第三十一章胰岛素及降糖药PPT.ppt

1、,胰岛素及口服降糖药,糖尿病,概况: 发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；我国约有6000万人 临床表现: 为持续高血糖的生化特征，症状为“三多一少” ，即多饮、多尿、多食和体重减少。 病因: 与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；,80%DM死于心血管并发症,合并高血压：31.9% 合并心血管：15.9% 合并脑血管：12.2%,合并眼病：34.3% 最终发展为失明,合并肾病：33.6% 最终发展为尿毒症,糖尿病危害,糖尿病的诊断标准,有糖尿病症状并且随机血葡萄糖浓度200mg/dl（11.1mmol/L） 或者 空腹血浆葡萄糖浓度126mg/dl （

2、7.0mmol/L） 或者 OGTT(糖耐量试验 ) 2小时血葡萄糖浓度200mg/dl（11.1mmol/L）,糖尿病新分型,1型糖尿病 A. 免疫介导性 B. 特发性 2型糖尿病 其他特殊类型 妊娠糖尿病(GDM),糖尿病治疗的原则,纠正糖尿病患者不良的生活方式和代谢紊乱以防止急性并发症的发生和减小慢性并发症的风险 提高糖尿病患者的生活质量和保持患者良好的感觉是糖尿病治疗目标中不可缺少的成分 考虑到患者个体化的要求并不可忽略患者的家庭和心理因素,糖尿病治疗,饮食治疗 运动治疗 药物治疗 血糖自我监测,第一节 胰岛素,糖尿病治疗药物,一. 胰岛素,胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。人体胰腺中

3、约有数十万到一百多万个胰岛，其中最重要的有A和B细胞。A细胞占胰岛细胞总数的25%，分泌胰高血糖素；B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素。 D细胞数量较少，分泌生长抑素。,胰岛素的结构 56kD的酸性蛋白质 由两条多肽链以二硫键共价相连 A链有21个氨基酸残基 B链有30个氨基酸残基。,胰岛素的来源,天然：猪、牛胰腺提取 基因工程:人基因在大肠杆菌表达(人 Insulin) 用苏氨酸取代猪 Insulin第30位的丙氨酸获得人 Insulin 猪、牛 Insu1in化学结构相似，仅个别氨基酸不同，猪Insulin与人的 Insulin较接近，过敏性较少,po无效，须注射给药,皮下注射吸收

4、快(前臂,腹臂) 主要在肝肾被水解灭活 有中、长效制剂(均为混悬液)，不能iv,胰岛素的体内过程,糖代谢： 降血糖,胰岛素的药理作用,脂肪代谢： 合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，FFA、酮体生成减少。 蛋白质代谢： 合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。,钾离子转运： 激活钠、钾- ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。 促进细胞生长 Insulin作用于 Insulin样生长因子-1受体( IGE-1R),胰岛素通过作用于胰岛素受体，通过一素列的信号传导途径，最终影响各类物质代谢过程。,胰岛素的作用机制,胰岛素信号转导示意图,1型糖尿病 2型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制

5、者 糖尿病发生各种急性或严重合发症 酮症酸中毒 重度感染 消耗性疾病 高热、妊娠、创伤 手术的各型糖尿病,胰岛素的临床应用,低血糖反应： 原因：剂量过大所致,严重可昏迷,休克或死亡 处理：及早发现和摄食，或服用糖水，严重者立即注射50%葡萄糖 注意：鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷,胰岛素的不良反应,过敏反应： 原因：普通insulin具有抗原性所致,牛 Insulin多见 表现：一般轻微、短暂；偶见过敏性休克 处理：改用其它种类Insulin（如猪），高纯制剂或人Insulin,反应性高血糖： 低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖 局部

6、反应：脂肪萎缩,可选用纯度高制剂 胰岛素耐受性,附：胰岛素耐受性 胰岛素抵抗(insulin resistance, INR),定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低,分类 急性型： 原因：血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降 诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态 措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量,慢性型： 指每日需用胰岛素200u以上，且无并发症的糖尿病病人 原因：复杂， 胰岛素抗体增多，影响胰岛素转运 受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等） 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）,第二节 口服降糖药,磺脲类

7、双胍类 a-糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类） 胰岛素促泌剂,一、磺酰脲类,甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D860) 氯磺丙脲 (chlorpropamide) 格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪 (glipizide) 格列齐特 (gliclazipe) 格列美脲 (glimepride) 格列喹酮 (gliquidone),(一)、药理作用,降血糖 内源性胰岛素释放增加（胰岛细胞） 提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力 抑制胰高血糖素分泌,对水排泄的影响 氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用 对凝血功能的影响 抗凝血：使血小板减少

8、，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力(第三代磺酰脲类),(二). 体内过程,口服易吸收 血浆蛋白结合率很高 t1/2: 氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲最短，作用最弱 在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出,(三)、临床应用,糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效） 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量 氯磺丙脲： 促进ADH分泌，治疗尿崩症,(四).不良反应,胃肠道反应 中枢神经系统症状 粒细胞减少，黄疸及肝损害 持久性低血糖,(五). 药物相互作用,血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。 与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。 口服避

9、孕药使胰岛素分泌功能下降 乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，故饮酒会引起低血糖,二. 双胍类,代表药: 二甲双胍（metformin） 苯乙双胍(phenformin),药理作用 使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加 促进组织对葡萄糖的摄取 减少肝细胞糖异生 减慢葡萄糖在肠道的吸收 增加胰岛素与胰岛素受体结合 降低胰高血糖素,临床应用 轻症糖尿病，肥胖病人 不良反应 乳酸性酸血症及酮尿 苯乙双胍（70年后弃用） 目前西方国家已禁用该类药物,三. -葡萄糖苷酶抑制剂,新型口服降糖药 机制 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶 阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少 服药期间增加碳水化合物

10、的比例，并限制单糖摄入量,-糖苷酶,肠微绒毛,碳水化合物,（双、多糖）,葡萄糖/单糖,拜唐苹抑制碳水化合物的分解,拜唐苹,四. 胰岛素增敏剂(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性),胰岛素增敏剂是增强胰岛素对靶器官作用的一类新的抗糖尿病药物， 代表药物: 噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）,药理作用 改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖 纠正脂质代谢紊乱 改善高血压：收缩压、平均血压、舒张压均下降 对型糖尿病血管并发症的防治作用抗动脉粥样硬化,明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生,临床应用 产生胰岛素抵抗的糖尿病病人 型糖尿病 不良反应 嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染 曲格列酮明显肝毒性,2型糖尿病的治疗程序,新诊断的2型糖尿病患者,饮食控制、运动治疗,超重/肥胖,非肥胖,二甲双胍或格列酮类 或-糖苷酶抑制剂,磺脲类或格列奈类或双 胍类或-糖苷酶抑制剂,以上两种药物之间 的联合,磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑 制剂或双胍类 或磺脲类/格列奈类+格列酮类*,血糖控制不满意,血糖控制不满意,血糖控制不满意,非药物治疗,口服单药治疗,口服药间联合治疗,2型糖尿病的治疗程序（续）,口服药联合治疗,以上两种药物之间 的联合,磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶 抑制剂或双胍类 或磺脲类/格列奈类+格列酮类*,血糖控制不满意,磺脲类或格