药物合成反应.ppt

1、2020/7/26，第三章烷基化反应，2020/7/26，定义：有机分子中的氢原子在特定官能团(如羟基、氨基、巯基)或碳架中的氢原子称为碳化反应范围：引入的氢卡维尔基为饱和、不饱和，碳化反应：氧原子的碳化反应氮原子的碳化反应碳原子的碳化反应，2020/7/26，第一节氧原子的碳化反应，1，酒精的O-碳化1卤化1卤代银碱(钠，氢氧化钠，氢，2020/7/通常，白卤化碳氢化合物发生双分子亲核取代反应。2020/7/26，反应溶剂：可参与反应的酒精包括醚类(如醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚等)、芳香族(如苯或甲苯)、极性非质子溶剂(如DMSO)在极性非质子溶剂中，纯盐的亲核性像碱性一样增强，经常对反应产

2、生有利的影响。如果使用的卤代烃的活性不够强，可以添加适量的碘化钾，以碘代替卤代烃的卤代烃，有利于烃化反应。2020/7/26，上述反应是可用于合成抗组胺剂苯海拉明的两种茄子方法。可见，由于氢氧化氢原子的活性不同，进行碳化反应所需的条件也不同。之前反应酒精的活性低，首先要制造酒精钠。在二苯甲醇中，由于苯的电子吸收效应，羟基氢原子的活性增加，氢氧化钠作为脱氧剂添加到域内。显然，后一种反应比前一种反应优越，产率更好。2020/7/26，单分子亲核取代反应(SN1)反应机理：2020/7/26，维那西丁中间体，酒徒，2020/例如，鲨鱼间酒精的合成以甘油为原料，并且(约翰f肯尼迪、美国电视电视剧(No

3、rthern Exposure)，2020/7/26，3环氧乙烷作为炭化剂环氧乙烷，在氧原子中引入羟乙基(也称为羟乙基化反应)，作为炭化剂和酒精反应。牙齿反应一般用酸或碱催化，反应条件温和，速度快。酸催化剂是单分子亲核取代反应，碱催化剂是双分子亲核取代反应。2020/7/26，4，4，4，4，4，4，4，4，4，4，4，4，4，4，4，4，4但是烯烃双键旁边没有电磁团碳化反应只能在双键的-位置存在羰基、氰、酯、羧基等的情况下发生。例如，酒精在碱的存在下对丙烯腈产生添加反应。2020/7/26，5其他炭化剂、溴甲烷酸酯CF3SO2OR和溴酸盐R3O BF4-可避免消化。2020/7/26，2，苯

4、酚O-碳氢化合物羟基和醇羟基类似，O-碳化。但是苯酚比酒精酸性强，因此反应更容易。1炭化剂苯酚是弱酸(水的Pka=15.7，苯酚的Pka=10，碳酸的1级Pka=6.4)，它制造了耐俄等强碱和盐，将其溶于水，但与碳酸钠没有反应。2020/7/26，止痛药乙氧基苯甲酰胺(ethenzamide)和苯二胺(benzydamine)的合成3360，2020/7/26，降压药物甲基多巴胺中间体使用硫酸二甲酯，2020/7/26，2位电阻和螯合物对碳化的影响之一，堵塞或螯合物的苯酚以卤化碳氢化合物碳化的结果不好。例如，水杨酸中的苯酚-羟邻具有羧基，羟基和羧基羰基可以形成分子中的氢键。这时，以MeINaO

5、H条件碳化反应，产物主要是酯，不是预期的苯酚甲基。硫酸二甲酯和碳酸钾可以在丙酮干燥或对甲苯磺酸甲酯激烈的条件下甲基化。2020/7/26，溶剂对碳化位置影响很大。苯酚类在DMSO、DMF、乙醚类、酒精类中碳化时成为主要苯酚醚(O-碳氢化合物)，在水、苯酚或三氟化乙醇中碳化时，2020/7/26，3，酒精、苯酚的保护是复杂的天然产物和药物的合成保护的意思是化合物中有一个或多个官能团，想在官能团A中进行转换反应，不想影响分子中其他官能团B，C等，官能团B，C对特定试剂做出反应，生成其衍生物。达到目的后，回到原来的功能团，牙齿衍生物在下一个功能团A的切换时是稳定的。这样引入的基因被称为保护程序，在下

6、一个反应中，可以达到保护B，C等官能团的目的。2020/7/26，理想保护程序的要求是，引入保护程序的试剂要容易、稳定、无毒。保护程序没有或没有手动中心。保护基础在整个反应过程中是稳定的。保护器的引进和脱脱，产率是定量的。脱保护后，保护基座部分容易与产物分离。围绕这些要求，经过几十年的努力，今天不时出现新保护团的研究报道，为有机合成提供了更巧妙的手段。2020/7/26，常用的羟基保护方法如下：1.酯化反应后可通过碱性水解去除。2.苄基醚法反应完成后，可以在催化剂上加氢脱除氢气。3.4氢吡喃醚和二氢吡喃(DHP)在酸的存在下反应，可引入4氢吡喃基(4氢吡喃醚或THP形成)。同样，在温和的酸性条

7、件下分解水，会去除保护程序。4三班基亚甲基保护程序，2020/7/26，第二节氮原子的碳化反应卤代烃和氨或博，中胺之间的碳化反应是合成胺类的主要方法之一。氨或胺都是碱性的，亲核能力比较强。因此，他们比羟基更容易受碳氢化合物的影响。1、氨和脂肪胺的N-碳氢化合物和氨的碳化反应称为胺化反应。2020/7/26，1。伯胺的制备，在氮中利用氢的酸性，可以先生产氢氧化钾和钾，然后与卤化碳氢化合物作用，通过N-羟基邻苯二酰亚胺、肼分解或酸水解得到纯伯胺。酸性水解是比较强的条件(如与盐酸一起在凤冠加热到180)，现在使用了很多钚解决方法。牙齿反应被称为Gabrie1合成，应用范围很广，是制备费敏的好方法。2

8、020/7/26，Delepine反应，然后水解能得到初级胺的反应。抗菌剂氯霉素的一种中间体的合成采用了牙齿反应。2020/7/26，胺可用还原法制备。醛或酮作为还原剂的存在，与氨或费米、仲胺反应，将碳化器引入氮原子的反应称为还原反应。主要特征是没有第四次铵盐生成。可用的还原剂有加氢、金属钠中乙醇、钠汞齐、乙醇锌分、负氢化物、甲酸等多种，牙齿中加氢和甲酸的使用最多。2020/7/26，2中胺的制备氨或伯胺和卤代烃的反应可以得到各种胺的混合物。中卤与氨或费米反应时，由于立体位电阻，主要得到中胺和少量叔胺。例如，2020/7/26，中胺也可以用还原碳化法准备。一级胺和羰基化化合物更好地凝结Schi

9、ff碱，然后用Raney镍或铂催化加氢，获得二级胺的收率。2020/7/26，3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-，以及硫酸二甲酯，芳香机磺酸酯也可用作炭化剂，通常得到中叔胺的混合物。无水乙酰化，通过苯磺酸氯化，利用中胺生成酰胺或磺胺，叔胺没有反应的特性提出了由稀酸得到的叔胺。纯芳胺以与脂肪中胺相同的方式准备，或先制乙酰化或苯甲基化芳百胺，然后转化为钠盐，经过N-碳化后水解即可。也可以用还原碳化法准备。2020/7/26，2杂环胺的N-烃含氮六元杂环胺，氨基与氮原子相邻或对齐时碱性较弱，可以使用NaNH2先制钠盐，然后碳化。例如抗组胺剂的合成。2020/7/

10、26，3，氨基的保护苯丙胺和中胺容易氧化，容易发生碳化、酰化、醛酮羰基等亲核反应。因此，在一系列合成反应中，要保护氨基。主要氨基保护衍生物可分为三类茄子：胺质子化或整合；乙炔衍生物碳氢衍生物，包括酰胺、卤代烃酰胺、苯甲酰胺、氨基酸类等。2020/7/26，氨基酰亚胺化是保护氨基的一般方法，乙酸和胺反应生成乙酰氨基酰胺在一般情况下具有保护作用。2020/7/26，可以使用氯丁-丁-丁-丁酰氯保护氨基，然后在酸性条件下进入水中，保护基丁氧羰基(简称BOC)。2020/7/26，3节碳原子上的碳氢反应1，芳香烃：frieder引入的烃基烷基，环烷基，芳香烷基；催化剂主要是Lewis酸(如三氯化铝、二

11、氯化铁、污染化锑、三氟化溴、氯化锌、四氯化钛)和两性资产(如氢氟酸、硫酸、五氧化二磷等)。碳氢化合物是卤化烃、烯烃、醇、醚和酯。芳香化合物可以是碳氢化合物、氯、溴、苯酚、苯酚、苯酚醚、胺、醛、羧酸、呋喃、嚎叫等芳香杂环。2020/7/26，冠状动脉扩张剂苯氧西林中间体苯甲酮的合成：冠状动脉扩张剂氟尼拉明中间体苯尼拉明的制备：镇痛四氢法马丁1反应器里菲德尔-克拉普斯碳化反应是碳正离子对芳环的亲本，2020/7/26，取代基对芳环的反应性和位置效应，2020/7/26，普克基化反应和普克基化反应的比较，2020/7/26，2影响因素(1 R的结构对RX的极化有利因此，在卤、醇、醚、酯中，当R牙齿熟

12、烃或苄基(R)时最容易反应，当R是重烃(R)时，当伯烃(R)牙齿反应最慢时，必须采用更强的催化剂或反应条件，碳化才能更容易进行。2020/7/26，(2)芳香族化合物的结构FriedelCrafts碳化反应是亲电性取代反应。因此，当环上有电子替换器时，反应更容易。烷基给电子团，苯环上连接碳氢化合物，将有助于继续碳化，获得多烃衍生物。威廉莎士比亚，柠檬水，柠檬水，柠檬水，柠檬水，柠檬水)，2020/7/26，(3)催化剂的作用是与RX反应，生成R碳正离子，攻击苯环。刘易斯酸的催化活性大于质子酸。其强弱程度取决于具体的反应和条件。下面的顺序来自促进甲基和乙酰氯反应的活性。albr 3 ALC L3

13、 SBC l5 FeCl 3 sncl 4 TiCl 4 BIC L3 ZnCl 2，少量，2020/7/26(例如，咳嗽药酸钠(sadium dibunate)中间体的合成：腹泻药二芬诺酯(方向角为固体时(如萘)，二硫化碳、石油醚、四氯化碳均可。酚类的碳化可以在乙酸、石油醚、硝基苯和苯中进行。，2020/7/26，2，阿尔金的阿尔金化Lebeau和Picon首先报道了1913年乙炔钠和卤素对液氨的反应，产生了1-炔衍生物。乙炔氢有微弱的酸性，例如乙炔，酸的酸性强弱顺序为HCO 2h(PKA=3.75)C 6 H5 CO2H(PKA=4.2)HOAC(PKA=4.75)h2co 3(PKA 1

14、)，2020/7/26，)ch3oh(PKA=16)hcch(PKA=25)NH3(PKA=34)h2c=ch2ch 4。a .与氨基钠的反应和与氨基钠的反应用于准备乙炔钠：RC NaNH2 HC CH b .与基试剂的反应，a .与氨基钠的反应b .基氏试剂，2020/7/26，3，丙烯，苄基C-烃的例子，2020这是合成很多化合物的重要方法。1当电子团连接到活性甲基化合物的C-碳化甲基时，甲基氢原子的活性称为活性甲基。具有活性甲基的化合物容易包含在酒精溶液中，在酒精盐的存在下，与卤化碳氢化合物作用，产生C-碳化反应。2020/7/26，典型电子团的强弱顺序为-NO2-co-SO2-co2et-cn-co2et-so常见的具有活性甲基的化合物包括-二酮、-羰基酯、丙烯酸酯，2020/7/26，2020/7/26，影响活性亚甲基化合物碳化的主要因素(2)单或双烃反应活性亚甲基有两个活性氢原子，与卤化碳氢化合物反应时，单或双烃取决于活性亚甲基化合物和卤化烃的活性大小和反应条件。2020/7/26，例如咳嗽药苯妥英(pentoxyverin)，中间体的合成：止痛药哌替啶(pethidine，duanadin)中中间体的合成：2020，但引进了