞菌,不动杆菌属 鲍曼不动杆菌,莫拉菌属,产碱杆菌属 木糖氧化产碱杆菌,伯克菌属 洋葱伯克菌,窄食单胞菌属 嗜麦芽窄食单胞菌,黄杆菌属 脑膜脓毒金黄杆菌,产碱杆菌属,非发酵菌的变迁 （中国CHINET 2005-2010）,鲍曼不动杆菌 （86%-90%）,以3种细菌

9、为主 检出率略有降低，但不动杆菌属细菌有增加趋势,铜绿假单胞菌,2010年CHINET14家医院5080株铜绿假单胞菌耐药率（%）,中国细菌耐药性监测-CHINET2010年数据,2012年本院铜绿假单胞菌抗菌药物敏感性分析,铜绿假单胞菌感染：治疗原则,首先区别定植和感染 大多数铜绿假单胞菌感染单药（ 内酰胺类等杀菌剂）足够 慎用亚胺培南 铜绿假单胞菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束，缺乏严格的大规模随机、对照临床实验，下列情况下考虑联合治疗 铜绿假单胞菌肺炎合并菌血症 感染性心内膜炎 在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后再考虑是否停用一种药物。 权衡利弊，使用多粘菌素 医院用药

10、策略：抗生素干预策略,铜绿假单胞菌肺部感染抗生素治疗目标,1、控制感染 2、降低细菌载量 3、减缓耐药发生,在慢性肺部结构性改变（COPD、支扩或CF）患者，铜绿假单胞菌一旦定植极少被清除，哪怕使用再多抗菌药物！,FEMS Microbiol Lett 300 (2009) 153164,铜绿假单胞菌可选抗生素,抗假单胞菌青霉素类 哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉维酸 抗假单胞菌头孢菌素类 头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、氨曲南 碳青霉烯类 美罗培南、亚胺培南、比阿培南（只要敏感仍可选用，多要联合） 氨基糖苷类 阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素 氟喹诺酮类 环丙沙星、左

11、氧氟沙星 - 其他抗生素：多粘菌素BE、磷霉素,多为联合或上述药过敏而选用,铜绿假单胞菌感染的联合用药, 联合用药在理论上的益处 延缓继发耐药的出现 具有协同抗菌作用 常用的联合治疗方案 抗假单胞菌-内酰胺类（舒普深）或抗假单胞菌碳青霉烯类联合抗假单胞菌氨基甙类 抗假单胞菌-内酰胺类（舒普深）或抗假单胞菌碳青霉烯类联合抗假单胞菌喹诺酮类,2005 ATS； 2007 IDSA,对 M/PDR 铜绿假单胞菌治疗的考虑,考虑联合用药 考虑应用多粘菌素 考虑 “耐药 无效”，采用高剂量、延长给药时间的给药方法（舒普深 3.0 q6h） 提高宿主抗感染免疫力和 “去定植疗法”,-内酰胺药物+氨基糖苷类

12、： 协同，后者不良反应大 -内酰胺药物+环丙沙星： 无协同，后者组织浓度高 +大环内脂：抗 biofilm,Multidrug-resistant A. baumannii (MDRAB),Resistance to 3 or more than 3 kinds of antibiotics 抗假单胞菌头孢菌素 antipseudomonal cephalosporins 抗假单胞菌碳青霉烯类 antipseudomonal carbapenems -内酰胺酶的的抑制剂组合 -lactamase inhibitor combinations 抗假单胞菌氟喹诺酮类药物 antipseudomon

13、al fluoroquinolones 氨基糖苷类 aminoglycosides Pandrug-resistant A. baumannii, PDRAB resistance to all antibiotics but polymycin and tigecycline,“XDR”： extreme drug resistance,对抗绿脓的头孢菌素 抗绿脓的碳青霉烯类 -内酰胺抗生素复合制剂 氟喹诺酮类 氨基糖苷类 替加环素 多粘菌素,鲍曼不动杆菌,鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样,鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶,Karageorgopoulos DE et al. L

14、ancet Infect Dis. 2008;8(12):751-62,2010年CHINET14家医院5523株不动杆菌属的耐药率（%）,中国细菌耐药性监测-CHINET2010年数据,2012年本院鲍曼不动杆菌抗菌药物敏感性分析,2011-2012年本院鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯类发生率,鲍曼不动杆菌感染治疗原则,根据药敏试验结果 联合用药 通常需用较大剂量 疗程常需较长 根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据PK/PD理论制定合适的给药方案 肝、肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应根据血清肌酐清除率及肝功能情况作适当调整； 常需结合临床给予支持治疗和良好的护理,2011年中国鲍曼不动

15、杆菌感染诊治与防控专家共识草案,鲍曼不动杆菌感染可选用的抗菌药,含舒巴坦的内酰胺酶抑制剂合剂： 头孢哌酮/舒巴坦 氨苄西林/舒巴坦 碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南等 氨基糖苷类：异帕米星、妥布霉素、阿米卡星 多粘菌素类：多粘菌素E（colistin，粘菌素）、多粘菌素B 替加环素（tigecycline） 四环素类：米诺环素、多西环素 利福平 其他 喹诺酮类如环丙沙星、莫西沙星 头孢菌素类如头孢他啶、头孢吡肟 其他内酰胺酶抑制剂合剂如哌拉西林/他唑巴坦,常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Op

16、in Infect Dis.2010;23:332339,%,year,不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率迅速增加,2007-2011 年 CHINET 耐药监测结果,CID 2010:51 (1 July),不动杆菌的抗菌药治疗剂量,舒巴坦的每日用量是 6 克,药物选择方案与推荐剂量（国内）,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案,鲍曼不动杆菌联合治疗方案,两种抗菌药物联合,三种抗菌药物联合,含舒巴坦合剂或舒巴坦 米诺环素/多西环素/多粘菌素/利福平

17、/氨基糖苷类/碳青霉烯类,含舒巴坦合剂或舒巴坦多西环素碳青霉烯类,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案,XDR、PDR鲍曼不动杆菌感染治疗（国内）,呼吸道感染 大剂量头孢哌酮/舒巴坦（3.0 q6h）多西环素（0.1 q12h 或 tid 静滴） 大剂量氨苄西林/舒巴坦 + 多西环素 中枢神经系统感染及血流感染 大剂量氨苄西林（头孢哌酮）/舒巴坦（4.5 q86h） 碳青霉烯类（美洛或帕尼培南） q86h 替加环素 多西环素（0.1 q12h 或 tid静滴）,鲍曼不动杆菌肺炎治疗,鲍曼不动杆菌 HAP 或 VAP 治疗疗程缺乏明确的规范，有学者推荐疗程不小于 2 周 应重点参考临床病情的改善、而非细菌学的清除 病情允许应该尽早拔除气管插管，必要时可以用无创呼吸机辅助呼吸,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,新时代的思考,经验性初始治疗的选择流程图,成为最佳选择的考虑因素