传出神经系统药物.ppt

1、传出神经系统药物 Peripheral Pharmacology 山东大学医学院药理学研究所刘玉娥 Tel: 88380515 Email: ,Chapter 5 Introduction to Peripheral Pharmacology,Section 1 Organization of nervous system 中枢神经系统（CNS） 传入神经系统（ANS） 传出神经系统（ENS） 植物神经系统 交感神经系统 副交感神经系统 运动神经系,概念：突触（synapse) 递质（transmitter) 受体（receptor ),Section 2传出神经系统的递质和受体一、传出神经系

2、统的递质,递质学说的发展 （Development of transmitter theory） 100多年前 化学传递？电传递？,1921年 Loewi 蛙心实验 1926年 Dale 乙酰胆碱（ACh） 1946年 von Euler 去甲肾上腺素（NA） 2. 递质的合成、贮存、释放和消除 生物合成 ACh NA,贮存 囊泡 ACh+ATP+囊泡蛋白 NA+ATP+嗜铬颗粒蛋白 释放 胞裂外排 消除 ACh 乙酰胆碱酯酶（ AChE） NA 摄取1 75%95% 摄取2 单胺氧化酶（MAO） 儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）,3. 传出神经按递质分类 胆碱能神经 ACh 全部交感神经和副

3、交感神经的节前纤维 运动神经 全部副交感神经的节后纤维 极少数交感神经的节后纤维，如支配汗腺的分泌神经和骨骼肌的血管舒张神经 支配肾上腺髓质的神经 去甲肾上腺素能神经 NA 几乎全部交感神经的节后纤维 共同传递（cotransmission),二、传出神经系统的受体1. 受体的命名及分型、分布和激动时的效应 胆碱受体 ACh 毒蕈碱型受体（M-R） 毒蕈碱 阿托品 心脏：抑制 血管：舒张 平滑肌：收缩 瞳孔括约肌：收缩 腺体：分泌增加 M-R亚型：M1-R、 M2-R、 M3-R、 M4-R 、M5-R,烟碱型胆碱受体（N-R） 烟碱 N1-R：神经节细胞神经节兴奋 美加明 N2-R：骨骼肌细

4、胞骨骼肌收缩 筒箭毒碱 肾上腺素受体：NA、AD 肾上腺素受体（-R） 1-R：甲氧明 哌唑嗪 血管：收缩 瞳孔开大肌：收缩，扩瞳 肝脏：肝糖原分解增加 内脏括约肌：收缩,2-R：可乐定 育亨宾 血管：收缩 突触前膜：负反馈调节 胰岛：胰岛素分泌减少 肾上腺素受体（-R） 1-R：心脏兴奋 2-R：支气管平滑肌舒张 骨骼肌血管舒张 突触前膜正反馈调2 R-糖原分解 3-R：脂肪细胞脂肪分解,三、传出神经系统药物功能及作用机制2.受体按偶联和结构分类 配体门控通道型受体：N-R G-蛋白偶联受体：-R、-R、M-R3.受体效应偶联的生化机制 受体与离子通道的偶联 受体与酶的偶联：腺苷酸环化酶（A

5、C） 磷脂酶C（PLC）4.受体的共存5.受体的调节：向上调节/增敏 向下调节/脱敏,Section 4 传出神经系统药物的基本作用及分类一、传出神经系统药物的基本作用1.直接作用于受体：激动药（拟似药） 阻断药（拮抗药） 2.影响递质：合成、贮存、释放、消除二、传出神经系统药物的分类,Chapter 6 Cholinoceptor Agonists 胆碱受体激动药 M ,N -R agonists: acetylcholine(ACh) M-R agonists: pilocarpine N-R agonists: nicotine,Section 1 M,N-R agonists acet

6、ylcholine(ACh) Pharmacological actions Directly activate M,N-R muscarinic actions: small dose nicotinic actions: large dose,第一节 M胆碱受体激动药一、胆碱酯类,乙酰胆碱（acetylcholine，ACh） 药理作用 激动M，N胆碱受体 1. M样作用 2. N样作用 临床应用 无临床应用价值,醋甲胆碱(methacholine)醋甲胆碱作用时间较长，主要用于口腔粘膜干燥症，偶用于支气管高敏性的诊断。,卡巴胆碱 (carbachol) 卡巴胆碱不易被胆碱酯酶水解，作用时

7、间较长。但选择性差、作用广泛、副作用较多，且阿托品对它的解毒效果差，故较少全身给药，目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。贝胆碱 (bethanechol) 贝胆碱不易被胆碱酯酶水解。可用于术后腹气胀、胃张力缺乏症及胃滞留症等的治疗。也可用于手术后尿潴留及口腔粘膜干燥症的治疗。,二、生物碱类,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品） 药理作用 选择性激动M-R1.眼 缩瞳 降低眼内压 调节痉挛2.腺体 分泌增加,临床应用1.青光眼 闭角型青光眼 开角型青光眼2.虹膜炎3.阿托品中毒的抢救不良反应 局部作用 吸收作用毒蕈碱（muscarine）,第二节 N胆碱受体激动药,烟碱（nicotine

8、，尼古丁） 吸烟毒理研究,Chapter 7Anticholinesterase Agents,第一节 胆碱酯酶 真性胆碱酯酶 (乙酰胆碱酯酶 ) 假性胆碱酯酶,第二节 抗胆碱酯酶药,一、 易逆性抗胆碱酯酶药 Reversible Anticholinesterase agents 新斯的明 (neostigmine， pstirogmine） 二、难逆性抗胆碱酯酶药 Irreversible Anticholinesterase agents 有机磷酸酯类 （organophophsate),一、Reversible Anticholinesterase agents,新斯的明（neosti

9、gmine，prostigmine）,化学结构 季铵基团 Pharmacological actions 作用机制,新斯的明（neostigmine，prostigmine）,Clinical Uses 1. Eye Miosis缩瞳(瞳孔小似针尖,对光反谢存在) 降低眼内压 Myopia调节痉挛用于青光眼可短时的紧急治疗(长期疗法为手术治疗)对手术治疗不佳者,也可长期治疗.,2.兴奋胃肠及膀胱平滑肌 手术后腹气胀、尿潴留 3.兴奋骨骼肌 重症肌无力 4.减慢心室频率 阵发性室上性心动过速 5.对抗筒箭毒碱和阿托品的作用. 6.阿尔茨海默病,新斯的明（neostigmine，prostigmi

10、ne）,Adverse reaction M、N样症状 恶心、呕吐、腹痛、腹泻。 胆碱能危象 大量出汗、尿便失禁、瞳孔缩小、睫状肌痉挛、前额疼痛和心律失常还可出现胸闷和喘鸣。 中毒死亡原因是呼吸衰竭或心脏停搏 禁忌证 机械性肠或泌尿道梗阻病人。,其他易逆性抗胆碱酯酶药,吡斯的明 (pyridostigmine) 作用弱、慢、持久,主用于重症肌无力. 毒扁豆碱(physostigmine,依色林 eserine) 作用强而持久,毒性大，主用于治疗青光眼.,依酚氯铵( edyophonium chloride） 作用快、持时短（15min）, 主用于诊断或鉴别重症肌无力。 安贝氯铵（ambenno

11、nium chloride 酶抑宁） 持久,主用于重症肌无力.尤其不能耐受新斯的明或吡斯的明者.,加兰他敏（galanthamine） 治疗脊髓灰白质炎后遗症和重症肌无力. 地美溴铵（demecarium bromide） 作用持时长（7-9天）滴眼后15-60min有效，主治疗开角型青光眼或对其他药物无效病人 他克林（tacrine）治疗阿尔茨海默病(肝脏毒性大),二、难逆性抗胆碱酯酶药Irreversible Anticholinesterase agents,Organophosphates,signs of acute intoxication 1.Mild intoxication:

12、 M signs 2.Moderate intoxication: M+N signs 3.Severe intoxication: M+N +CNS signs,有机磷酸酯类（organophosphate）,Treatment of acute organophosphates intoxication 1.预防 2.急性中毒的抢救 消除毒物：清洗、脱离. 洗胃:2碳酸氢钠、1盐水或1：1000pp敌百中口服中毒不用碱性溶液洗胃 导泻:清醒病人用硫酸镁,昏迷病人用硫酸钠. 输液:生理盐水+碳酸氢钠,3 解毒药物, 阿托品（atropine） 解有机磷中毒的M样症状和部分中枢症状,不能解N样

13、症状,也不能使AchE复活. 先用大量,达到,再用维持量. 化量指标:瞳孔扩大、皮肤变干燥、颜面潮红、肺部罗音减少或消失、意识好转., 胆碱酯酶复活药,碘解磷定（pralidoxime iodide PAM） 药理作用 与AChE生成磷酸化AChE和解磷定的复合物，后者进一步裂解为磷酰化解磷定，同时AChE游离出来，恢复其水解ACh的活性。 与体内游离有机磷酸酯类直接结合，成为无毒的磷酰化碘解磷,解毒疗效,对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在差异，如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗较好，对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差，而对乐果中毒则无效。 碘解磷定对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制肌束颤动，对植物神经

14、系统功能的恢较差。对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善作用。,Adverse reaction,可产生轻度乏力、视力模糊、复视、眩晕、头痛、恶心、呕吐和心率加快等。由于本药含碘，可引起口苦、咽痛和对注射部位有刺激性。,氯解磷定（pralidoxime chloride，PAM-Cl）,氯解磷定（PAM-CI） 作用和临床应用与碘解磷定相似，但水溶性好，水溶液较稳定，可肌内注射或静脉注射给药。副作用较碘解磷定小。 偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐和视力模糊等。故临床上较为常用。,Chapter 8Cholinoceptor-Blocking Agents ()- M Receptor Blocke

15、rs,Section 1 阿托品类生物碱,颠 茄莨 菪 碱 曼佗罗莨 菪 碱 洋金花东莨菪碱 莨 菪莨 菪 碱 唐古特莨菪山莨菪碱,Atropine,Mechanism of actions block M-R block N1-R in very large dose or toxic dose,atropine,pharmacological actions 可po，tmax 1h，F 50%，t1/2 4h 易透过BBB和胎盘屏障,atropine Actions , clinical uses,1.抑制腺体分泌全麻前给药 严重盗汗和流涎 胃、十二指肠溃疡 2.眼：扩瞳、升高眼内压、调节

16、麻痹 虹膜睫状体炎 眼底检查 验光配镜,atropine Actions clinical uses,选择性阻断M-R，大剂量也可阻断N1-R。 3.解除平滑肌痉挛治疗内脏绞痛 胃肠平滑肌胃肠绞痛 膀胱平滑肌膀胱刺激征、遗尿症 胆管、输尿管、支气管平滑肌 胆绞痛、肾绞痛 合用哌替啶 胃肠括约肌、子宫平滑肌,atropine Actions clinical uses,4.解除迷走神经对心脏的抑制 缓慢型心律失常（窦缓、NAB、AVB） 5.扩张血管，改善微循环（大剂量） 感染性休克 机制：体温升高的代偿性散热反应 6.抢救有机磷酸酯类中毒 7.兴奋CNS, Adverse reaction,常

17、见不良反应有:口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红等。 但随着剂量增大，其不良反应可逐渐加重，甚至出现明显中枢中毒症状。 误服过量也可出现中毒症状。最低致死量成人为80130mg，儿童约为10mg。 阿托品中毒解救主要为对症治疗，并可用毛果芸香碱,毒扁豆碱解救。,阿托品的禁忌证,青光眼 前列腺肥大 老年人慎用,山莨菪碱（anisodamine，654-2）,Actionsanisodamine(654-2) Actions 1.high selectivity (smooth muscle and vessels) 2.little side effect (not pass thro

18、ugh BBB).,clinical uses 主要用于滑肌痉挛、胆道疼痛及有机磷酸酯类中毒等。 不良反应和禁忌证 与阿托品相似，但毒性较低。 副作用少（不易透过BBB）,东莨菪碱（scopodamine）,Action 1. 外周作用似阿托品（抑制腺体作用强） 2. 中枢作用抑制（呼吸中枢除外）为困倦、遗忘、疲乏、少梦、快动眼睡眠（REM）相缩短等。 clinical uses 1. 麻醉前给药 2. 感染性休克及有机磷中毒 3. 晕动病 4. 震颤麻痹,Section 2 synthetic atropine substitutes,1.synthetic mydriatics homat

19、ropine tropicamide 2.synthetic spasmolysant probanthepaline(prontheline) benactyzine hydrochloride,Section 2 synthetic atropine substitutes合成代用品,一、synthetic mydriatics合成扩大瞳代用 后马托品（homatyopine）、 托吡卡胺（tropicamidi）、 环喷托酯、（cyclopentolate） 尤卡托品（eucatrropine）， 与阿托品比较，其扩瞳作用维持时间明显缩短， 故适合于一般的眼科检查。 后马托品和托吡卡胺,

20、二、synthetic spasmolysant合成解痉药,(一) 季铵类解痉药 异丙托溴铵(ipratropium byomide) 特点及应用 选择阻断M1、M2、M3受体,与M2受体迅速.抑制呼吸道分泌物累积及扩张支气管平滑肌。治疗支气管哮喘(吸入) 甲溴东莨菪碱（scopolamine methobyomidi） 无中枢抑制作用,作用弱于阿托品,作用时间持久, 主用于胃肠道疾病.,丙胺太林（propantheline bromide普鲁本辛）为合成解痉药,主用于胃肠道疾病. 此外还有: 奥芬溴铵(oxyphenonium bromidi) 格隆溴铵(glycopyrronium bro

21、mide) 戊沙溴铵(vaiethamate bromide) 地泊溴铵(diponium bromide ) 喷噻溴铵(penthienate bromide) 异丙碘铵(isopropamidi iodide)等.,(二) 叔胺类解痉药,后马托品、环喷托酯眼科用药 贝那替秦(胃复康)有解痉和尚有安定作用 三、选择性M受体阻断药 哌仑西平 为M1受体阻断药，主用于胃及十二指肠溃疡 替仑西平阻断M1受体更强,Chapter 9Cholinoceptor-Blocking Agents ()- N Receptor Blocks,section 1 N1-R blockers ganglioni

22、c blocking drugsmecamylamine美加明trimetaphan camsilate樟磺咪芬,section 2 N2-R blockers skeletal muscle relaxantsN2-R胆碱受体断阻药 骨骼肌松弛药 . 去极化型肌松药,琥珀胆碱（succinylcholine，司可林，scoline）,体内过程 迅速被血浆假性胆碱酯酶水解 Actions 先出现短暂肌束颤动，后转为松弛 clinical uses 1.外科麻醉辅助用药 2. 气管内插管、气管镜和食管镜检查,adverse reactions 1.呼吸肌麻痹：不能用新斯的明解救 2.术后肌痛 3

23、.血钾升高 4.眼内压升高 5.遗传性血浆胆碱酯酶活性降低者及有机磷中毒者对此药高度敏感 6.某些氨基苷类和多肽类抗生素与此药可有协同作用 7.严重肝功能不全、营养不良、电解质紊乱慎用,. 非除极化型肌松药,筒箭毒碱（d-tubocurarine）,Actions 阻断N2-R clinical uses 外科麻醉辅助用药 adverse reactions 1. 呼吸肌麻痹，可用新斯的明解救 2. 神经节阻断和促进组胺释放的作用，禁用于支气管哮喘和严重休克患者 3. 重症肌无力患者禁用 4. 10岁以下儿童禁用,泮库溴胺类： 阿曲库胺(ayracurium) 多库胺(doxacurium)米

24、库胺(mivacurium) 泮库胺(pancuronium) 哌库胺(pipecuronium) 维库溴胺(vecuronium) 不阻断N1-R，少促进HA释放，不良反应少 用于各种手术、气管插管、破伤风及惊厥,Chapter 10 agonists Adrenoceptor section 1 化学、构效关系及分类,化学结构 -苯乙胺 构效关系,classficaitions,-R agonists: norepinephrine , -R agonists: epinephrine , , DA-R agonists: dopamine -R agonists: isoprenalin

25、e,Section 2 norepinephrine (noradrenaline,NA,NE),去甲肾上腺素 （noradrenaline，NA；norepinephrine，NE） strongly activate -R, slightly activate 1-R. 来源及化学 体内过程,pharmacological actions,1.vessels: contract (-R) 2.heart: excited(1-R) 3.BP: 小剂量:SBP, DBP 大剂量:SBP，DBP BP 反谢使心率下降. 4.其他 对代谢及中枢影响弱,去甲肾上腺素（noradrenaline，N

26、A；norepinephrine，NE）,clinical uses 1.shock (早期神经原性休克) 2.hypotension (低血压)。 3.upper digestive tract hemorrhage (上消化道出血),adverse reactions,local ischemia and necrosis （局部组织缺血和坏死） 处理: 热敷 普鲁卡因局封 -R阻断药酚妥拉明对抗 2. acute renal failure（急性肾功能衰竭）,禁忌证 禁用于高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、无尿患者以及孕妇。,间羟胺（metaraminol，阿拉明，aramine）,作用

27、机制 1.直接作用 -R激动药 2.间接作用 促进NA释放 作用特点 1.收缩血管及升压较NA弱而持久； 2.对心率影响小； 3.较少引起心悸、少尿等不良反应； 4.可肌内注射； 5.快速耐受性。 clinical uses 用作NA的代用品。,去氧肾上腺素（phenylephrine 新福林）、甲氧明（methoxamine）,clinical uses 1.选择性激动1-R； 2.更易引起肾衰； 3.可用于阵发性室上性心动过速、休克； 4.去氧肾上腺素具有扩瞳作用。用于开角型青光眼.,Section 3 ,-R激动药,肾上腺素 （adrenaline，epinephrine，AD） 来源

28、PNMT 体内过程,Adrenaline 激动,-R,1.heart: strongly excited (1-R) （强效心脏兴奋药动） 2.vessels: contract (-R), dilate(2-R) 血管 收缩（-R激动）,舒张（2-R激动）冠状血管舒张 3.BP: small dose: SBP DBP large dose: SBP DBP,4. bronchial smooth muscle: relax 支气管 舒张（2-R激动） 5.代谢 提高机体代谢，增加糖原、脂肪分解 6.CNS 较弱的兴奋作用,clinical uses 1. cardiac arrest 心跳

29、骤停 2. allergic shock 过敏性休克 首选 3. bronchial asthma 支气管哮喘 4.血管神经性水肿及血清病 5.与局麻药配伍及局部止血,adverse reactions 心悸，头晕，血压高。 禁忌证 高血压、心律失常等,麻黄碱（ephedrine）：麻黄,作用机制 1.直接作用 2.间接作用 特点 1.性质稳定，口服有效； 2.拟肾上腺素作用弱而持久； 3.中枢兴奋作用较显著； 4.易产生快速耐受性。,麻黄碱（ephedrine）,clinical uses 1.支气管哮喘 2.鼻黏膜充血引起的鼻塞 3.防止某些低血压状态 4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤

30、、黏膜症状 adverse reactions 失眠、烦躁不安等,DA-R激动药,多巴胺（dopamine） 体内过程 Ivd，被MAO和COMT破坏，持效短 不易透过BBB,多巴胺（dopamine）,clinical actions 激动DA,1-R 1.心脏 直接作用、间接作用 一般剂量对HR影响不大 2.血管和血压 收缩（-R）;舒张（ DA,1-R） 25g/kgmin SBP DBP 510g/kgmin SBP DBP 1015g/kgmin SBP DBP 25g/kgmin SBP DBP 3.肾脏 小剂量 肾血管舒张（DA-R） 大剂量 肾血管收缩（-R）,多巴胺（dopa

31、mine）,clinical uses 1.shock 休克 2.chronic heart failure充血性心力衰竭(CHF) 3.acute renal failure急性肾功能衰竭(ARF) adverse reactions,Section 4 -R激动药,异丙肾上腺素（isoprenaline,喘息定,治喘灵） 体内过程 耐药 pharmacological actions 激动1,2-R 1. heart: excited (1-R) 心脏 兴奋 2. vessels: dilate (2-R)血管 舒张） 3. .BP: small dose: SBP DBP 小剂量：SBP

32、，DBP 大剂量： large dose: SBP DBP 4. bronchial smooth muscle: relax支气管 舒张（2-R激动） 5.其他 促进糖原、脂肪分解；弱中枢兴奋作用,异丙肾上腺素（isoprenaline）,clinical uses 1. .bronchial asthma 支气管哮喘 2. atrial ventricular block (AVB)房室传导阻滞 3.cardiac arrest 心跳骤停 4. Shock 感染性休克 adverse reactions 禁忌证,多巴酚丁胺（dobutamine）,特点 1.选择性激动1-R 2.治疗量可增

33、加心脏收缩力，但对HR影响不大 3.可用于心源性休克或AMI并发心衰 4.易产生快速耐受性,Chapter 11 Adrenoceptor antagonists,肾上腺素受体阻断药 Section 1 -R antagonists Section 2 -R antagonists Section 3 , -R antagonists,Section 1 -R antagonists,. 1, 2-R antagonists Classification 1.short-term acting phentolamine , tolazoline 酚妥拉明、妥拉唑啉 2. long-term a

34、cting phentoxybenzamine 酚苄明 . 1-R antagonists prazosin 哌唑嗪 . 2-R antagonists yohimbine 育亨宾,一、非选择性-R阻断药酚妥拉明（phenotolamine）妥拉唑啉（ tolazoline ）, pharmacological actions 12-R阻断药 vessels : vessels dilate; BP 血管和血压 血管舒张，BP “reversion of adrenalines action 肾上腺素作用的翻转” 2. heart: excited,心脏 兴奋， CO HR 3. other

35、effects: cholinergic action 拟胆碱作用 histamine-like action其他 组胺样作用,clinical actions,1.peripheral vasospasmatic disorders eg. Raynauds syndrome外周血管痉挛性疾 2.local vasoconstrictor excess (eg, NA) NA外漏 3.treatment of pheochromocytoma. 肾上腺嗜铬细胞瘤的诊治 4.shock .抗休克 5.CHF 充血性心力衰竭（CHF） 6. others:急性心肌梗死（AMI）,酚妥拉明（phenotolamine）,adverse reactions 1.低血压；心动过速、心律失常、心绞痛 2.腹痛、腹泻、呕吐、诱发溃疡等,妥拉唑啉（ tolazoline ）,-R阻断作用较弱 拟胆碱及组胺样作用较强 主要用于血管痉挛性疾病及ivd NA外漏,酚苄明 phenoxybenzamine,1.刺激性大， only iv, high liposolubility仅