硝酸酯类药物在临床的应用与发展 CME1.ppt

1、硝酸酯类药物在临床的应用与发展,上海瑞金医院 戚文航教授,课前小问,GISSI-3及ISIS-4的研究结果未能提示硝酸酯对 缺血性心脏病长期预后有好的影响，是否可以认 为硝酸不是一个很满意的药物： A 短期治疗有效，长期可能并无益处。,B 否，GISSI-3及ISIS-4试验由于不能解决双盲、随机 和长期安慰剂对照及长期用药耐药性的问题不能正 确评判硝酸酯对长期预后的影响。,硝酸酯临床应用发展,硝酸酯类药物临床适应症的不断扩展, 心肌缺血综合征： 稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，冠状动脉痉挛，无 痛性心肌缺血，急性心肌梗死。 心力衰竭： 扩张血管，降低前后负荷 控制血压： 急症高血压，手术期高血

2、压，老年收缩期高血压。,硝酸酯在心肌缺血治疗中的作用机制,平滑肌细胞舒张 扩张血管,降低前负荷,降低后负荷,降低血管阻力,冠脉痉挛,抑制心脏输出阻力t,PCP / PAP,心室舒张末压,舒张张力,冠脉血流,心输出量,静脉,扩张静脉 容量血管,小动脉,扩张外周阻力血管,冠状动脉,扩张冠状动脉,最佳O2平衡,O2 消耗,O2 供,PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure,PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressur

3、e,减少静脉回流，降低心脏前后负荷，减轻肺淤血； 大剂量时可以降低动脉阻力，增加心排量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量需要较大。,硝酸酯在心衰治疗中的作用机制,基线,静脉 (容量血管),动脉 (传导血管),小动脉 (阻力血管),硝酸酯剂量,Abrams J. et al. American Heart Journal, Volume 110, No.1, part 2, 7/85,硝酸酯扩血管作用,1999年， “硝酸酯-120年” 大会在柏林举 行，以纪念硝酸酯的临床应用120周年。 其安全性和有效性经过了历史的检验，展 现了强大的生命力。,永具生命力的硝酸酯,硝酸酯可能的有益作用,扩张冠

4、状动脉 降低心脏前、后负荷 使血流向心内膜的易损区重新分布 可用于高血压危象治疗 用于成人呼吸窘迫综合征 改善心室重构 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 保护血管内皮防止过氧化 抑制LDL过氧化,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,硝酸酯类制剂特点,GTN,ISDN,ISMN,硝酸酯制剂类型,起效时间,GTN,ISDN,ISMN,1-3 分 舌下,1-5 分 舌下. 10-15分 口服,15-

5、30分 口服,GTN,ISDN,ISMN,脂溶性 &首关效应,生物利用度,GTN,ISDN,ISMN, 0% (口服),20-30% (口服),100% (口服),药代动力学特点小结,GTNISDNISMN 起效时间 1-3 分 舌下 1-5分 舌下 10-15分 口服 15-30分 口服 消除半衰期 t 2-4 分 30-40 分4-5小时 生物利用度 55% (贴膜) 40-60% 舌下100% 口服 20-30% 口服 首关效应 强有 无 脂溶性 活性代谢产物 无 IS-2-MN 无 IS-5-MN 剂型 舌下/静脉/贴膜 口服/静脉 口服,起效时间对比：ISMN 口服/静脉20mg,5

6、mg/h 4h静滴,有效血药浓度,Studies on the pharmacokinetics of three nitrate drugs after different routine administration Juncheng etl.,ISMN 静脉给药价值不大，不如ISDN和GTN静脉给药更能满足临床治疗需要,硝酸酯的耐药性,耐药性诊断,临床症状显示原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果； 通过运动试验评价； 血液动力学指标评价（RA压，PCWP，SVR，体积描记器）。,耐药性学说,SH基耗竭； 体液内分泌如RAAS系统反向调节； NO被氧自由基灭活（其中

7、血管紧张素是重要的氧自由基生产者）。,避免或延缓耐药性,口服：一日多次的药物要偏时性服用（Bid: 早晨78AM, 下午34PM 最后一粒不晚于6PM）或采用一日一 次长效制剂。 静脉：避免24小时持续用（危重例外） 贴膜：贴用每天不超过16小时 口含及喷雾：可正常使用 另外有研究提出使用ACEI（含SH基的更好）、血管紧张素 受体抑制剂、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治疗）、 卡维地洛（抗氧化作用）可防止耐药性的产生。,硝酸酯的循证之路,缺血性心脏病的长期治疗中的评价 ISIS-4和GISSI-3试验结果显示： 硝酸酯类药物对长期预后结果呈中性 ISIS-4和GISSI-3试验缺陷 非

8、双盲研究 对照组不可能长期服用安慰剂 长期用药时的耐药性的问题 目前无法解决双盲、随机和长期安慰剂对照及长期用药耐药 性的问题，因此ISIS4和GISSI3试验不能正确评判硝酸 酯对长期预后的影响。,心力衰竭长期治疗中的评价,V-HeFT 随机、双盲研究，入选642例，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯、哌唑嗪、安慰剂，随访3年，观察预后终点：死亡率。结果肼苯达嗪+硝酸异山梨酯与安慰剂或哌唑嗪比较，降低心衰的死亡率。 V-HeFT 随机、双盲研究，入选804例，依那普利，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯，随访2.5年。发现依那普利改善生存率优于肼苯达嗪+硝酸异山梨酯。联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好。 A-HeFT 随机、双盲研究，入选1050例黑人，肼苯达嗪硝酸异山梨酯，安慰剂，随访3年，发现硝酸异山梨酯和肼苯达嗪联用使患者的死亡率降低了43%，使心力衰竭首次住院率减少了33%，并显著改善了患者的生活质量。由于两组患者很快就显示出非