前列腺癌治疗进展.ppt

1、陕西省宝鸡市中心医院泌尿外科 罗晓辉 博士 副主任医师,前列腺癌治疗进展,近年来前列腺癌在西方国家的发病率正在逐年升高，亚洲发病率虽然低于欧美，但随着人口老年化及预期寿命延长，发病率也呈上升趋势。 前列腺癌发病、死亡分别集中在60-84岁和75-85岁，提示60岁以上的男性是前列腺癌重点防治对象1。 如何对该类患者进行最佳的治疗已成为临床及科研热点。 1 冯莉莉浦东新区前列腺癌发病和死亡趋势及其预后影响因素研究上海：复旦大学，2009,我国部分主要城市前列腺癌发病率变化,全国肿瘤防治研究办公室/全国肿瘤登记中心中国肿瘤登记年报2009：军事医学科学出版社，2010.6,DRE B-超 结节,P

2、SA 升高,穿刺：为避免对分期的影响，穿刺前行MRI,50岁有排尿障碍的男性行PSA筛查。 45岁有家族史 PSA，DRE检查,PSA升高患者的诊断步骤,穿刺阳性,分期,前列腺癌诊断流程,DRE或TRUS有结节异常者活检,活检阳性 前列腺癌,非典型增生或高级别前列腺上皮内瘤（PIN）3个月后活检，活检前复查PSA,PSA4ng/ml,活检阴性者每3个月复查PSA、DRE及TRUS, 需要时再活检,PSA升高的诊断步骤,PSA 4-10ng/ml,DRE或TRUS 异常者活检,活检阳性 前列腺癌,非典型增生或高级别PIN者1-3月后活检，活检前复查PSA,DRE或TRUS 正常者,F/T、PSA

3、D，PSAV 都正常者，每三月复查上述指标。有异常者活检,F/T、PSAD、PSAV只要一项异常者就要活检,活检阳性 前列腺癌,非典型增生或高级别PIN者1-3月后再活检,活检阴性者每三月复查PSA、DRE, TRUS，3个月后再活检,活检阴性者三月复查F/T、PSAD、PSAV, PSA、DRE，有异常再活检,PSA升高的诊断步骤,正常值: f/tPSA0.16 PSAD0.15 PSAV0.75ng/ml,活检阳性 前列腺癌,非典型增生或低级别PIN者1-3月后再活检 (连续两次病理阴性, 3个月后复查PSA，根据PSA变化可多次穿刺),穿刺活检,PSA10ng/ml,活检阴性者每月复查P

4、SA，DRE，1-3月后再活检,PSA升高的诊断步骤,前列腺癌病理分级,Gleason Score(Gleason 评分)系统,根据前列腺腺体细胞和细胞核大小形态、腺体排列结构分为级。级分化良好，级分化差。,Gleason评分的计算： 主要分级区+次要分级区,Gleason 1：癌肿极为罕见。其边界很清楚，膨胀型生长，几乎不侵犯基质，癌腺泡很简单， 多为圆形，中度大小，紧密排列在一起，其胞浆和良性上皮细胞胞浆极为相近。 Gleason 2：癌肿很少见，多发生在前列腺移行区，癌肿边界不很清楚，癌腺泡被基质分开， 呈简单圆形，大小可不同，可不规则，疏松排列在一起。 Gleason 3：癌肿最常见，

5、多发生在前列腺外周区，最重要的特征是侵润性生长，癌腺泡大 小不一，形状各异，核仁大而红，胞浆多呈碱性染色。 Gleason 4：癌肿分化差，浸润性生长，癌腺泡不规则融合在一起，形成微小乳头状或筛状， 核仁大而红，胞浆可为碱性或灰色反应。 Gleason 5：癌肿分化极差，边界可为规则圆形或不规则状，伴有浸润性生长，生长形式为 片状单一细胞型或者是粉刺状癌型，伴有坏死，癌细胞核大，核仁大而红，胞浆 染色可有变化。,前列腺癌诊断指南前列腺癌病理分级,*注：穿刺活检发现的单叶 或两叶肿瘤、但临床无法扪及或影像不能发现的定为T1c *注：侵犯前列腺尖部或 前 列腺包膜但未突破包膜的定为T2，非T3,低

6、危 中危 高危 PSA (ng/ml) 4-10 10.1-20 20 GS 6 7 8-10 Stage T2a T2b T2c,将PC分为高、中、低危，以便指导治疗和判断预后,前列腺癌危险因素分析,前列腺癌的治疗进展,1 主动监测策略(等待观察治疗),指主动监测前列腺癌的过程，在出现肿瘤进展或临床症状明显时给予治疗。 前列腺癌具有惰性生长的特性，其发病率远高于病死率。由于前列腺特异性抗原(PSA)检查的开展，许多早期的前列腺癌被查出。因而这类患者根治性手术等积极治疗无明显意义，而且带来诸多并发症。 对于多数预期寿命在10年以内，一般情况良好的低危前列腺癌患者，等待观察治疗是一个有避免过度治

7、疗价值的选择策略。,2 前列腺癌手术治疗 2-1 根治性切除术,根治术是治愈局限性前列腺癌最有效的方式之一，近年来已尝试治疗进展性前列腺癌。 传统开放性根治术 腹腔镜根治术 机器人辅助腹腔镜根治术,腹腔镜在前列腺癌手术中的应用,1992年开展第一例腹腔镜前列腺癌根治术(LRP) 2000年Binder完成了第一例机器人辅助LRP 欧美国家LRP已广泛使用，国内大的医疗机构也相继开展LRP 随着外科医生技艺的提高，LRP的手术时间、合并症发生率及肿瘤控制率与开放手术已无显著差别 LRP对前列腺尖部的切除、 性神经保留及尿道吻合等 更具有优势,腹腔镜前列腺癌根治术的适应症及手术入路,适应症与开放性

8、手术相同： -肿瘤局限于前列腺包膜内（T1T2期） -PSA20ng/ml -Gleason评分7 -前列腺重量80g -患者年龄小于70岁 有腹盆腔手术及放疗史和肥胖患者手术难度增加 手术入路： -经腹腔途径和经腹膜外途径,腹腔镜前列腺癌根治术的合并症和预后因素,术中合并症:直结肠、膀胱、输尿管和髂静脉等损伤，总发生率为4% 术后合并症:吻合口瘘、出血、输尿管积水、肠梗阻等，总发生率20.7% 预后因素: Guillonneau 等总结1000例LRP的预后因素主要为 术前PSA值 Gleason评分 肿瘤切缘阳性,Guillonneau et al. J Urol. 2003，169:12

9、61 Bove P, et al. Int Braz J Urol. 2009，35:125,机器人腹腔镜前列腺癌根治术,机器人手术是信息技术、智能工程与外科操作的精美结合 术者坐在远离手术台的控制台旁，在计算机的控制下将手部动作转化成机械臂的切割、结扎、缝合等外科操作 提供放大20倍的三维空间、器械臂关节灵活、动作精细化 Menon等报道1100例机器人LRP，手术时间、失血量、导尿管留置时间、并发症和切缘阳性率均优于开放手术和经典LRP 缺点是术者需要培训 通常要经历80-100例手术训练 才能减少切缘的阳性率,Guillonneau et al. J Urol J. 2003，169(4

10、):1261-1266. Bove P, et al. Int Braz J Urol J. 2009，35(2):125-137,LESS及NOTES技术的应用,单孔腹腔镜(LESS)前列腺癌根治术 - 手术仅1个切口，多选择肚脐部位 - 目前LESS前列腺癌根治术多为个案报道 自然腔道(NOTES)前列腺癌根治术 - 经生理腔道(尿道)完成前列腺癌根治术 - 目前LESS前列腺癌根治术处于临床前期研究 美容效果好，但操作困难 - 暴露不佳、器械干扰、缝合难度大,Freire MP, et al. Urol Clin North Am J. 2010，37(1):37-47 Leewansa

11、ngtong S, et al. J Med Assoc Thai J. 2010, 93(3):383-387.,小 结,腹腔镜手术是21世纪外科手术的趋向 腹腔镜前列腺癌根治术有逐渐取代开放手术的趋势 腹腔镜手术对器械和设备的依赖程度较高 机器人系统操作更具优势，但价格昂贵，在我国广泛 使用尚需进展,2-2 前列腺癌的腔内手术治疗,以往均采用膀胱造瘘术加睾丸切除术来缓解梗阻症状，严重影响了患者生活质量。 腔内治疗适用于晚期前列腺癌及年龄70岁，预计寿命10年，且伴有明显下尿路梗阻症状或反复尿潴留及梗阻性肾功能不全的前列腺癌患者。 经尿道前列腺汽化、等离子、钬、绿激光切割术，术后患者排尿症状

12、和生活质量都显著改善。 近年来，有研究表明，睾丸切除去势治疗、大剂量康士得口服1-2周患者可能拔除尿管，解决尿潴留问题。,3 前列腺癌放射治疗 3-1 外放射治疗,适用于各期前列腺癌患者：有常规放疗和三维适形放疗(3D-CRT)调强适形放疗(IM-RT)3种。 3D-CRT能提高肿瘤局部控制率和无病生存率，IMRT是3D-CRT的新扩展，应用螺旋CT薄层扫描，建立数字重建图，很好地降低了对直肠及膀胱的副作用。原则上局限早期前列腺癌患者外放射首选3D-CRT和IM-RT，对于局限晚期可采用放射治疗联合内分泌治疗。,近年来，出现了一种新型的外放疗技术，即图像引导自适应放疗(ART)。ART的概念由

13、美国Yan等于1997年首次提出，旨在最大限度地减少放射性并发症，但目前还处于研究阶段。,3-2 近距离照射治疗,将放射源密封后放人人体的天然腔内或被治疗的组织内进行照射。“近距离”是指将放射性同位素放置在距肿瘤组织5cm范围内，甚至在肿瘤组织内。 前列腺癌近距离照射包括短暂插植和永久粒子种植，后者常用，它能准确将放射粒子植入前列腺内，提高前列腺的局部剂量。永久粒子常用125碘和103钯，短暂插植常用192铱。,治疗方案分为单纯近距离照射、联合外放疗和联合内分泌治疗三种，根据前列腺癌危险等级去选择不同的治疗方案。 有望根治局限性前列腺癌，疗效肯定、创伤小，尤其适合于不能耐受根治术的高龄患者。,

14、4 前列腺癌内分泌治疗 4-1去势治疗,包括手术去势、药物去势和雌激素治疗。 手术去势可使睾酮迅速下降至去势水平，保留附睾的单纯睾丸切除去势术较好的满足了患者的心理需求，值得推荐。,药物去势常用黄体生成素释放激素类似物(LHRH-a)，它是人工合成的激素，通过负反馈效应引起睾酮急剧下降达到去势水平。 临床常用戈舍瑞林、亮丙瑞林等，在注射LHRH-a后，睾酮逐渐升高，在1周时达到最高点，然后逐渐下降，至3-4周时可达到去势水平。 雌激素最常用的是己烯雌酚，但心血管方面的不良反应明显增加，因此应慎重。,4-2 单一抗雄激素治疗,目的：通过单一应用较高剂量的雄激素受体拮抗剂，抑制前列腺癌细胞的生长，

15、且几乎不影响患者血清睾酮和黄体生成素的水平。 适用于治疗局部晚期，无远处转移的前列腺癌患者。,4-3 最大限度雄激素阻断(MAB),同时去除或阻断睾丸和肾上腺来源的雄激素的治疗方法。常用的方法为去势加抗雄激素药物。抗雄激素药物主要有两大类：一是类固醇类，其代表为醋酸甲地孕酮；一是非类固醇类，主要有比卡鲁胺和氟他胺。 目前主要适用于晚期前列腺癌、根治术前或配合放射治疗的新辅助内分泌治疗。合用非类固醇类的MAB与单纯去势相比可延长总生存期3-6个月，平均5年生存率提高2.92。,2 Prostate Cancer Trialists Collaborative GroupMaximum andro

16、gen blockade in advanced prostate cancer：an overview of the randomizod trialsLancet，2000，355：1491-1498,即在根治术前，对前列腺癌患者进行短期的内分泌治疗。采用MAB疗效较可靠，一般时间3-9个月。 新辅助治疗可以降低临床分期和手术切缘的阳性率。 不能明显延长术后疾病无进展生存期和总生存期。,4-4 根治术前新辅助内分泌治疗,辅助内分泌治疗是指根治术或放疗后，加以内分泌治疗。 适用于根治术后病理切缘阳性；术后病理淋巴结阳性等。 通过辅助内分泌治疗能否提高患者的生存率以及治疗时机的选择目前尚无定论

17、。,4-5 辅助内分泌治疗,在雄激素缺如或低水平状态下，尚存活的前列腺癌细胞通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长，从而延长进展到激素非依赖的时间。 间歇内分泌治疗适用于无法行根治术的局限前列腺癌患者、根治术或局部放疗后复发患者等。 国内常采用MAB治疗后，PSA4ngmL后开始新一轮治疗。,4-6 间歇内分泌治疗,间断内分泌治疗的概念,内分泌治疗一段时间睾酮降至去势水平、PSA降至一定水平停止治疗，根据肿瘤发展行下一周期治疗，循环往复。,为什么进行间断性内分泌治疗,主要目的： 延缓前列腺癌细胞由激素依赖性进展到非激素依赖性的时间，希望延长患者生存期 次要目的： 减少内分泌治疗的副作用 减少

18、治疗费用,间断内分泌治疗与持续内分泌治疗的比较,患者的生存率无显著差别 生活质量更好 治疗费用更低 停药及重新治疗的标准尚待研究 高危患者是否可接受间断内分泌治疗,前列腺癌内分泌治疗的转归,大多数患者开始都对去势(手术或药物)或联合雄激素阻断治疗有效，但经过中位时间14-30个月后，几乎所有患者都将逐渐发展为CRPC。 近年来随着研究的深人，对CRPC的治疗也有了新的认识，概括起来，主要包括以下几个方面。,5 去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的治疗,在CRPC的患者中，雄激素受体仍有活性，因此必须继续雄激素抑制治疗。,5-1 必须持续抑制睾酮水平,1 肾上腺素皮质激素 小剂量肾上腺皮质激素可通过

19、负反馈抑制促肾上腺皮质激素分泌，从而降低肾上腺来源的雄激素合成。 皮质醇(泼尼松、地塞米松等)在治疗CRPC患者中应用广泛。 在雄激素阻断失效时，加用皮质醇比单独撤除雄激素阻断剂更能明显缓解症状。,5-2 二线内分泌治疗,阿布里克斯(Abarelix) 一种新型治疗前列腺癌药物，可直接阻断垂体促黄体生成激素释放激素受体，使血清睾酮立刻下降至去势水平，使前列腺体积迅速缩小、PSA水平下降，无睾酮峰，与雄激素受体阻断剂联用效果更好。,2 其他新型抗雄激素药物,醋酸阿比特龙(abiraterone acetate) 一种口服的针对细胞色素P450 17AI高选择性且不可逆的抑制剂。 近期报道的期临床

20、试验中观察了1195例多西紫杉醇治疗失败的患者，与对照组相比，醋酸阿比特龙可延长总生存时间4个月，且耐受性良好。 目前FDA已经批准醋酸阿比特龙用于多西紫杉醇治疗失败伴转移CRPC患者的治疗。,以前的化疗方案因副作用大、疗效不佳，一直没被用来作为CRPC的常规治疗方法。随着新的药物不断更新，以多西他赛为基础的化疗已经成为该类患者标准的一线化疗方案。 多西他赛即多西紫杉醇，通过抑制细胞有丝分裂，诱导癌细胞凋亡。在临床上应用广泛，被认为是目前唯一能延长前列腺癌患者生存期的化疗药物。 研究表明，多西紫杉醇不仅可以延长患者生存时间，还能缓解疼痛，降低PSA水平，提高患者生活质量。,5-3 化疗,临床上

21、还有其他一些化疗药物，比如米托蒽醌、雌二醇氮芥、卡巴他赛等，主要用于多西紫杉醇治疗失败的二线化疗药物。,目前，去势抵抗性和转移性前列腺癌尚无较好的治疗办法，因此免疫治疗最受关注，优势在于其特异性治疗的手段。 美国丹德里昂公司开发了一种sipuleucel-T疫苗，目的是刺激T细胞，提高对前列腺磷酸酶的免疫应答。 该疫苗已通过期临床试验，成为了第一种有效的治疗CRPC的肿瘤疫苗。,5-4 免疫治疗,1998年国外学者Reiter等发现了前列腺干细胞抗原(PSCA)，它可能参与干细胞的一些功能，如细胞的自我更新(抗凋亡)或增殖等。 现有研究证实，以PSCA作为前列腺癌的免疫治疗靶抗原，杀伤肿瘤细胞

22、。因此，基于PSCA的前列腺癌的疫苗研发将具有广阔的前景。 随着前列腺癌免疫治疗研究的逐步深入，树突状细胞、病毒疫苗、DNA疫苗等免疫治疗，将为包括去势抵抗及无法手术的广大前列腺癌患者带来新的希望。,双膦酸盐 双膦酸盐是目前治疗CRPC骨转移的有效药物，具有持续缓解疼痛，减少骨相关事件和提高生活质量。 双膦酸盐可阻止骨生长和分解，从而影响癌症患者的骨代谢。 唑来膦酸盐为异环型含氮双膦酸盐，其抗骨质吸收作用更强，临床应用也更具优势。,5-5 骨转移治疗,放射性核素治疗 它主要用于多处骨转移和多处骨痛的患者，常用的放射性核素有89Sr。 研究表明，放射性核素发出的射线可以显著减少新发骨转移，降低骨

23、痛症状，但需要注意有骨髓抑制等常见并发症。,其他治疗 比如维生素D骨化三醇的治疗，不仅可以抑制肿瘤，还可以增强一些抗前列腺癌药物的作用。 还有应用RNAi技术的基因治疗以及生物靶向治疗是目前研究的热点。,6 试验性前列腺癌局部治疗,6-1 冷冻治疗 它是利用获得的低温来冷冻、破坏前列腺癌组织 的一种治疗。 优点在于安全、微创、疗效确切以及可重复治疗等特点。 研究表明冷冻治疗不仅对肿瘤细胞造成物理性损害，还能激发机体的抗肿瘤免疫反应，从而进一步增强其抗肿瘤作用。,6-2 高能聚焦超声(HIFU)治疗 HIFU是通过高能超声波聚焦，瞬间在前列腺癌组织区域产生70-100 的高温，造成肿瘤组织的凝固性坏死。 由于其微创性，适用于早期局限性前列腺癌。 也有文献报道其在T4局部晚期前列腺癌的运用。,6-3 组织内肿瘤射频消融(RITA) 通过在直肠超声造影引导下将针状电极刺人肿瘤组织，用大功率射频能量通过电极传送并产生摩擦热，使肿瘤组织产生凝固性坏死。 RITA在无法行根治术的患者中尤其适用。它可能提高中晚期前列腺癌患者的疗效，有望成为一种安全有效的治疗手段。,6-4 介入治疗 临床上应用的介入治疗